2010年全國9家腫瘤?？漆t(yī)院抗腫瘤藥應用劑量分析

劉 紅，焦園園，張艷華(北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京 100142)

藥物劑量具有一個重要的經(jīng)濟學特征，即藥品的效用函數(shù)不具備一般商品所具有的數(shù)量-效用關系。而藥品在數(shù)量達到規(guī)定劑量之前，效用增加緩慢，當達到規(guī)定劑量時即效用最高。如果劑量繼續(xù)增加，藥物在體內(nèi)副作用增大，實際效用反而減少。如果藥物在體內(nèi)副作用增大產(chǎn)生對機體臟器的損害，或者機體產(chǎn)生對藥物的耐藥性，將增加處理這些狀況的成本。因此，必須按照規(guī)定的藥品劑量獲得最高效用和最安全的治療［1］?？鼓[瘤藥的毒性廣泛，任何抗腫瘤藥都有潛在毒性，合理使用抗腫瘤藥尤為重要。臨床醫(yī)師在應用抗腫瘤藥時需對毒性和獲益兩方面進行權衡，選擇最佳適用劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

來源于中國藥學會醫(yī)院專業(yè)委員會“藥學信息利用與評價學組”的《醫(yī)院處方分析》課題項目中的全國9家腫瘤?？漆t(yī)院(均為三級甲等醫(yī)院)2010年抗腫瘤藥應用數(shù)據(jù)，具體數(shù)據(jù)為1年按40 d抽樣，每季度抽取10 d，包括2輪周一至周五的抽樣收據(jù)，并根據(jù)各地區(qū)床位數(shù)及門診量將抽取數(shù)據(jù)加權放大到全年。9家腫瘤?？漆t(yī)院包括北京2家、上海2家、廣州2家、天津1家、四川1家、浙江1家。

1.2 方法

對全國9家腫瘤?？漆t(yī)院2010年全年處方的抗腫瘤藥應用數(shù)據(jù)中的處方醫(yī)囑單次用藥劑量進行匯總，與說明書標識用量進行比對，參考《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》［2］(2005年版)、《新編藥物學》［3］(第17版)及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(national comprehensive cancer network，NCCN)臨床實踐指南進行分析。本文設置體表面積最大為2 m2，成人體重標準定為70 kg。

2 結果

9家醫(yī)院共涉及96種抗腫瘤藥，對所有處方醫(yī)囑單次用藥劑量進行匯總，并與說明書標識用量進行比對，其中有40種藥物超出說明書單次劑量范圍。在以上40種藥物中，單藥超劑量使用頻率最多的涉及5家醫(yī)院，單藥超劑量使用頻率超過3家醫(yī)院的藥物有15種，占37.5%，見表1。

表1 9家醫(yī)院抗腫瘤藥單次應用劑量超說明書用量情況匯總Tab1 Antineoplastic drugs with administration doses exceeding what is specified in package inserts in 9 hospitals

3 討論

3.1 藥品說明書標識劑量與《中華人民共和國藥典》及藥學參考書不一致

有些藥品說明書標識劑量與《新編藥物學》、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(以下簡稱《臨床用藥須知》)不一致，如吡柔比星說明書標識用量為7～40 mg·m－2，《臨床用藥須知》標注劑量為20～50 mg·m－2，按照后者標準計算，對于體表面積達到2 m2者，實際應用劑量則不為超量使用。又如去甲斑蝥素說明書單次用量為5～15 mg，并注明由小劑量逐漸開始增量，晚期患者可用較高劑量，而《臨床用藥須知》標注單次劑量為5～30 mg，但本研究中實際單次用量已超過30 mg，最大劑量為60 mg。說明書提到的“可用較高劑量”并沒有量化到具體劑量，去甲斑蝥素口服劑量過大時可能會出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀，增加藥品不良反應的發(fā)生風險。

3.2 藥品說明書標識劑量與臨床實踐指南不一致

有些藥品雖然超出藥品說明書標識劑量，但其在臨床應用中，或在NCCN臨床實踐指南中已有明確劑量，如多柔比星脂質(zhì)體說明書單次劑量為20 mg·m－2，而乳腺癌在2010年中國版NCCN臨床實踐指南中單次劑量為35～45 mg·m－2，按照此標準計算，表1中應用劑量符合指南規(guī)定。

3.3 醫(yī)師開具處方劑量與藥品說明書標識劑量不符

3.3.1 大處方用藥:有些藥物說明書用量明確，與其他相關參考書也一致，如他莫昔芬單次用量應為10～20 mg，而本研究中記錄最大單次用量為140 mg;烏苯美司單次用量應為10～30 mg，而本研究中記錄最大單次用量為150 mg。這顯然是不合格處方，但上述處方不一定是依方用藥，多數(shù)情況是醫(yī)師為患者開具大處方，加大單次用藥劑量，這樣會引起患者用藥混亂，如按照處方給藥劑量服用，則會出現(xiàn)嚴重用藥錯誤，另外也違背了醫(yī)保政策，加重政府醫(yī)療負擔。

