溶劑與非溶劑包衣技術在中藥微丸中的應用Δ

張賀，羅永煌（西南大學藥學院，重慶400715）

中藥微丸是以中藥材、中藥復方的提取物或中藥材粉末為原料加工制成的粒徑＜2.5 mm的小丸。中藥微丸按原料特性可以分為中藥有效成分微丸、中藥有效部位微丸、中藥浸膏微丸和中藥材粉末微丸等[1，2]。由于中藥浸膏或中藥材粉末所制備的微丸，一般具有較強的吸濕性，通常采用薄膜包衣技術以改善其微丸的吸濕問題。對于一些有不良氣味或含有揮發(fā)油的中藥微丸，也可以通過薄膜包衣來掩蓋氣味或減少揮發(fā)油的損失。

薄膜包衣最初是以有機溶劑作為包衣材料的溶媒，但存在生產操作安全隱患和溶劑殘留等問題。20世紀80年代推出的水性包衣克服了有機溶劑包衣的缺點。水性包衣是用水替代有機溶劑作為包衣材料的溶媒進行薄膜包衣的技術。水性包衣已成為現代包衣技術的主流，但仍存在干燥時間相對較長以及對某些溫度和濕度敏感的藥物不適用等問題。一般可將有機溶劑包衣和水性包衣統稱為溶劑包衣。非溶劑包衣技術與溶劑包衣相比具有避免使用有機溶劑、包衣時間短、可應用于水不穩(wěn)定性藥物等優(yōu)點，該包衣技術已開始由理論走向實踐。

1 溶劑包衣技術及其在中藥微丸中的應用

1.1 有機溶劑包衣

有機溶劑包衣，是用有機溶劑溶解包衣材料再進行微丸包衣的技術。在有機溶劑包衣過程中，溶劑系統對成膜聚合物能否在包衣底物表面很好地黏附，并形成一層完美的衣膜至關重要。因此選擇合適的溶劑系統對于有機溶劑包衣顯得非常關鍵。所選用的有機溶劑應能使聚合物分散成均勻的分子形式，并且所形成的包衣液的黏度不應太大。有機溶劑可分為3種，即活性溶劑、助溶劑和稀釋劑。有機溶劑的選擇可根據以下原則進行：（1）根據經驗；（2）依照“相似相溶”原則；（3）根據溶解度參數定量計算；（4）根據分子間作用力定性評估[3]。有機溶劑包衣雖然存在很多問題，但對水敏感或易水解藥物的包衣仍不可避免地要使用有機溶劑，因此該包衣技術目前在中藥微丸的包衣中仍有使用。

王寶華等[4]制備了氧化苦參堿膜控型緩釋包衣微丸，以擠出滾圓法制備速釋丸芯，用包衣鍋法進行包衣，優(yōu)選出的包衣處方為5%乙基纖維素（EC）的乙醇溶液、增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯（DEP）用量為20%、致孔劑聚維酮（PVP）K30用量為2%，包衣增重10%，該微丸能實現氧化苦參堿在12 h內緩慢釋放的效果。陳麗華等[5]用流化床包衣法制備了芍藥總苷緩釋微丸，其包衣液的制備方法為稱取包衣材料丙烯酸樹脂-RS100溶解于部分乙醇中，加入熱的聚乙二醇（PEG）4000溶液，攪勻；將滑石粉加入剩余乙醇中，超聲勻化5 min，然后將此混懸液倒入丙烯酸樹脂-RS100溶液中，攪勻，即得。體外釋放度測定結果表明，當包衣聚合物增重6%時，藥物具有明顯的緩釋效果。

1.2 水性包衣

水性包衣是以水為包衣材料的溶媒而進行的薄膜包衣技術。水性包衣可以解決有機溶劑包衣帶來的一系列問題。水性包衣材料的應用形式主要有水溶液、水混懸液和水分散體3種類型[6]，目前發(fā)展較快的是水分散體包衣技術。水性包衣以其優(yōu)點可以代替有機溶劑包衣[7，8]，已成為現代包衣技術的主流。

