2008—2010年復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院5-羥色胺3受體阻斷劑臨床應(yīng)用分析

孫 祎，胡曉文(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032)

腫瘤化療中約70%以上的患者會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐，對(duì)患者生活質(zhì)量和堅(jiān)持治療造成嚴(yán)重影響。5-羥色胺3(5-HT3)受體阻斷劑對(duì)腫瘤化療藥物所致惡心、嘔吐(CINV)有較好的預(yù)防和治療效果，在目前臨床應(yīng)用中占主導(dǎo)地位，近年來(lái)用量增長(zhǎng)很快。本文分析了2008—2010年我院5-HT3受體阻斷劑的消耗數(shù)據(jù)，了解5-HT3受體阻斷劑臨床使用特點(diǎn)和變化趨勢(shì)，并從藥學(xué)角度探討5-HT3受體阻斷劑的合理使用要點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用我院醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(HIS)提供的用藥信息，對(duì)2008—2010年我院5-HT3受體阻斷劑的使用情況進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)并排序，使用Excel軟件對(duì)所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。藥品消耗數(shù)據(jù)中已包括品種規(guī)格和價(jià)格因素，價(jià)格以零售價(jià)計(jì)算。

1.2 方法

為了比較不同藥物或同種藥物不同規(guī)格之間的用量，采用藥物限定日劑量(defined daily dose，DDD)方法分析，以藥品說(shuō)明書為依據(jù)設(shè)定限定日劑量，根據(jù)全年某藥品使用量計(jì)算用藥頻度(DDDs)，DDDs=該藥年銷售總量/該藥的DDD值。根據(jù)某藥品年銷售總金額和DDDs值計(jì)算限定日費(fèi)用(defined daily cost，DDC)，DDC=該藥年銷售總金額/該藥的DDDs值。

2 結(jié)果

2.1 5-HT3受體阻斷劑的總體使用情況

2008—2010年我院5-HT3受體阻斷劑銷售金額分別為924.89、1 662.38 和 2 725.11 萬(wàn)元，呈快速增長(zhǎng)［1］。

2.2 5-HT3受體阻斷劑各品種使用情況

按通用名和劑型統(tǒng)計(jì)5-HT3受體阻斷劑各品種銷售金額并計(jì)算所占的比例［2］，見(jiàn)表1。

表1 2008—2010年我院5-HT3受體阻斷劑各品種的銷售金額排序(萬(wàn)元)Tab1 Order of 5-HT3receptor antagonists by consumption sum during 2008-2010(10 000 Yuan)

2.3 5-HT3受體阻斷劑臨床使用DDDs分析

根據(jù)DDD和藥品用量，計(jì)算出各藥物的DDDs，各年份前10位排序，見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，各藥品排序與銷售金額名次相似，同時(shí)反映了一些價(jià)格因素。

表2 2008—2010年我院5-HT3受體阻斷劑中DDDs排序Tab2 Order of 5-HT3receptor antagonists by DDDs sum during 2008-2010(10 000 Yuan)

2.4 不同品種日治療費(fèi)用

DDC能消除規(guī)格和劑量的差異，標(biāo)準(zhǔn)化地反映藥品治療費(fèi)用，可以用來(lái)對(duì)比同類或同種藥品的治療費(fèi)用。根據(jù)DDD和零售價(jià)計(jì)算日治療費(fèi)用，見(jiàn)表3。因帕洛諾司瓊注射液(歐賽)有一次較大幅度的降價(jià)，表中分別列出了降價(jià)前后的治療費(fèi)用。

