β-受體阻斷劑劑量對伊伐布雷定在心衰患者治療中療效的影響

謝　立，張文穎

深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院 藥劑科 (深圳　518020)

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β-受體阻斷劑劑量對伊伐布雷定在心衰患者治療中療效的影響

謝立，張文穎△

深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院 藥劑科 (深圳518020)

β-受體阻斷劑；伊伐布雷定；劑量；心衰；療效

心力衰竭(簡稱心衰)是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征。心衰為各種心臟疾病的嚴重和終末階段，發(fā)病率高。據(jù)統(tǒng)計[1]，心衰的發(fā)病率為1%～2%，且在70歲以上人群中的發(fā)病率超過10%。目前，心衰的總體發(fā)病率及住院率仍呈上升趨勢。心衰不僅縮短了患者生存時間，還在很大程度上降低了患者生活質(zhì)量，增加了家庭及社會的經(jīng)濟負擔。給予心衰患者個體化、優(yōu)化的藥物治療，不僅可以延長患者壽命，還能最大化提高患者的生活質(zhì)量。

心率是交感神經(jīng)的驅(qū)動器，心率增加會引起心肌耗氧量增加、心肌灌注不足和舒張期縮短。靜息心率的增高是心血管事件的危險因素，是預(yù)測心衰患者預(yù)后的獨立因子，是評估心衰患者生活質(zhì)量的重要指標。心率下降，可以降低心血管事件的發(fā)生率[2-3]。β-受體阻斷劑是藥理學(xué)上降低心率的首選藥物，主要通過減少左心室負荷、抑制腎上腺素刺激，來逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，從而改善心衰患者的預(yù)后[4]。但是，許多患者盡管接受了β-受體阻斷劑治療，心率仍然未達到目標值[5-6]。另外，一些患者不能耐受β-受體阻斷劑的不良反應(yīng)，或有β-受體阻斷劑禁忌癥而無法使用這類藥物。近些年，伊伐布雷定作為降低心率的藥物出現(xiàn)，通過阻斷心臟竇房結(jié)自律細胞起搏電流If通道，達到選擇性降低心率的作用。在β-受體阻斷劑基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用伊伐布雷定，可使絕大多數(shù)心衰患者達到目標心率，降低心血管不良事件的發(fā)生率[7]。本研究中，主要討論以下3個問題：“靶劑量”和“靶心率”哪個更適合作為心衰患者使用降低心率藥物的治療目標；心率對心衰患者預(yù)后的影響；從伊伐布雷定的研究中，分析其在收縮性心衰治療中的使用證據(jù)。

1　β-受體阻斷劑治療目標“靶劑量”與“靶心率”對臨床結(jié)局的影響

β-受體阻斷劑的主要受益來自于心率減少，因此，多年來β-受體阻斷劑是多個國際指南中心推薦的心衰患者治療的基石之一[8]。但是，盡管β-受體阻斷劑的使用已經(jīng)被公認為與心衰預(yù)后相關(guān)，但是其對心率的影響與改善預(yù)后的關(guān)系僅有少量的研究[1]提及。

1.1支持“靶劑量”受益大于“靶心率”的臨床研究

一些臨床研究，包括CIBIS-Ⅱ[9]、CIBIS-Ⅲ[10]及REVERT[11]，均表明高劑量的β-受體阻斷劑會帶來更好的臨床結(jié)果，這種結(jié)果通過ACTION[12]研究進一步證實。因此，目前歐洲心臟病協(xié)會(ESC)[8]及美國心臟病協(xié)會/美國胸科協(xié)會(ACCF/AHA)[13]仍然推薦滴定β-受體阻斷劑達到建議的靶劑量。在1項亞組分析MERIT-HF[14]中發(fā)現(xiàn)，心血管事件的風險在心率>90 bpm的患者中有所增加，美托洛爾的受益在致死率的減少方面獨立于心率的改變，因此得出結(jié)論，β-受體阻斷劑的治療目標應(yīng)是“靶劑量”而不是“靶心率”。在COMET臨床試驗[15]中發(fā)現(xiàn)，β-受體阻斷劑達到目標劑量與更好的臨床結(jié)果相關(guān)。有研究[16]顯示，心率與致死率有關(guān)聯(lián)，但心率下降后，比索洛爾減少死亡率療效并沒有相應(yīng)減少，提示心衰患者來自于β-受體阻斷劑的受益，或許僅能在一定程度上解釋為源于心率下降。