1.2.1 水溶液包衣 水溶性聚合物構成的溶液體系，要求薄膜包衣材料在水中充分溶解并形成均勻的溶液。其成膜機制較為簡單，主要是通過聚合物分子鏈脫溶劑化、交聯堆積排列成膜。易溶于水的高分子材料有：羥丙甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）、羧甲基纖維素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）等。

1.2.2 水混懸液包衣 對于水不溶性的高分子材料可制備成水混懸液，目前已有市售的可用于片劑或丸劑包衣的高分子材料混懸液，如EC混懸包衣液等。許英愛[9]在制備山楂總黃酮緩釋微丸時，用丙烯酸樹脂-RS30D、丙烯酸樹脂-RL30D、枸櫞酸三乙酯、滑石粉和水制成了混懸包衣液，用流化床底噴方法包衣，該微丸中的山楂總黃酮能在12 h內緩慢釋放。

1.2.3 水分散體包衣 聚合物水分散體是一種以高分子聚合物為分散相，以水為分散介質的復雜體系，該體系是熱力學和動力學相對平衡的體系。水分散體的包衣液組成通常包括聚合物、溶劑（水）、表面活性劑、增塑劑、固體附加劑等。水分散體包衣膜的形成過程包括3個步驟：水的蒸發(fā)、膠乳粒子的聚集、在相鄰粒子中聚合物鏈間的擴散。增塑劑在成膜過程中發(fā)揮著重要作用[10]。Siepmann F等[11]對膜穩(wěn)定性作了研究，認為包衣處方中加入海藻酸丙二醇，可增加包衣膜的穩(wěn)定性。目前水分散體包衣液的制備方法主要有：乳液-溶劑蒸發(fā)法、相轉變法、乳液聚合法、溶劑變換法與鹽析法等[12]。楊燕等[13]介紹了幾種新型水分散體聚合物，如聚醋酸乙烯酯-SR30D、丙烯酸樹脂-FS30D、硅酮彈性體等，并對現有聚合物水分散體的混合應用作了介紹。

劉清飛等[14]制備銀杏總內酯（主含銀杏內酯A、B、C）緩釋微丸，用EC的水分散體對微丸進行流化床包衣，經過隔離層、控釋膜層、保護層3層包衣后，60℃烘箱中熱處理48 h，以促進衣膜愈合，結果銀杏內酯B和總內酯在0～5 h符合一級釋藥方程，在7～18 h符合零級釋藥方程。宋磊等[15]采用EC水分散體制備苦參堿緩釋微丸，EC作為包衣材料，采用微型流化床進行包衣，包衣后60℃處理12 h，使膜完全愈合，而未經熱處理的包衣微丸控釋膜沒有愈合完全，導致藥物的釋放明顯快于熱處理過的包衣微丸。

2 溶劑包衣在中藥緩控釋微丸上的應用

對中藥微丸進行包衣，除了可以掩蓋藥物不良氣味、減少揮發(fā)油損失和防潮[16]外，更多的是用來控制藥物在體內的釋放速度、釋放時間和釋放部位等。薄膜包衣的緩、控釋微丸已成為國際上迅速發(fā)展的一種新劑型，是目前緩、控釋制劑研究的熱點之一[17]。

2.1 胃內漂浮型微丸

胃內漂浮是一種使藥物漂浮于胃液之上并延長藥物在胃內滯留時間的給藥系統。由藥物和一種或多種親水性凝膠骨架材料及附加劑制成的胃內漂浮型微丸能夠延長藥物在胃內的滯留時間，減小胃蠕動和排空的個體差異對藥物吸收的影響，提高藥物的生物利用度，尤其適用于主要在胃和小腸上段吸收、特異性地在胃內發(fā)揮作用及在腸液中不穩(wěn)定的藥物。體系漂浮和藥物釋放是該技術的兩個關鍵因素。體系漂浮可通過兩個途徑來實現：一是制劑處方中選用具疏水性且相對密度較小的輔料，如單硬脂酸甘油酯、十八烷醇、硬脂酸、蜂蠟等；二是使用發(fā)泡劑，如碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂等，發(fā)泡劑與酸性胃液發(fā)生反應，產生CO2，使制劑體系密度減小，實現其在胃液表面的漂浮[18，19]。藥物緩慢釋放是通過親水性凝膠遇水膨脹后，凝膠骨架緩慢溶蝕來實現的。