3.3.2 藥物單支劑量多于一般常用劑量:個別藥物單支劑量多于一般常用劑量，如硼替佐米說明書劑量為1.3 mg·m－2，而單支劑量為3.5 mg，處方時應寫出實際用量，開具處方時如默認為單支劑量，雖然藥師調(diào)配時最少也是要取1支，但醫(yī)囑用量應顯示為實際用量，否則用藥時易引起錯誤。又如重組人血管內(nèi)皮抑制素單支劑量為15 mg，說明書標識給藥劑量為7.5 mg·m－2，患者體表面積一般不大于2 m2，但醫(yī)師在給藥時，常近似為1支(15 mg)用量，這樣會增加藥品不良反應的發(fā)生風險。

3.4 超劑量應用

有些藥物確實為超劑量應用，如香菇多糖說明書及《臨床用藥須知》標示單次用藥劑量為1～2 mg，而實際已用到6 mg，其應選用最適劑量范圍，劑量過大療效反而降低［2］，該藥超劑量使用頻率涉及到5家醫(yī)院。又如本研究中有4家醫(yī)院的2 294張?zhí)幏胶续f膽子油注射劑，其中有187例單次用藥劑量達40～60 mL，超出說明書用量(10～30 mL)，鴉膽子油本身具有一定毒性，所以要求必須嚴格按照規(guī)定的用法和用量使用，嚴禁不正確使用和超劑量，避免超劑量不合理使用引起藥品不良反應/事件的發(fā)生［4，5］。中藥注射劑說明書中的使用劑量，是研究者經(jīng)過無數(shù)次科學實驗和臨床實踐得出的數(shù)據(jù)，具有科學性、有效性、法規(guī)性，是醫(yī)師用藥應遵守的原則。超劑量使用中藥注射液，不但造成藥物浪費、增加患者經(jīng)濟負擔，還會因藥物的毒副作用對患者造成損害，而醫(yī)師也會面臨很多風險，可能引發(fā)醫(yī)患糾紛［6］。

如長春新堿成人單次劑量應為1～2 mg，兒童應為2 mg·m－2，說明書中明確注明最大劑量不超過2 mg，《馬丁代爾藥物大典》中也建議最大周劑量為2 mg，而本研究中單劑量用到6 mg。長春新堿的神經(jīng)和神經(jīng)肌肉毒性較嚴重，是劑量限制性毒性，加大劑量會加重神經(jīng)毒性，出現(xiàn)運動功能損傷、共濟失調(diào)，偶爾有進展性的四肢偏癱。

4 結論

由于本課題組研究數(shù)據(jù)中涵蓋門診和住院醫(yī)囑，住院醫(yī)囑中臨時醫(yī)囑有可能不是單次用藥劑量，因此以上數(shù)據(jù)可能會對本研究產(chǎn)生一定的偏倚。藥品說明書是指導醫(yī)師規(guī)范用藥的依據(jù)，上市后藥品應不斷積累臨床資料，對原有說明書給予及時的補充、修訂、完善。另外，某些藥物的特殊劑量用法已廣泛應用于臨床，并且在相關藥學參考書中都已有敘述，應在說明書中予以說明，對醫(yī)師用藥的權責也起到了保護作用，避免不必要的醫(yī)療糾紛，否則藥品說明書就失去了指導用藥的意義。目前我國藥品注冊申請人編寫的藥品說明書質(zhì)量良莠不齊，2010年3月美國食品藥品管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)頒布了《人用處方藥和生物制品說明書的用法用量部分指導原則》，對如何撰寫說明書用法與用量項目有詳盡的描述。目前我國還沒有類似細化的指導原則［7］，希望監(jiān)管部門能夠從中借鑒，使藥品說明書用法、用量部分的撰寫更加明確。筆者建議臨床醫(yī)師在用藥時應更加謹慎，合理選擇藥物劑量，并做好用藥監(jiān)測，以保證患者的用藥安全。

［1］胡愛平.國家基本藥物劑量規(guī)格分析與思考［J］.中國醫(yī)療保險，2011，3:61.

［2］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典·臨床用藥須知［S］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005.

［3］陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學［M］.第17版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011.

［4］居 靖，李曉娟，汪海孫，等.114例鴉膽子油乳注射液不良反應/事件分析［J］.中國藥物警戒，2009，6(10):606.

［5］宋曉勇，劉瑜新，楊 磊，等.鴉膽子油乳注射液不良反應文獻分析［J］.中國藥師，2011，14(4):557.

［6］李文杰，尹曉飛，范雪亮.超劑量使用中藥注射劑應引起高度重視［J］.中國藥業(yè)，2011，20(15):65.

［7］李雪梅，蕭惠來.FDA《人用處方藥和生物制品說明書的用量和用法部分指導原則》概述［J］.中國新藥雜志，2011，20(6):493.