1.2支持“靶心率”受益大于“靶劑量”的臨床研究

在1項包含23個臨床試驗的Meta分析中，McAlister等[17]發(fā)現(xiàn)，β-受體阻斷劑治療中，心率每下降5 bpm，死亡風險降低18%，并且發(fā)現(xiàn)β-受體阻斷劑的劑量與全因死亡率沒有明顯關(guān)聯(lián)，與生存率最密切相關(guān)的是心率降低的幅度，而不是劑量。在最近1項研究[18]中，包含35個心衰試驗、22 926個心衰患者的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，心率降低的幅度與達到目標靶劑量相比，更能預(yù)示臨床結(jié)果的改善，提示心率是裁定個體化心衰患者治療的指標，心衰患者使用降低心率的藥物達到靶心率要比達到靶劑量更有幫助。以上臨床研究結(jié)果提示：β-受體阻斷劑的主要受益來自于心率減少，降低心率是心衰患者治療的合適目標[1]。

Franke等[5]分析了443個慢性心衰、左心射血分數(shù)(LVEF)≤35%、紐約心臟病協(xié)會心功能分級(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級的患者，通過β-受體阻斷劑滴定治療，29%的患者達到了靶劑量，69%的患者至少達到了50%的靶劑量。經(jīng)過β-受體阻斷劑劑量優(yōu)化，仍有53%的患者心率≥75 bpm。目前，Meta分析[17]及臨床證據(jù)[18-20]表明，心衰患者β-受體阻斷劑治療目標不應(yīng)該嚴格集中于達到靶目標劑量，這與改善臨床結(jié)局不相關(guān)，而更應(yīng)該致力于通過不同類型降低心率的藥物治療，從而更好地降低心率[21]。

2　β-受體阻斷劑劑量對評估伊伐布雷定臨床結(jié)局的影響

2.1伊伐布雷定與β-受體阻斷劑聯(lián)合

伊伐布雷定是1個單純降低心率的新型制劑，2015年4月在我國被批準上市，其通過抑制引起心臟舒張的竇房結(jié)的If電流而發(fā)揮作用，If電流通道在心臟自律細胞的自發(fā)性活動調(diào)節(jié)心率中起關(guān)鍵作用?；谝呀?jīng)完成的BEAUTIFUL、SHIFT及INTENSIFY等幾個大型的臨床試驗，2012年ESC心衰指南[8]推薦：伊伐布雷定可以考慮用于減小心衰患者的住院風險，使用的目標人群包括：已經(jīng)接受最大劑量的β-受體阻斷劑治療、或已接受最大耐受劑量的β-受體阻斷劑治療、或不能耐受β-受體阻斷劑的患者，心率≥70 bpm、LVEF≤35%、有心衰癥狀、NYHA Ⅱ～Ⅳ級，同時服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)、醛固酮受體拮抗劑的患者，推薦級別為ⅡaB。 目前，我國最新的心衰指南《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[22]也參考歐洲心衰指南及SHIFT研究標準，給出同樣的推薦內(nèi)容和推薦級別。由此可見，國內(nèi)外指南均適度的將伊伐布雷定的推薦建立在心衰治療基石的β-受體阻斷劑之上，也就是啟動伊伐布雷定治療時，β-受體阻斷劑應(yīng)已經(jīng)用至靶劑量或最大耐受劑量，推薦的伊伐布雷定的使用方法是將心衰患者的β-受體阻斷劑藥物治療集中在“靶劑量”上，而非“靶心率”上。下面將分別從伊伐布雷定的幾個重要大型臨床試驗和一些小型研究上來探討β-受體阻斷劑劑量對評估伊伐布雷定臨床結(jié)局的影響。