錢穎等[20]制備了葛根素胃內漂浮型緩釋微丸，采用振動噴嘴裝置先制備出葛根素海藻酸鈣微丸，將微丸轉移至殼聚糖醋酸溶液中，繼續(xù)攪拌約30 min，取出微丸后用去離子水充分洗滌，再于40℃干燥8 h。處方中的硬脂酸鎂相對密度小且具有疏水性的特點可以使微丸在胃液中漂浮，殼聚糖與甲基纖維素對微丸中葛根素的釋放具有明顯緩釋效果。李珂等[21]制備了當歸多糖鐵胃內漂浮型緩釋膠囊，其膠囊在胃中5 min內囊殼被溶解破裂，囊心物表面形成一層凝膠屏障，囊心物始終保持其囊形狀漂浮于液面之上。

2.2 腸溶型微丸

腸溶包衣的目的是避免藥物在胃內被破壞或降解，使其達到腸內后才溶解包衣層并釋放出藥物。腸溶包衣材料多為聚合物，大體可以分為纖維素衍生物類和樹脂類[22]，其作用機制是制劑在不同pH介質中的溶解度不同，即在低pH時保持完整，而在較高pH時溶出并釋放藥物。

賴春花等[23]制備了三七總皂苷腸溶微丸：采用擠出滾圓法制備三七總皂苷載藥丸芯，以丙烯酸樹脂L30D-55為包衣材料，最后用流化床對載藥丸芯進行包衣，該微丸在人工腸液3 h內累積釋藥量達85%以上。徐淼等[24]制備了炎琥寧（穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽）腸溶微丸，以丙烯酸樹脂-L30D為包衣材料，EC為阻滯劑，PEG6000為增塑劑，采用流化床包衣，該微丸在人工腸液（pH 6.8）中2 h內釋藥量＞80%，符合《中國藥典》對腸溶制劑釋放度的相關規(guī)定。陳陽等[25]制備了氧化苦參堿腸溶包衣微丸，通過比較不同廠家及同一廠家不同型號的聚丙烯酸樹脂，最后選用湖州聚丙烯酸樹脂Ⅲ作為包衣材料，對包衣后的微丸進行體外釋放度考察。結果表明，該微丸在人工胃液中基本不釋放藥物，人工腸液中迅速釋放藥物，45 min時的累積釋藥量超過80%，2 h內藥物基本釋放完全。

2.3 pH依賴型梯度釋藥微丸

pH依賴型梯度釋藥是根據人體胃、腸pH值的不同，用pH依賴型輔料作為包衣材料，將幾種在不同部位釋藥的微丸裝在同一膠囊內，達到藥物在體內不同部位呈現梯度釋放的目的。一般緩、控釋技術制備復方中藥的骨架片、滲透泵片、膜控制劑等，可能無法保證復方中性質各異的化學成分按同一規(guī)律釋放，而pH依賴型梯度釋藥系統可使性質差異較大的化學成分在體內不同部位隨著“膜溶”基本達到同步釋放，這對于中藥復方緩、控釋制劑的研究具有啟示意義[26]。

宋舒暖等[27]制備了pH依賴型新雪緩釋微丸（新雪片由梔子、人工牛黃、冰片等24味中藥組成），采用包衣鍋滾制法，水為黏合劑，以蔗糖型空白丸芯制備含藥微丸，分別用1種胃溶型包衣材料（丙烯酸樹脂Ⅳ號）和2種腸溶型包衣材料（丙烯酸樹脂Ⅱ/Ⅲ號和聚丙烯酸樹脂乳膠液）對微丸進行包衣，將上述3種微丸按1∶1∶1裝袋，制成pH依賴型緩釋微丸，其指標成分（梔子苷）在模擬人體胃腸道的變化條件下，呈現良好的pH依賴型梯度釋藥行為。宋洪濤等[28]制備了麝香保心（由麝香、人參、冰片等7味中藥組成）pH依賴型梯度釋藥微丸，并對其進行了體外釋放度、胃腸道轉運和體內藥動學研究。結果表明，該微丸中的冰片和人參總皂苷在體外可同步緩釋，在體內具有pH依賴性崩解溶散的特征，冰片作為指標性成分具有梯度緩釋的藥動學特征。胡連棟等[29]制備了銀杏葉提取物微丸，并用3種不同包衣材料（歐巴代Ⅱ、丙烯酸樹脂L30D-55、丙烯酸樹脂S100）對微丸進行包衣，將這3種包衣后的微丸裝入硬膠囊中，測定體外釋放度。結果表明，該膠囊可分別在0.1 mol·L-1鹽酸、pH 5.8 PBS和pH 7.2 PBS釋放介質中釋藥，呈現pH依賴型梯度釋藥特性。

