心力衰竭的性別差異

高源 鄭剛 李嫣紅 張鼎

心力衰竭（心衰）為心臟結(jié)構(gòu)或功能受損而導(dǎo)致的一種嚴重進展性臨床綜合征，是多種心臟疾病發(fā)展的終末期階段，臨床發(fā)病率、致死率較高。研究表明，不同性別之間盡管存在相似的危險因素，但是男性易患射血分數(shù)減低心衰（HFrEF），而女性則多患射血分數(shù)保留心衰（HFpEF）[1]。男性易患大血管、冠狀動脈疾病和心肌梗死等心血管疾?。欢曰颊咭谆脊跔顒用}微血管功能障礙性疾病[2]。

1 非特異性風險因素的性別差異

心衰的非特異性風險存在顯著的性別差異。肥胖是心衰發(fā)生發(fā)展的危險因素之一，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）每增加1 個標準差，患心衰的風險就增加34%[3]。從全球范圍內(nèi)看，女性較男性更容易肥胖，若肥胖得不到控制，女性將會比男性更容易患心衰。肥胖相關(guān)的高血壓、糖尿病等疾病會進一步加快心功能不全發(fā)生發(fā)展。長期血壓控制不佳（收縮壓＞160/90 mmHg）的患者發(fā)生心衰的風險比血壓控制正常的患者高1.6 倍。女性患高血壓的風險高于男性（59%對39%），且女性高血壓患者發(fā)生心衰的風險比男性大2 倍[4]。研究表明，隨著左室壁厚度、相對室壁厚度的增加，心衰發(fā)生率逐漸升高。相對于男性，女性糖尿病患者心室重構(gòu)趨勢出現(xiàn)時間更早，臨床和生活質(zhì)量更差。

吸煙是導(dǎo)致心衰危險因素之一，女性吸煙者較不吸煙者患心衰風險增加88%，而男性高45%。但與男性相比，女性吸煙率較低，在一定程度上掩蓋了女性相對較高的患心衰風險[5]。在遺傳學(xué)中，男性更易患有肥厚型或擴張型心肌病、長QT 綜合征和Brugada 綜合征，這些疾病更易導(dǎo)致心肌漸進性不可逆性損傷，引起心室重構(gòu)，加快心衰發(fā)展[6]。

2 特異性危險因素的性別差異

圍產(chǎn)期心肌病是導(dǎo)致心衰的性別特異性危險因素之一。圍產(chǎn)期心肌病多在妊娠最后1 個月或分娩后的幾個月發(fā)生，其發(fā)病率因種族和地區(qū)存在較大差異[7]。妊娠可能通過改變重要的心臟保護信號通路，如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）和母體心臟中過氧化物酶體增殖物激活受體γ-共激活因子-1α（PGC-1α），導(dǎo)致圍產(chǎn)期心肌病發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，不平衡的氧化應(yīng)激和高水平的催乳素（PRL）可導(dǎo)致蛋白質(zhì)水解并產(chǎn)生血管抑制和促凋亡的PRL 片段，PRL 片段與其他抗血管生成因子，如可溶性酪氨酸激酶-1（sFlt1）協(xié)同作用，擾亂血管生成平衡，損害心臟代謝，誘發(fā)心衰[6]。

女性心理壓力對心臟的影響較男性更為突出。超過50%的應(yīng)激性心肌病患者伴有急性或慢性神經(jīng)、精神類疾病。女性在應(yīng)對精神壓力時，可引起心肌缺血和血小板反應(yīng)性增加。雖然應(yīng)激性心肌病的病理生理機制尚不清楚，但發(fā)病之前存在急性情緒或心理應(yīng)激源，可誘導(dǎo)兒茶酚胺過度釋放。兒茶酚胺的直接毒性、腎上腺素受體介導(dǎo)的損傷、心外膜和微血管冠狀動脈收縮或痙攣以及增加的心臟負荷，可進一步加重心臟負擔，誘發(fā)心衰[8]。