2.2大型臨床試驗

2.2.1SHIFT研究SHIFT研究[23]是1項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，研究入組了6 505個NYHA II～IV級、LVEF≤35%、過去12個月至少1次心衰惡化住院、靜息心率≥70 bpm的患者，評估伊伐布雷定對收縮性心衰患者的療效。結(jié)果表明，與安慰劑組相比(n=3 264)，伊伐布雷定治療組(n=3 241)使主要終點事件(心衰死亡及心衰惡化住院)下降了18%，其中，心衰惡化住院風險有明顯下降(P<0.000 1)。 SHIFT試驗證實，伊伐布雷定聯(lián)合β-受體阻斷劑治療心衰，改善了臨床心衰惡化住院結(jié)局。與安慰劑相比，伊伐布雷定降低了心率>70 bpm患者的心血管事件終點發(fā)生率。SHIFT的1個亞組[24]分析中，將入組患者根據(jù)靜息心率的高低，分為低心率組(70 bpm<心率<72 bpm)與高心率組(心率≥87 bpm)，研究兩組心衰患者的基線心率與心血管終點事件的關(guān)系。結(jié)果表明，接受安慰劑治療的患者中，高心率組主要復(fù)合終點事件明顯高出低心率組(P<0.000 1)； 高心率組與低心率組相比，心血管事件風險增加了2倍，且心率從基線每增加3 bpm，心血管事件風險增加3%，每增加5 bpm， 心血管事件風險增加16%。SHIFT的另1個亞組[25]分析中，將SHIFT研究入組患者根據(jù)β-受體阻斷劑劑量，分為未服用β-受體阻斷劑組、服用劑量<25%靶劑量組、25%靶劑量組≤服用劑量<50%靶劑量組、50%靶劑量組≤服用劑量<100%靶劑量組及100%靶劑量組。靶劑量根據(jù)2012年ESC[8]定義。在6 505個患者中，排除107個沒有服用β-受體阻斷劑的患者，總共6 398個患者參與分析，結(jié)果表明，盡管伊伐布雷定對于主要終點事件的影響在那些未服用β-受體阻斷劑或者服用<50%靶劑量的患者有所減少，但隨著β-受體阻斷劑劑量的增加，這種趨勢減少。伊伐布雷定對主要終點事件的影響沒有明顯的被β-受體阻斷劑劑量影響。通過矯正基線心率及伊伐布雷定療效相互作用影響后，不同β-受體阻斷劑劑量對主要終點事件的影響又進一步削弱。結(jié)果提示，在伊伐布雷定與β-受體阻斷劑聯(lián)合治療心衰時，基線β-受體阻斷劑劑量對伊伐布雷定療效影響是邊緣化的、有限的，且與伊伐布雷定臨床受益最相關(guān)的是心率。

2.2.2INTENSIFY研究INTENSIFY[21]是1項前瞻性、非干預(yù)性、非盲、多中心的研究，試驗入組了符合ESC推薦且適合伊伐布雷定治療的患者。研究中，與合并用藥相關(guān)的分析集中在β-受體阻斷劑劑量上。1個亞組分析中，根據(jù)β-受體阻斷劑劑量，將入組患者分為<50%靶劑量組、50%～99%靶劑量組及靶劑量組。另外1個亞組分析，將患者根據(jù)基線心率，分為<75 bpm組，75～85 bpm組和>85bpm組。調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，入組患者中，19.9%患者接受靶劑量的β-受體阻斷劑治療，55.8%患者接受50%～99%靶劑量治療，24.3%患者接受<50%靶劑量的治療。研究還發(fā)現(xiàn)，在低心率組(<75 bpm)、 中等心率組(75～85 bpm)及高心率組(>85 bpm)中，β-受體阻斷劑劑量沒有明顯區(qū)別。值得注意的是，研究中并沒有對β-受體阻斷劑及其他可改善癥狀藥物進行強化治療，4個月后有減量甚至停止使用β-受體阻斷劑的傾向，可以看出，伊伐布雷定聯(lián)合治療時，β-受體阻斷劑劑量仍然存在優(yōu)化空間，臨床結(jié)局也有改善空間。另外，INTENSIFY研究中沒有設(shè)立安慰劑組對照，這樣可能導(dǎo)致過高估計伊伐布雷定的治療效果。

決定伊伐布雷定上市及臨床使用指南的幾個關(guān)鍵大型臨床試驗均表明，終點事件的減少并不是由于β-受體阻斷劑劑量，而是心率絕對下降[19]。盡管伊伐布雷定減少心率是建立在β-受體阻斷劑基礎(chǔ)上，但其對終點事件影響與β-受體阻斷劑劑量沒有明顯關(guān)系，伊伐布雷定的療效明顯與基線心率相關(guān)，基線心率是影響伊伐布雷定療效的最關(guān)鍵因素。

2.2.3其他小型研究由于在評估伊伐布雷定療效的大型臨床試驗中，β-受體阻斷劑劑量沒有經(jīng)過滴定優(yōu)化，可能會對伊伐布雷定的臨床結(jié)局產(chǎn)生影響。1項開放的、非隨機的、單中心的前瞻性研究[26]，將左心功能不全、心率>70 bpm的患者，分為單獨使用卡維地洛治療組(n=36)及卡維地洛聯(lián)合伊伐布雷定治療組(n=33)，研究排除在過去兩個月使用過β-受體阻斷劑的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在卡維地洛的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定，明顯改善患者運動能力，包括6 min步行試驗；LVEF與NYHA分級都得到了明顯改善，且接受伊伐布雷定治療的患者可以達到更高劑量β-受體阻斷劑。Thollon等[27]研究與美托洛爾相比，伊伐布雷定對輕、中度二尖瓣狹窄患者的療效。盡管研究入組人數(shù)較少，卻比一些多中心的大型研究更有實際意義，因為研究分別滴定伊伐布雷定組及安慰劑組β-受體阻斷劑劑量至目標心率，采取交叉設(shè)計的方法，消除了在一些大型臨床試驗中可能存在的偏差，避免了很難解釋β-受體阻斷劑對評估伊伐布雷定療效影響的情況。研究結(jié)果提示，在降低心率、改善癥狀及改善血流動力學(xué)的影響上，兩組患者并沒有明顯差別。對于輕、中度二尖瓣狹窄的患者，伊伐布雷定僅適用于不能耐受β-受體阻斷劑或β-受體阻斷劑禁忌的患者。

