正交試驗優(yōu)選杜仲葉滴丸的成型工藝

王柏強，劉 福，江承平，何效平（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，四川南充 637000）

正交試驗優(yōu)選杜仲葉滴丸的成型工藝

王柏強＊，劉 福#，江承平，何效平（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，四川南充 637000）

目的：優(yōu)選杜仲葉滴丸的成型工藝。方法：在單因素考察的基礎(chǔ)上，以滴丸的外觀質(zhì)量、丸重差異變異系數(shù)、溶散時限為指標(biāo)，以提取物與基質(zhì)比例、冷凝液溫度、滴速和滴頭口徑為考察因素，采用正交試驗優(yōu)選最佳成型工藝。結(jié)果：最佳成型工藝為提取物與基質(zhì)比例為1∶2，冷凝液溫度為14℃，滴速為30d·min-1，滴頭口徑為2.50mm/3.62mm。結(jié)論：優(yōu)選的工藝合理、可行，所制得的滴丸形狀圓滑，大小均勻，符合滴丸的質(zhì)量要求。

杜仲葉滴丸；成型工藝；正交試驗

杜仲葉滴丸是按中藥現(xiàn)代化要求，對杜仲的葉進行提取、精制、滴制而成的制劑，具有抗菌、抗病毒、保肝、利膽、降壓等作用。采用固體分散技術(shù)將其制備成滴丸，相對其他固體劑型而言，更有利于藥物在人體內(nèi)的溶解和吸收，且具有療效迅速、生物利用度高、副作用小、用藥方便等優(yōu)點[1]。

1 儀器與試藥

滴丸裝置（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科自制）；HH-2電子恒溫水浴鍋（蘇州威爾實驗設(shè)備有限公司）；BCD-165A康拜恩冰箱（廣東科龍電器股份有限公司）；TG328A光學(xué)讀數(shù)分析天平（湘儀天平儀器廠）。

聚乙二醇（PEG）4000、PEG6000（分析純，天津基準(zhǔn)化學(xué)試劑有限公司）；液體石蠟、二甲基硅油（分析純，天津市光復(fù)化學(xué)試劑研究所）；玉米油（食用級，鄒平三星油脂工業(yè)有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 單因素試驗

2.1.1 基質(zhì)選擇 PEG類聚合物是目前最常用的水溶性基質(zhì)。本試驗選擇了PEG4000和PEG6000兩種基質(zhì)，以滴制的難易程度，滴丸的圓整度、硬度等為評價指標(biāo)進行考察。結(jié)果顯示，選取PEG4000為基質(zhì)比PEG6000分散性好，提取物與基質(zhì)的熔融液流動性好；滴制時易于成形，且所得滴丸圓整度高，硬度適中。

2.1.2 提取物與基質(zhì)比例選擇 以PEG4000為基質(zhì)，固定其他條件不變，改變提取物與基質(zhì)的比例，以滴制的難易程度，滴丸圓整度、硬度、拖尾情況作為評價指標(biāo)，考察不同的基質(zhì)與提取物比對滴丸的影響。結(jié)果，比較不同比例下制得的滴丸性狀及考慮提高載藥量、減少服用劑量等因素，初步確定藥物與基質(zhì)的比例為1∶2。提取物與基質(zhì)比例考察結(jié)果見表1。

表1 提取物與基質(zhì)比例考察結(jié)果Tab 1Ratio of drug to matrix

2.1.3 冷凝液與冷凝溫度的選擇 水溶性基質(zhì)常用的冷凝液有液體石蠟、二甲基硅油、植物油等。本試驗選取液體石蠟、二甲基硅油、玉米油3種最為常用的冷凝液，以滴丸下降速度、圓整度和拖尾情況為評價指標(biāo)進行考察。結(jié)果顯示，二甲基硅油比玉米油、液體石蠟更有利于滴丸成形及分離。這主要是由于二甲基硅油的表面張力小于玉米油和液體石蠟，所以在二甲基硅油中滴丸成丸力大，圓整性好[2]。另外，滴丸在玉米油、液體石蠟中沉降速度快于二甲基硅油，影響其圓整性，且有不同程度粘連。

以滴丸的圓整度為指標(biāo)，優(yōu)選冷凝溫度。在6、10、14、18℃4個溫度中，以14℃制得的滴丸圓整性最佳。冷凝溫度過低，液滴冷凝過快，在未完全收縮成丸前就凝固了，致使滴丸圓整度較差[3]。

2.1.4 熔化溫度選擇 將基質(zhì)分別于80、90、100℃熔化，加入適量提取物攪拌均勻后，于80℃下保溫5min，保持其他條件不變，進行滴制。結(jié)果顯示，熔化溫度為80℃和90℃時所得滴丸圓整性和均勻性均較好；當(dāng)熔化溫度為100℃時，藥液顏色變深，滴丸圓整性和均勻性均不及前兩者。綜合考慮，選擇熔化溫度為80℃即可滿足要求。