乳腺癌是女性最常見的癌癥，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，晚期心血管疾病的死亡率超過了腫瘤死亡率。且治療乳腺癌所使用的蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗等化療藥物可增加心肌病和心衰的風險[9]。此外，患有妊娠糖尿病的女性發(fā)生心血管事件的風險較血糖正常對照組高2 倍[10]?；加邢日鬃影B的妊娠者比正常妊娠者發(fā)生突發(fā)性心衰、冠心病的風險高2～4 倍[11]。

3 心衰病理生理學(xué)的性別差異

3.1 血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)與冠狀動脈微血管功能障礙

相較于女性，男性易因大血管、冠狀動脈疾病和心肌梗死（心梗）等心血管疾病引起HFrEF，而75%的HFpEF 患者存在冠狀動脈微血管功能障礙，并與心功能不全和腦鈉肽升高的嚴重程度有關(guān)[12]。內(nèi)皮炎性反應(yīng)可導(dǎo)致微血管病、心肌炎、氧化應(yīng)激性心肌病和心肌纖維化，加快心室重構(gòu)，促進心衰發(fā)生發(fā)展。此外，研究顯示內(nèi)皮炎性反應(yīng)和冠狀動脈微血管功能障礙不僅會引起HFpEF，還會引起微血管性心絞痛[13]。

在細胞水平上，內(nèi)皮微血管炎性反應(yīng)可引起一氧化氮（NO）信號改變。NO由NO合成酶（NOS）產(chǎn)生，NOS具有3種亞型，包括2 種鈣依賴性和組成性表達的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS或NOS3）、神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS 或NOS1）和1 種鈣非依賴性和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS 或NOS2）。在心衰病理生理中，微血管促炎狀態(tài)可降低冠狀動脈內(nèi)皮細胞的eNOS 活性，限制心肌細胞的NO 生物利用度，導(dǎo)致左室舒張功能障礙和纖維化，進一步加快心衰的發(fā)生發(fā)展[14]。女性心肌細胞通常表現(xiàn)出更高的促炎性細胞因子、活化的炎性T 細胞，以及更高水平的炎性標記物（如C 反應(yīng)蛋白），導(dǎo)致炎性反應(yīng)加劇，并誘發(fā)心衰[15]。

心衰動物模型中NO 信號改變同樣存在性別差異。在大鼠心衰模型中，雄性更多表現(xiàn)為偏心性心室肥厚，而雌性表現(xiàn)為向心性心室肥厚，與心衰患者心室重構(gòu)的性別差異表現(xiàn)相似。研究發(fā)現(xiàn)，通過橫向主動脈縮窄誘導(dǎo)壓力超負荷引起大鼠心衰后，雄性大鼠心臟nNOS 表達迅速升高并維持穩(wěn)定，而雌性大鼠則延遲表達，證明了nNOS 調(diào)節(jié)的性別依賴性，反映了心臟對壓力超負荷反應(yīng)的性別差異[16]。

3.2 血管功能障礙與心室-血管偶聯(lián)

心衰存在血管功能的改變，包括動脈硬化和血管內(nèi)皮功能受損。在大動脈中，這種改變能夠更早、更明顯地轉(zhuǎn)化為動脈波反射，導(dǎo)致動脈后負荷增加、血壓不穩(wěn)定、高血壓和冠脈血流受損，最后形成舒張功能障礙[17]。與男性相比，女性動脈彈性更大，主動脈根部直徑更小，脈壓差更高，主動脈弓更小更硬，波反射更早，且動脈反射波與體型和心率無關(guān)。負荷增加引起左室舒張功能損害使女性比男性更容易發(fā)生動脈硬化和早期波反射使左室舒張功能損傷。動脈僵硬度增加通常與左室收縮彈性增加相結(jié)合，以維持動脈-心室耦聯(lián)比和整體心功能效率。在男性中，隨著年齡的增長，動脈-心室耦聯(lián)比保持不變，但在女性中，隨著年齡的增長，動脈-心室耦合比降低。動脈-心室偶聯(lián)比降低可能可能是女性易患心衰的原因之一[18]。