3　結(jié)論

從目前國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢可以看出，心率的增加明顯提高了心血管事件的發(fā)生率。心衰患者不論使用何種降低心率的藥物，更加傾向于將藥物治療目的定為“靶心率”而非“靶劑量”，心率降低的幅度與達到目標靶劑量相比，更加可以預(yù)示臨床結(jié)果的改善[19]。但是，在評估伊伐布雷定臨床療效的大型臨床試驗中，入組患者全部為β-受體阻斷劑已經(jīng)使用至靶劑量、最大耐受劑量者不能耐受β-受體阻斷劑的患者。主要終點事件結(jié)果的決定性因素并不是β-受體阻斷劑劑量，而是心率的絕對下降。伊伐布雷定帶來的臨床受益來自于心率降低，其聯(lián)合β-受體阻斷劑治療心衰長期改善了臨床心衰惡化住院結(jié)局。

最新數(shù)據(jù)[21]表明，在ACEI/ARB、醛固酮受體拮抗劑及β-受體阻斷劑廣泛應(yīng)用下，伊伐布雷定在LVEF下降的心衰患者中使用仍然很少。因此，目前伊伐布雷定的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)非常有限。盡管伊伐布雷定是個十分有前景的新型制劑，但是其在大型臨床試驗中表現(xiàn)出來的對臨床結(jié)局的受益，在一定程度上是值得質(zhì)疑的。另外，β-受體阻斷劑在心衰患者臨床治療中的使用與一些臨床試驗中的使用情況是有區(qū)別的。尤其是在臨床實際中，很少達到β-受體阻斷劑的目標靶劑量，并且很難達到目標心率。伊伐布雷定與β-受體阻斷劑相比，不良反應(yīng)較少。然而，β-受體阻斷劑仍然是心衰患者提高生存率的治療基石，其對于心血管疾病及心衰的受益，可能不僅由于簡單的心率降低，例如β-受體阻斷劑減輕了鈣離子通道負荷、細胞凋亡、抑制了受鈣調(diào)蛋白激酶調(diào)節(jié)的心臟病理性肥大及蛋白激酶A初始化的心率失常的激活，同時增加了心臟抗氧化劑水平，可能β-受體阻斷劑最重要的作用在于其對體內(nèi)各種配體的調(diào)節(jié)[28]。未來更希望有β-受體阻斷劑與伊伐布雷定單獨比較的臨床試驗出現(xiàn)，進一步證實伊伐布雷定在心衰患者中的治療效果。

[1]Di Franco A, Sarullo FM, Salerno Y,etal. Beta-blockers and ivabradine in chronic heart failure: from clinical trials to clinical practice[J]. American Journal of Cardiovascular Drugs, 2014, 14(2): 101-110.

[2]Reil JC, Custodis F, Swedberg K,etal.Heart rate reduction in cardiovascular disease and therapy[J]. Clinical Research in Cardiology, 2011, 100(1): 11-19.

[3]Lonn EM, Rambihar S, Gao P,etal. Heart rate is associated with increased risk of major cardiovascular events, cardiovascular and all-cause death in patients with stable chronic cardiovascular disease: an analysis of ONTARGET/TRANSCEND[J]. Clinical Research in Cardiology, 2014, 103(2): 149-159.

[4]Foody JM, Farrell MH, Krumholz HM. β-blocker therapy in heart failure: scientific review[J]. Jama, 2002, 287(7): 883-889.

[5]Franke J, Wolter JS, Meme L,etal. Optimization of pharmacotherapy in chronic heart failure: is heart rate adequately addressed?[J]. Clin Res Cardiol, 2013,102(1):23-31.

[6]Maggioni AP, Anker SD, Dahlstr?m U,etal. Are hospitalized or ambulatory patients with heart failure treated in accordance with European Society of Cardiology guidelines? Evidence from 12 440 patients of the ESC Heart Failure Long-Term Registry[J]. European Journal of Heart Failure, 2013, 15(10): 1173-1184.

