曲妥珠單抗心臟毒性機(jī)制與治療進(jìn)展

郁丘婷 殷玉蓮 胡春蕊 鄧兵 陳昕琳

2021 年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的最新全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌新增人數(shù)為226 萬，已成為全球第一大癌癥。研究表明約20%～25%的浸潤性乳腺癌患者存在人表皮生長因子受體（HER）-2 過度表達(dá)，這也提示患者預(yù)后不良[1]。

曲妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可以靶向作用于表皮生長因子受體亞基HER-2 胞外結(jié)構(gòu)域，并通過多種機(jī)制觸發(fā)其腫瘤抑制作用，包括激活抗體依賴性細(xì)胞毒性、抑制HER-2 胞外結(jié)構(gòu)域切割、破壞HER-2 受體同二聚體和異二聚體[2]。曲妥珠單抗能有效降低HER-2 陽性乳腺患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險及死亡風(fēng)險，延長生存期，已成為HER-2 陽性乳腺癌的一線治療藥物。

曲妥珠單抗的主要不良反應(yīng)為心臟毒性作用，表現(xiàn)為無癥狀性左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降和充血性心力衰竭，患者可出現(xiàn)心悸、胸悶，甚至胸痛[3]。曲妥珠單抗治療期間或治療結(jié)束后，無癥狀LVEF下降患者的比例為4.1%～30.1%，有癥狀充血性心力衰竭的發(fā)生率為0.6%～3.8%[4-6]。在保證乳腺癌患者治療的同時，減少曲妥珠單抗對心功能的不良影響顯得尤為重要。

1 曲妥珠單抗心臟毒性發(fā)生機(jī)制

曲妥珠單抗誘發(fā)心臟毒性的具體機(jī)制尚不明確。曲妥珠單抗主要是阻斷HER-2 蛋白活性，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。除乳腺腫瘤細(xì)胞外，HER-2 也分布在心肌橫小管。研究表明，曲妥珠單抗可通過影響心肌細(xì)胞線粒體功能及代謝功能，引起心肌細(xì)胞損傷甚至凋亡。曲妥珠單抗干擾由神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1 誘導(dǎo)的HER-2/HER-4 異二聚體信號通路，其對心肌細(xì)胞功能和心臟損傷修復(fù)至關(guān)重要。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1 通過多種機(jī)制保護(hù)心臟，包括維持肌原纖維結(jié)，促進(jìn)心肌細(xì)胞存活、生長和增殖，平衡β-腎上腺素能效應(yīng)和維持鈣穩(wěn)態(tài)，改善血管生成和刺激干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞。因此，這種信號的中斷有可能損害心肌性能并導(dǎo)致心力衰竭[7]。曲妥珠單抗也可通過下調(diào)抗凋亡蛋白（Bcl-xl），上調(diào)促凋亡蛋白（Bcl-xs），導(dǎo)致線粒體膜完整性的喪失，引起電子轉(zhuǎn)運障礙、自由基產(chǎn)生、ATP 生成減少等，使心肌細(xì)胞受損[8]。另外，曲妥珠單抗還可通過影響HER-2 下游信號包括如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3k）-蛋白激酶B（Akt）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，影響線粒體功能，使心肌細(xì)胞受損甚至死亡[9]。

Mohan 等[10]通過小鼠實驗證實HER-2 信號受損曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性有直接聯(lián)系，其可抑制心肌細(xì)胞的自噬，導(dǎo)致心肌細(xì)胞中活性氧（ROS）的積累，引起心肌代謝障礙。體外小鼠實驗表明曲妥珠單抗治療顯著影響心臟的功能和結(jié)構(gòu)特性，改變了涉及心臟功能、對壓力的適應(yīng)性、血管舒張和收縮性的基因表達(dá)（Myl4、Myl7、My1、Rxfp1、Ttn、Nppa、Acta1），參與鈣和鈉加工調(diào)節(jié)的基因表達(dá)（FGF12和Sln），以及調(diào)節(jié)DNA 修復(fù)、線粒體功能和凋亡的基因表達(dá)（Fbxl7 和Atf3）[11]。

2 曲妥珠單抗心臟毒性的危險因素

盧曉婷等[12]觀察65 例應(yīng)用曲妥珠單抗治療的HER-2 陽性乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)年齡、有基礎(chǔ)病史、表阿霉素累積劑量與心電圖異常及 LVEF下降有關(guān),年齡、高血壓、糖尿病及高脂血癥等病史、表阿霉素累積劑量是影響心電圖異常改變及LVEF 下降的獨立相關(guān)因素。該結(jié)果與國外研究結(jié)論基本一致。Matarro等[13]的薈萃分析認(rèn)為年齡是曲妥珠單抗誘發(fā)心臟毒性的預(yù)測因素，且合并吸煙史、血脂異常、超重、糖尿病、高血壓和既往有心臟病史的患者心臟毒性的發(fā)生率較高。這提示對合并有危險因素的乳腺癌患者，治療時要全面監(jiān)測評估曲妥珠單抗誘發(fā)的心臟毒性作用。

