伊伐布雷定在心血管疾病中的應(yīng)用

王檬 張潔 趙繼義

伊伐布雷定是超級化激活環(huán)核苷酸門控通道的選擇性抑制劑，調(diào)節(jié)竇房結(jié)的If起搏電流，伊伐布雷定通過調(diào)節(jié)If電流，影響竇房結(jié)舒張期去極化，降低心率[1]，進(jìn)而使心臟舒張期的持續(xù)時間延長[2]。無論是靜息或運(yùn)動狀態(tài)，伊伐布雷定均不影響左室舒縮功能和相關(guān)電生理參數(shù)。伊伐布雷定可使心率下降，但不延長QT 間期，不改變PR 間期和QRS間期，且不影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的傳導(dǎo)性和不應(yīng)期[3]。心力衰竭是絕大多數(shù)心血管疾病的最終結(jié)局，死亡率和再入院率較高[4-5]，伊伐布雷定的臨床安全性高于β-受體阻滯劑[6-7]，為臨床應(yīng)用提供了新的選擇?；谏鲜鎏匦?，伊伐布雷定可廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療。

1 伊伐布雷定在心力衰竭中的應(yīng)用

心力衰竭使神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，具體表現(xiàn)為交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活[8]，作用于心臟和腎臟的β-受體后引起心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)、耗氧量增加及水鈉潴留等變化。Framingham 研究[9]表明，心率加快會增加心力衰竭和全因死亡風(fēng)險。伊伐布雷定通過降低心率改善心力衰竭患者的臨床癥狀和長期預(yù)后。

1.1 伊伐布雷定在慢性射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭中的應(yīng)用

靜息心率與心力衰竭預(yù)后顯著相關(guān)[10]。SHIFT試驗[11]納入了6 505 例紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%、竇性心律且心率≥70 次/min 的慢性穩(wěn)定型心力衰竭患者，隨訪時間的中位數(shù)為22.9 個月，發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定不僅可提高心力衰竭患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，還改善患者心功能。治療期間心率降低的程度越大，患者預(yù)后改善越明顯。獲益最大的為初始竇性心律且心率＞75 次/min，在使用伊伐布雷定后心率降至60 次/min 左右的患者。而SHIFT 亞組分析表明，在基線心率＜75次/min的患者中，伊伐布雷定的療效無顯著改善[5]。INTENSIFY[12]、LIVE：LIFE[13]等研究也證實伊伐布雷定可提高慢性心力衰竭患者的生活質(zhì)量。

基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，2017 年美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心力衰竭學(xué)會（HFSA）發(fā)布心力衰竭管理指南[14]，2018 年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）發(fā)布急慢性心力衰竭診斷和治療指南[15]，均推薦伊伐布雷定用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者的管理（推薦級別Ⅱa，證據(jù)水平B 級）。中國心力衰竭診斷和治療指南（2018 年）[5]、伊伐布雷定臨床與藥學(xué)實踐專家共識[16]和伊伐布雷定臨床應(yīng)用中國專家共識[17]推薦伊伐布雷定的應(yīng)用如下：在使用循證劑量或低于最大耐受劑量的β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和醛固酮受體阻滯劑后，心率仍≥70 次/min 的患者，建議使用伊伐布雷定降低心力衰竭住院和心血管死亡風(fēng)險。上述研究、共識及指南均證實伊伐布雷定可以改善慢性心力衰竭患者的預(yù)后，并且安全性和耐受性良好。

1.2 伊伐布雷定在急性HFrEF中的應(yīng)用

急性HFrEF 患者的心率可代償性加快，但會造成心肌耗氧量增加和心臟舒張間期縮短，損害心功能[18]。在現(xiàn)有急性心力衰竭治療方案中，β 受體阻滯劑常被用于控制心率，但服用該類藥物后會產(chǎn)生低血壓等不良反應(yīng)，降低了患者依從性，限制了藥物應(yīng)用。對急性缺血性心力衰竭動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，多巴酚丁胺與伊伐布雷定的聯(lián)合應(yīng)用可增加心臟每搏輸出量，增強(qiáng)左室早期舒張功能，延長左室舒張時間，改善心功能[19-20]。CONSTATHEDHF 研究[21]表明，伊伐布雷定組的心率明顯降低，LVEF 明顯改善，但收縮壓、舒張壓、左室每搏輸出量、腦鈉肽（BNP）、肌鈣蛋白和肌酐無明顯變化。進(jìn)一步分析表明，伊伐布雷定組的左室舒張晚期容積增加，右室整體縱向應(yīng)變、右室收縮期峰值速度、三尖瓣環(huán)平面收縮運(yùn)動變化均得到改善。ETHICAHF 研究[22]證明伊伐布雷定通過降低急性心力衰竭患者的心率，改善LVEF 和BNP。伊伐布雷定在急性心力衰竭患者治療中效果顯著，有良好的應(yīng)用前景，但仍需大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)研究證明[23]。