2.4 結腸靶向型微丸

口服結腸靶向給藥是通過藥物傳輸系統，使藥物在上消化道不釋放而將藥物運送到人體回盲腸或結腸后開始崩解或蝕解，從而使藥物在人體大腸發(fā)揮局部或全身治療作用。根據結腸靶向給藥的生理學基礎及不同給藥體系的釋藥機制，結腸靶向給藥系統可分為pH依賴型、時滯型和pH-時滯型以及菌群觸發(fā)型等[30]。

徐樹明等[31]制備了苦參堿時滯型結腸定位給藥微丸，采用流化床包衣設備，首先在空白丸芯上使用溶液上藥法制備苦參堿載藥微丸，然后以HPMC和EC水分散體（Surelease）的混合物包衣液作為溶脹控釋層，以Surelease包衣液作為時控包衣層，制備時滯型結腸定位給藥微丸，通過調節(jié)時控層的增重、溶脹控釋層的增重及此層中HPMC與Surelease比例，實現了結腸定位給藥。李小芳等[32]對苦參微丸包控釋衣、腸溶衣，制備出pH-時滯型結腸靶向微丸，其時滯層包衣液選擇水不溶性成膜材料EC為成膜劑，DEP為增塑劑，滑石粉為抗黏劑，乙醇為溶劑，用鍋包衣法包控釋衣；其腸溶包衣選用丙烯酸樹脂-S100為包衣材料，檸檬酸三乙酯（TEC）為增塑劑，乙醇為溶劑，滑石粉為抗黏劑，用鍋包衣法包腸溶衣。該微丸在人工胃液2 h后未見苦參堿、氧化苦參堿的釋放，在人工小腸液4 h后兩指標累積釋放百分率均＜15%，在人工結腸液2 h后分別釋放80.7%、83.5%。Karrout Y等[33]介紹了一種新的能被結腸內酶降解的高分子材料可溶性膳食纖維（Nutriose），可實現菌群觸發(fā)型結腸給藥。

3 非溶劑包衣技術及其在中藥微丸中的應用

如上所述，水性包衣解決了有機溶劑包衣存在的弊端，特別是其中的水分散體包衣具有固體含量高、黏度低、易操作、成膜快等優(yōu)點，但仍存在干燥時間相對較長以及對某些溫度和濕度敏感的藥物不適用等問題[34]。最新發(fā)展起來的非溶劑包衣技術克服了有機溶劑包衣和水性包衣的缺點，具有避免使用有機溶劑、包衣時間短、可應用于水不穩(wěn)定性藥物的包衣等優(yōu)點，已成為近年來薄膜包衣研究的熱點，并且已經應用于部分西藥微丸的包衣。但迄今為止，非溶劑包衣技術在中藥微丸包衣中的應用還未見報道。非溶劑包衣技術由于具有獨特的優(yōu)勢和良好的工業(yè)應用前景，有望在不久的將來應用于中藥微丸的包衣領域。目前，應用于西藥微丸的非溶劑包衣技術主要有增塑劑-干包衣法、熱熔包衣法和光聚合包衣法。

3.1 增塑劑-干包衣法

增塑劑-干包衣法是干包衣法的一種[35]，是指不添加任何溶劑，直接將聚合物包衣料粉與增塑劑分別從兩個噴嘴同時噴向底物表面，液態(tài)的增塑劑能潤濕粉末粒子與底物的表面，促進粉末在底物表面的黏附，然后在高于高分子包衣材料的玻璃轉化溫度下進行一定時間的熟化，從而形成連續(xù)的包衣膜[36]。