3 曲妥珠單抗心臟毒性的觀察指標(biāo)

大部分研究認(rèn)為曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性是可逆的。大多數(shù)情況下，停用曲妥珠單抗或給予抗心力衰竭藥物可有效恢復(fù)心臟功能[14]。然而，也有不同學(xué)者提出不同觀點，Riccio 等[15]認(rèn)為曲妥珠單抗誘發(fā)的心臟毒性在治療結(jié)束后多年仍持續(xù)存在，曲妥珠單抗對心肌細(xì)胞的影響不可逆。

檢測肌鈣蛋白、腦鈉肽前體（pro-BNP）和超聲心動圖是目前應(yīng)用最廣泛的化療和（或）放療后心功能監(jiān)測方法[16]。國內(nèi)外指南都建議在曲妥珠單抗治療期間以及治療結(jié)束后一段時間內(nèi)進(jìn)行超聲心動圖檢查。若發(fā)現(xiàn)有癥狀或無癥狀的LVEF顯著下降，應(yīng)暫停曲妥珠單抗治療。也有學(xué)者認(rèn)為超聲有較大局限性，在大量心肌細(xì)胞受損后才會導(dǎo)致LVEF 下降[17]。左室整體縱向應(yīng)變（GLS）可以在LVEF 出現(xiàn)明顯降低之前即檢測到心肌損傷。美國超聲心動圖學(xué)會推薦采用GLS 評估患者的心臟功能，并建議用于監(jiān)測左室收縮功能的早期亞臨床變化[18]。

心臟磁共振成像也可用于接受曲妥珠單抗治療患者的補(bǔ)充監(jiān)測，它觀察心內(nèi)膜邊緣處的準(zhǔn)確性高，是測量左心室、右心室體積和功能的金標(biāo)準(zhǔn)[19]。

在1 項對接受曲妥珠單抗治療患者的隨訪研究表明，肌鈣蛋白升高預(yù)示了后期LVEF 恢復(fù)不良[20]。然而，肌鈣蛋白的是否能夠作為曲妥珠單抗致心臟毒性的預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)尚存爭議。1 項回顧性研究指出，肌鈣蛋白的升高可能與應(yīng)用曲妥珠單抗之前患者已接受蒽環(huán)類藥物治療有關(guān)[21]。因此，肌鈣蛋白是否能夠作為曲妥珠單抗致心臟毒性的特異性靶標(biāo)，仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

Demissei 等[22]提出pro-BNP 在乳腺癌患者的心臟監(jiān)測中具有較大的潛在效用，且可根據(jù)pro-BNP 水平特異性地識別心臟毒性風(fēng)險增加的癌癥患者。

目前還有很多新的生物標(biāo)志物已用于監(jiān)測心臟毒性，如高敏C 反應(yīng)蛋白、髓過氧化物酶、半乳糖凝集素3、基質(zhì)金屬蛋白酶和人心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白等，都具有各自的優(yōu)勢和局限性[18]，在臨床工作中可結(jié)合這些指標(biāo)，綜合評估藥物性心臟功能障礙。

4 治療

曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性，尚無特效藥，建議早期就診，及時采用抗心力衰竭藥物治療[22]。Kimmick 等[23]認(rèn)為曲妥珠單抗治療期間使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體抑制劑（ARB）和β 受體阻滯劑可能有預(yù)防心臟功能障礙的作用，但尚無足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。有研究表明在曲妥珠單抗治療時,服用輔酶Q-10 且血清濃度達(dá)到2 mg/L 可起到心臟保護(hù)的作用[24]。體外實驗表明，正在開發(fā)的新藥Ranolazine 可通過調(diào)節(jié)活性氧的產(chǎn)生，減輕曲妥珠單抗引起的心功能障礙[25-26]。口服補(bǔ)充硒可能有預(yù)防曲妥珠單抗心臟毒性的作用[27]，但都無確切的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尚有待進(jìn)一步研究。

在非藥物治療方面，心臟再同步化治療[28]、機(jī)械循環(huán)支持和原位心臟移植可能對于晚期心力衰竭患者有益。心臟運動康復(fù)治療能夠有效降低心衰患者病死率及再住院率，改善運動耐量及生活質(zhì)量[29]。傳統(tǒng)中醫(yī)療法如穴位貼敷、針灸等外治法對慢性心力衰竭治療有效[30]。

總之，在使用曲妥珠單抗治療乳腺癌的過程中，應(yīng)注意權(quán)衡治療腫瘤的收益與心臟毒性的風(fēng)險。對合并高危因素的患者，要制定心臟功能監(jiān)測與治療策略。