3 討論

3.1 5-HT3受體阻斷劑銷售金額的快速增長(zhǎng)原因

5-HT3受體阻斷劑近3年來(lái)銷售金額由924.89萬(wàn)元增長(zhǎng)到2 725.11萬(wàn)元，增長(zhǎng)速度非常快［1］，分析可能的原因如下:(1)醫(yī)療規(guī)模的擴(kuò)大。近年來(lái)我院規(guī)模不斷擴(kuò)張，2008—2010年門診由51.7萬(wàn)人次增長(zhǎng)到68.1萬(wàn)人次，住院由1.87萬(wàn)人次增長(zhǎng)到2.83萬(wàn)人次，表現(xiàn)出較快的增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。但醫(yī)療規(guī)模的增長(zhǎng)與5-HT3受體阻斷劑金額增長(zhǎng)尚有一定差距。(2)治療強(qiáng)度的提高。由于藥品品種和價(jià)格的異同，藥品銷售金額的變化不能反映臨床用藥的變化，可以采用DDDs計(jì)算臨床用藥強(qiáng)度。根據(jù)表3可以看到，2008—2009年5-HT3受體阻斷劑總的DDDs大約從70 000增長(zhǎng)到90 000。DDDs的增長(zhǎng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)慢于金額增長(zhǎng)。表明治療強(qiáng)度的提高不能解釋銷售金額的的增長(zhǎng)，成本的增長(zhǎng)是銷售金額增長(zhǎng)的主要因素。(3)品種結(jié)構(gòu)的變化。不同的品種其治療費(fèi)用也不同，通過(guò)DDC的比較，可以更好地反映不同品種治療費(fèi)用的差異。將表3與表1相對(duì)照，帕洛諾司瓊注射液在單價(jià)和DDC上都遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他品種。3年來(lái)5-HT3受體阻斷劑銷售金額快速增長(zhǎng)的主要原因就是帕洛諾司瓊注射液用量快速增長(zhǎng)。

根據(jù)以上分析，可以得出結(jié)論，我院近3年來(lái)5-HT3受體阻斷劑銷售金額的快速增長(zhǎng)，主要原因是帕洛諾司瓊注射液用量的增加。

表3 不同5-HT3阻斷劑DDCTab3 Average daily costs of different 5-HT3receptor antagonists

3.2 5-HT3受體阻斷劑的合理使用

3.2.1 5-HT3受體阻斷劑在CINV防治中的地位:20世紀(jì)90年代初，5-HT3受體阻斷劑的問(wèn)世對(duì)抗腫瘤藥的止吐治療起到了里程碑式的作用，并成為化療止吐的標(biāo)準(zhǔn)治療［2］。目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)止吐指南［3］對(duì)高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案推薦聯(lián)用5-HT3受體阻斷劑和NK-1受體阻斷劑［4，5］。但是國(guó)內(nèi)由于尚無(wú)NK-1受體阻斷劑上市，5-HT3受體阻斷劑仍然是國(guó)內(nèi)CINV防治中主導(dǎo)藥物。

3.2.2 根據(jù)嘔吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)選擇聯(lián)合止吐方案:根據(jù)2011版NCCN止吐指南根據(jù)化療藥引起嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)化療藥致吐風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了分級(jí)，分別為高致吐風(fēng)險(xiǎn)、中致吐風(fēng)險(xiǎn)、低致吐風(fēng)險(xiǎn)和極低致吐風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于聯(lián)合化療，應(yīng)根據(jù)化療方案中致吐風(fēng)險(xiǎn)最高的化療藥給予止吐。NCCN止吐指南認(rèn)為使用高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥和蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療患者應(yīng)聯(lián)合使用5-HT3受體阻斷劑、地塞米松和NK-1受體阻斷劑，其他中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥可使用5-HT3受體阻斷劑和地塞米松，加或不加NK-1受體阻斷劑。低致吐風(fēng)險(xiǎn)無(wú)須使用5-HT3受體阻斷劑，可使甲氧氯普胺、地塞米松等藥;極低致吐風(fēng)險(xiǎn)無(wú)須預(yù)防性用藥;對(duì)于延遲性嘔吐，除帕洛諾司瓊外的5-HT3受體阻斷劑效果較差。NK-1受體阻斷劑可增強(qiáng)5-HT3受體阻斷劑和地塞米松止吐效果，但由于目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)NK-1受體阻斷劑，臨床用藥仍以5-HT3受體阻斷劑和地塞米松為主，并輔以其他藥物［3］。