ACC/AHA/HFSA 及ESC 均未明確推薦伊伐布雷定用于急性HFrEF[14-15]。2021 年發(fā)布的伊伐布雷定臨床與藥學(xué)實踐專家共識[16]推薦，對于不耐受β 受體阻滯劑的急性心力衰竭患者，在血流動力學(xué)穩(wěn)定后，可考慮使用小劑量伊伐布雷定（2.5 mg/次，每日2 次）治療，并根據(jù)患者血壓、心率等綜合狀況調(diào)整伊伐布雷定的劑量。

1.3 伊伐布雷定在射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭中的應(yīng)用

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的發(fā)病率逐年上升，約占心力衰竭總數(shù)的50%[24]，可能成為最常見的心力衰竭[25-26]。EDIFY 研究[24]結(jié)果顯示，加用伊伐布雷定治療后，HFpEF 患者的心臟充盈壓力、運(yùn)動能力未得到明顯改善，N 末端腦鈉肽前體水平無明顯降低。目前指南及共識不建議射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（HFmrEF）或HFpEF患者使用伊伐布雷定[5,14-17]。

2 伊伐布雷定在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的應(yīng)用

伊伐布雷定是一種抗心絞痛藥物，它通過降低心率增加心室舒張時間和冠狀動脈血流量[27-28]，維持冠狀動脈擴(kuò)張狀態(tài)，使冠狀動脈血流儲備增加[29]，改善側(cè)支循環(huán)灌注。雖然SIGNIFIE 研究[30]顯示伊伐布雷定未影響非致死性心肌梗死或復(fù)合心血管病死亡等主要終點，在全因死亡率等次要終點方面，伊伐布雷定組與安慰劑組也無顯著差異，但是RIVENDEL 研究[31]表明，伊伐布雷定可改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┗颊咴诮?jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）后血管重建的內(nèi)皮功能。BEAUTIFUL研究[32]納入LVEF＜40%的冠心病患者，經(jīng)過伊伐布雷定治療，患者心肌梗死住院率顯著降低。ASSOCIATE 研究[33]入選穩(wěn)定性冠心病患者，發(fā)現(xiàn)在β 受體阻滯劑基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定抗心肌缺血治療，效果優(yōu)于單用β 受體阻滯劑。1 項小型研究納入636 例采用伊伐布雷定與美托洛爾聯(lián)合治療的穩(wěn)定性心絞痛患者，發(fā)現(xiàn)患者心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油使用次數(shù)減少，生活質(zhì)量評分顯著提升[34]。

2018 年中國發(fā)布的穩(wěn)定型冠心病診斷與治療指南[35]和2019 年ESC 發(fā)布的慢性冠狀動脈綜合征指南[36]中推薦伊伐布雷定可作為慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的二線治療藥物，以降低患者心絞痛發(fā)作頻率，提高運(yùn)動耐力，提升生活質(zhì)量。

3 伊伐布雷定在肺動脈高壓中的應(yīng)用

目前，關(guān)于伊伐布雷定治療肺動脈高壓的大型臨床試驗數(shù)據(jù)較為有限。譚萃妍等[37]發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定可降低肺動脈高壓人群的心率，改善患者心功能，提高運(yùn)動耐量及生活質(zhì)量。

4 伊伐布雷定在病毒性心肌炎中的應(yīng)用

Li 等[38]研究表明，伊伐布雷定通過抑制p38絲裂原活化蛋白激酶減輕炎性反應(yīng)，減少柯薩奇病毒所致病毒性心肌炎小鼠的心肌纖維化程度，延緩病情發(fā)展。關(guān)于伊伐布雷定對慢性病毒性心肌炎小鼠心肌細(xì)胞凋亡的研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定治療組小鼠在第72 天時心率顯著降低，左心功能障礙減輕[39]。伊伐布雷定可能通過下調(diào)B 淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)蛋白（Bax）和上調(diào)B 淋巴細(xì)胞瘤-2 蛋白（Bcl-2），抑制胱天蛋白酶-3（caspase-3）的表達(dá)，預(yù)防心肌細(xì)胞凋亡引起的心功能惡化。因此，伊伐布雷定有助于治療病毒性心肌炎。

綜上所述，伊伐布雷定在心力衰竭及冠心病、肺動脈高壓等心血管疾病的治療中有良好的應(yīng)用前景，但仍需大規(guī)模臨床研究加以驗證。