[7]Swedberg K, Komajda M, B?hm M,etal. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled outcome trial of ivabradine in chronic heart failure: the Systolic Heart Failure Treatment with the I(f)Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT) [J]. Eur J Heart Fail, 2010,12(1):75-81.

[8]McMurray J, Adamopoulos S, Anker SD,etal.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. Eur Heart J, 2012，33(14):1787-1847.

[9]CIBIS-II Investigators and Committees. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II): a randomised trial[J]. Lancet, 1999, 353(9146): 9-13.

[10] Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke B,etal. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III[J]. Circulation, 2005, 112(16): 2426-2435.

[11] Colucci WS, Kolias TJ, Adams KF,etal. Metoprolol reverses left ventricular remodeling in patients with asymptomatic systolic dysfunction the REversal of VEntricular Remodeling with Toprol-XL (REVERT) trial[J]. Circulation, 2007, 116(1): 49-56.

[12] Fiuzat M, Wojdyla D, Kitzman D,etal. Relationship of beta-blocker dose with outcomes in ambulatory heart failure patients with systolic dysfunction: results from the HF-ACTION (Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training) trial[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2012, 60(3): 208-215.

[13] Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B,etal. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(16): 1495-1539.

[14] Gullestad L, Wikstrand J, Deedwania P,etal. What resting heart rate should one aim for when treating patients with heart failure with a beta-blocker?: Experiences from the Metoprolol Controlled Release/Extended Release Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure (MERIT-HF)[J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 45(2): 252-259.

[15] Metra M, Torp-Pedersen C, Swedberg K,etal. Influence of heart rate, blood pressure, and beta-blocker dose on outcome and the differences in outcome between carvedilol and metoprolol tartrate in patients with chronic heart failure: results from the COMET trial[J]. Eur Heart J, 2005, 26(21): 2259-2268.

[16] Guglin M. Heart rate reduction in heart failure: ivabradine or beta blockers?[J]. Heart Fail Rev, 2013, 18(4): 517-528.

[17] McAlister FA, Wiebe N, Ezekowitz JA,etal. Meta-analysis: β-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure[J]. Annals of Internal Medicine, 2009, 150(11): 784-794.

[18] Flannery G, Gehrig-Mills R, Billah B,etal. Analysis of randomized controlled trials on the effect of magnitude of heart rate reduction on clinical outcomes in patients with systolic chronic heart failure receiving beta-blockers[J]. Am J Cardiol, 2008, 101(6): 865-869.

[19] Swedberg K, Komajda M, B?hm M,etal. Effects on outcomes of heart rate reduction by ivabradine in patients with congestive heart failure: is there an influence of beta-blocker dose?: findings from the SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) study[J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 59(22): 1938-1945.

[20] Cullington D, Goode KM, Clark AL,etal. Heart rate achieved or beta-blocker dose in patients with chronic heart failure: which is the better target?[J]. Eur J Heart Fail, 2012, 14(7): 737-747.

[21] Zugck C, Martinka P, St?ckl G. Ivabradine treatment in a chronic heart failure patient cohort: symptom reduction and improvement in quality of life in clinical practice[J]. Advances in Therapy, 2014, 31(9): 961-974.

[22] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會. 中國心力衰竭診斷和治療指南[J]. 中華心血管病雜志，2014,42(2):98-122.

[23] Swedberg K, Komajda M, B?hm M,etal. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study[J]. Lancet, 2010, 376(9744): 875-885.

[24] B?hm M, Swedberg K, Komajda M,etal. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2010, 376(9744): 886-894.

[25] Borer JS, B?hm M, Ford I,etal. Efficacy and safety of ivabradine in patients with severe chronic systolic heart failure (from the SHIFT study)[J]. The American Journal of Cardiology, 2014, 113(3): 497-503.

[26] Bagriy AE, Schukina EV, Samoilova OV,etal. Addition of ivabradine to β-blocker improves exercise capacity in systolic heart failure patients in a prospective, open-label study[J]. Advances in Therapy, 2015, 32(2): 108-119.

[27] Thollon C, Vilaine JP. I(f) inhibition in cardiovascular diseases[J]. Adv Pharmacol, 2010, 59: 53-92.

[28] Feldman AM. Ivabradine in Cardiovascular Disease: Heart Rate Isn′t Everything[J]. Journal of Pardiovascular pharmacology, 2015, 65(6): 549-551.

10.3969/j.issn.1674-2257.2016.04.031

張文穎，E-mail：zhangwenying2013@126.com

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