4 心衰臨床表現(xiàn)的性別差異

相較女性，男性更易患大血管及冠脈疾病。研究表明，急性心肌梗死患病率男性多于女性，心衰合并急性心肌梗死的男性患者相對數(shù)量也更高。心衰合并心肌梗死的心室重構(gòu)引起女性發(fā)生心室擴張的風險低于男性。從長遠來看，這有助于維持左室射血分數(shù)，但短期內(nèi)可增加心源性休克的風險。超聲心動圖研究表明，心肌梗死后合并心衰的患者中，男性比女性更容易出現(xiàn)HFrEF[19-20]。

與男性相比，HFpEF 女性患者更容易出現(xiàn)向心性心室重構(gòu)、心室舒張功能障礙、心室充盈壓升高、收縮末期室壁硬度增強。1 項有創(chuàng)血流動力學(xué)和超聲心動圖同步運動的研究發(fā)現(xiàn)，女性的舒張儲備更為受限，肺毛細血管楔壓更高，進一步加快心血管相關(guān)疾病病程[21]。

女性舒張功能障礙比男性更為明顯。盡管女性較高的靜息心率維持著與男性相似的心輸出量，但女性每搏輸出量較低。女性的左室收縮和舒張彈性比男性高，且隨著年齡的增長，這些差異更加突出。女性的左室彈性增加幅度比男性大，左室射血分數(shù)隨年齡的增長而增加，但心臟收縮速度下降的幅度較大。在細胞水平上，出生時心肌細胞數(shù)量無顯著性別差異，但絕經(jīng)后女性心肌細胞數(shù)量和質(zhì)量的下降相對減弱，心肌細胞肥大和偏心性左室重構(gòu)的趨勢較男性小[22-23]。

5 心衰藥物和器械治療的性別差異

心衰患者在藥代動力學(xué)和藥效學(xué)方面存在性別差異[24]。藥代動力學(xué)模型研究表明，美托洛爾的最佳療效劑量女性低于男性，成年女性50 mg/d 美托洛爾與成年男性100 mg/d 美托洛爾可提供相似的藥物療效。此外，在給藥劑量相似的情況下，女性患者體內(nèi)幾種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和β 受體阻滯劑的最高血漿濃度比男性高2.5 倍，這可能由于女性體質(zhì)量和身高較低，體脂比例較高，外周血體積較小，相同劑量的藥物在女性的腎小球和肝臟濾過率更低，增加藥物血漿濃度。因此，應(yīng)充分考慮患者性別差異對治療的影響，制定個體化的用藥方案[25-26]。

在心衰器械治療方面也存在著明顯的性別差異[27]。相較于男性，女性心衰患者更不易接受植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）。研究顯示，女性患者較少接受抗心動過速起搏治療和ICD，因為女性患者易發(fā)生與ICD 植入相關(guān)的并發(fā)癥，如氣胸、感染、出血和栓塞等[28]。心臟再同步化治療（CRT）可改善心功能Ⅲ～Ⅳ級心衰、左室收縮功能障礙和寬QRS 間期患者的臨床癥狀，降低發(fā)病率和死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，女性更易接受CRT，且女性患者臨床獲益更大[29-30]。

6 心衰預(yù)后的性別差異

盡管心衰診斷和治療技術(shù)取得了進步，但預(yù)后仍然較差且存在性別差異。與男性相比，女性患者的生活質(zhì)量較差，在幾個重要的心衰試驗中，即使調(diào)整了年齡和其他臨床相關(guān)因素之后，女性心衰患者不僅有較大體能限制，而且焦慮和抑郁的發(fā)生率也比男性高[31]。關(guān)于心衰對男性和女性心理影響的認識尚不清楚，但有研究顯示心理咨詢和體能鍛煉將有助于改善相關(guān)癥狀[32]。

然而，在國際大多數(shù)心衰研究中，女性患者納入不足（約占20%～25%）[33]，這會導(dǎo)致在性別特異性機制、女性的最佳藥物劑量和器械治療的性別特異性方面存在較大的認知差距。未來的研究需要考慮有性別差異的臨床試驗，為治療心衰提供更具臨床意義的個體化方案。