3.2.3 5-HT3受體阻斷劑不同品種的差異和選擇:一般認(rèn)為各種5-HT3受體阻斷劑在預(yù)防急性和遲發(fā)性CINV的療效和安全性相似，可相互替代，所以NCCN止吐指南中一般不推薦首選品種。在具體品種中，昂丹司瓊和格拉司瓊血漿半衰期短，要求1日用藥3次，而托烷司瓊、阿扎司瓊和雷莫司瓊血漿半衰期較長(zhǎng)，可以1日1次用藥。帕洛諾司瓊與其他5-HT3受體阻斷體相比，有強(qiáng)100倍的受體結(jié)合能力，血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)40 h，安全性和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)優(yōu)于其他5-HT3受體阻斷體。在連續(xù)幾天的化療中，一般認(rèn)為只需第1日給藥，或隔日給藥。對(duì)延遲性CINV，帕洛諾司瓊也有一定優(yōu)勢(shì)，但是NCCN止吐指南又同時(shí)指出，并不認(rèn)為帕洛諾司瓊在針對(duì)高致吐性化療方案時(shí)有優(yōu)勢(shì)，所以目前不應(yīng)高估帕洛諾司瓊的療效優(yōu)勢(shì)［4］。臨床用藥時(shí)可根據(jù)藥動(dòng)學(xué)上的差異和患者用藥史進(jìn)行選擇。針對(duì)化療方案的致吐強(qiáng)度、化療劑量、患者體能狀況和歷次CINV情況，對(duì)預(yù)期CINV反應(yīng)較重的可使用長(zhǎng)半衰期藥以維持藥效，反之可以使用血漿半衰期較短的品種。對(duì)之前化療止吐效果滿意的患者可考慮繼續(xù)使用原藥品，如止吐效果不滿意，則可以考慮更換不同品種。

3.2.4 口服與注射劑型的差異:在生物學(xué)等效劑量上，口服與靜脈給藥具有相同的安全性和有效性。在實(shí)際使用中，可以在化療當(dāng)天使用注射劑型，化療結(jié)束后給患者帶口服劑型回家服用，這樣既能保證穩(wěn)定的止吐效果，又方便患者化療后用藥。國(guó)外目前出現(xiàn)了透皮給藥制劑，可供不能口服者使用。

3.2.5 控制療程時(shí)間，避免長(zhǎng)時(shí)間用藥:5-HT3受體阻斷劑安全性高，不良反應(yīng)較少，但5-HT3受體阻斷劑對(duì)延遲性CINV效果并不滿意，因此可在化療結(jié)束后繼續(xù)使用2～3 d，不應(yīng)延長(zhǎng)用藥時(shí)間。

3.2.6 CINV的綜合治療:CINV是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，不能僅僅依靠5-HT3受體阻斷劑，而應(yīng)采取包含地塞米松等藥的聯(lián)合治療，也可加用苯海拉明、勞拉西泮等藥。要注意化療之外其他潛在的致吐因素，包括前庭功能障礙、腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)紊亂、尿毒癥、阿片類麻醉藥的使用，精神心理因素(焦慮、預(yù)期性CINV)等，并及時(shí)糾正處理。同時(shí)還應(yīng)注意患者的情緒狀態(tài)的變化，加強(qiáng)醫(yī)患溝通，減輕患者的緊張恐懼心理，對(duì)患者堅(jiān)持治療有重要意義。

近年來(lái)隨著腫瘤治療理念的發(fā)展，越來(lái)越強(qiáng)調(diào)對(duì)患者生活質(zhì)量的關(guān)注，5-HT3受體阻斷劑是化療止吐的核心藥物，合理使用5-HT3受體阻斷劑，在較低的治療費(fèi)用下，為腫瘤治療保駕護(hù)航，是腫瘤治療中值得重視的課題。

［1］梁永紅，劉 斌，王 偉.2006—2009年我院化療止吐藥利用與分析［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8(7):132.

［2］施 亮，王 增，樸永鋒，等.化療所致惡心嘔吐及其治療藥物的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥房，2010，21(38):3633.

［3］NCCN.Clinical Practice Guidelines in Oncology for Antiemesis［S］.http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.

［4］方振威，翟所迪.阿瑞吡坦防治化療致惡心嘔吐的Meta分析［J］.北京大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2010，42(6):756.

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