Pearnchob N等[37]用增塑劑-干包衣法對鹽酸普萘洛爾微丸進行包衣。首先，用流化床造丸法制備出了載藥微丸，然后將增塑劑加入到黏合劑HPMC中，與包衣輔料EC同時噴灑到載藥微丸表面，包衣后的微丸經硫化后形成包衣膜。這項研究不僅證實了用EC包衣能使藥物達到良好的緩釋效果，還表明增塑劑-干包衣法與傳統的包衣法相比有明顯的優(yōu)勢。有人分別以聚丙烯樹脂、EC、蟲膠為包衣材料，用增塑劑-干包衣法對鹽酸普萘洛爾微丸進行包衣的研究[38]。Kablitz CD等[39]以茶堿為模型藥物，用醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）及增塑劑TEC-二乙酰化單甘油脂肪酸酯（Myvacet）對茶堿微丸進行包衣，研究了在包衣過程中不同硫化溫度和時間對薄膜形成及藥物釋放的影響。Kablitz CD[40]指出硫化溫度和時間是成膜的關鍵因素。

3.2 熱熔包衣法

熱熔包衣（hot-melt coating）技術是將熱熔性包衣材料以熔融狀態(tài)覆蓋于底物表面，冷卻固化后形成衣膜。山崳酸甘油酯（Compritol 888 ATO）是較早使用的熱熔包衣材料[41]，Achanta AS等[42]對熱熔包衣的詳細過程作了介紹。在國外，該技術已經被廣泛應用于金屬、制藥和食品等行業(yè)中，利用這一技術可以掩蓋藥物的不良氣味、抑制藥物的降解和控制藥物的釋放。該包衣方法的優(yōu)點：不需使用任何溶劑、包衣操作時間較短、包衣材料相對便宜。Sinchaipanid N等[43]使用聚乙二醇化飽、脂肪酸甘油酯（GelucireR 50/02）和棕櫚酸硬脂酸甘油酯（PrecirolRATO5）作為熱熔包衣材料對鹽酸普萘洛爾微丸進行了包衣。

3.3 光聚合包衣法

光聚合包衣是指利用光化學反應使單體聚合，單體可以直接受光激發(fā)引起聚合，或者由光敏劑、光引發(fā)劑受光激發(fā)而引起聚合，后者又稱光敏聚合。這種方法具有聚合溫度低、反應選擇性高和易控制等特點，Kaur M等[44]對光聚合技術作過介紹。Mayo-Pedrosa M等[45]用光聚合包衣對茶堿微丸進行包衣，茶堿微丸以微晶纖維素為填充劑，PVP為黏合劑，用擠出滾圓法制備。先將微丸置于渦旋攪拌器的托盤上，丙烯酸（AA）單體溶液或丙烯酸十二烷基丙烯酸酯（LA）單體溶液噴灑到微丸表面上，立即用波長為366 nm的紫外燈照射，經過幾次噴霧和照射后，包衣微丸在烘箱內40℃干燥。Bosea S等[46，47]介紹了一種新的光聚合包衣法，即用可見光照射的光聚合包衣法。

4 結語

總之，溶劑包衣技術在中藥微丸的包衣中起著重要作用。但中藥微丸包衣與西藥微丸包衣相比，其本身仍具有很多局限性：首先，中藥制劑，特別是中藥復方制劑的提取物多為浸膏、流浸膏或無定形粉末，這些物料一般具有較大的黏性和吸濕性，理化性質不穩(wěn)定，這給中藥微丸輔料和包衣材料的選擇以及包衣處方工藝設計增加了難度；其次，中藥有效成分的作用機制與作用靶點有的尚未清楚，中藥復方制劑的有效成分更復雜，難以找到合適的指標性成分，這給獲取緩、控釋制劑設計所需的藥動學參數帶來了困難，進而不能很好地從理論上指導中藥緩、控釋制劑包衣的設計[48，49]。非溶劑包衣技術雖然還沒有在中藥微丸中使用，國內的研究也比較少，但作為一種新興的包衣技術，因其具有獨特的優(yōu)勢，相信會在中藥微丸包衣領域獲得廣泛應用。

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