2.1.5 滴頭尺寸及滴距選擇 筆者考察了5個不同尺寸的滴頭對滴丸重量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著滴頭尺寸的增大，平均丸重逐漸增加，同時丸重差異變異系數(shù)也增大，但重量差異限度均符合要求。在其他條件不變的情況下，將滴距分別調(diào)整為2、4、6、8cm，并觀察制得滴丸的圓整度和拖尾情況。結(jié)果顯示，滴距過短，滴丸還未能完全冷凝收縮成丸，所得滴丸拖尾嚴重，影響其圓整性；以4～6cm的滴制距離所得滴丸圓整度最佳。滴頭尺寸考察結(jié)果見表2。

表2 滴頭尺寸考察結(jié)果（n＝20）Tab 2Size of burette（n＝20）

2.2 成型工藝優(yōu)化

2.2.1 正交試驗設(shè)計 選取對滴丸成型影響較大提取物與基質(zhì)的比例、冷凝液溫度、滴速、滴頭口徑為考察因素，每個因素確定3個水平，采用L9（34）正交表安排試驗。因素水平表見表3。

表3 因素水平Tab 3 Factors and levels

2.2.2 正交試驗結(jié)果與分析 以滴丸的溶散時限、丸重差異變異系數(shù)和外觀質(zhì)量的綜合評分為評價指標(biāo)。溶散時限按《中國藥典》要求[4]進行測定；丸重差異檢測方法為取20粒滴丸，測丸重，計算變異系數(shù)；外觀質(zhì)量分為圓整度、色澤、硬度，通過肉眼檢視及用手輕捏每批樣品，以表面圓整光滑、大小均勻、色澤一致、不易破損者記為1分，其余以此為參照，按質(zhì)量由好到差分別記為1、2、3分。綜合評分＝（溶散時間/最大溶散時間）+（丸重變異系數(shù)/最大丸重變異系數(shù)）+（外觀質(zhì)量分數(shù)/9）。綜合評分越高，質(zhì)量越差；分數(shù)越低，質(zhì)量越好。正交試驗結(jié)果見表4；方差分析結(jié)果見表5。

表4 正交試驗結(jié)果Tab 4 Results of orthogonal test

表5 方差分析結(jié)果Tab 5 Results of variance analysis

由表4、表5可知，各因素對滴丸成型的影響大小為D＞A＞B＞C，因素A、B、D對滴丸成型有顯著性影響。因A3＜A2＜A1，B2＜B3＜B1，C2＜C1＜C3，D1＜D2＜D3，故滴丸成型的最佳條件為A3B2C2D1，即提取物與基質(zhì)比例為1∶2，冷凝液溫度為14℃，滴速為30d·min-1，滴頭口徑為2.50mm/3.62mm。

2.3 工藝驗證試驗

按優(yōu)化的成型工藝參數(shù)進行工藝驗證，制備6批樣品，檢測其平均丸重、丸重差異變異系數(shù)和溶散時限。結(jié)果，各項指標(biāo)均符合要求，表明優(yōu)選的工藝合理、可行。工藝驗證試驗結(jié)果見表6。

表6 工藝驗證試驗結(jié)果（n＝20）Tab 6Result of verification test（n＝20）

3 討論

將杜仲葉提取物以PEG4000為載體制成的滴丸，可提高藥物溶解速度和生物利用度，更有利于充分發(fā)揮其藥理作用。PEG4000是滴丸劑中常用的水溶性基質(zhì)，因其熔點低，分散性好，極易與藥物熔融成固體分散體，有利于藥物的溶解、熔融、滴制和成型，并使整個工藝簡化，產(chǎn)品質(zhì)量和藥效得到提高。由于滴丸的成型和質(zhì)量受多種因素影響，故本文采用具量化指標(biāo)的丸重變差異異系數(shù)、溶散時限及包括滴丸圓整性、色澤和硬度在內(nèi)的外觀質(zhì)量3項指標(biāo)評定工藝的優(yōu)劣。結(jié)果，所制得的杜仲葉滴丸形狀圓滑，大小均勻，表明所選工藝是可行的。

[1] 王著宇.中藥滴丸制劑優(yōu)勢分析[J].中國制藥信息，2002，18（4）：20.

[2] 欒立標(biāo)，朱家壁.布洛芬滴丸劑的研制及體外溶出度[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000，31（9）：399.

[3] 宗建成，張 彬.通心舒滴丸成型工藝研究[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2005，11（2）：3.

[4] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄71.

Optimization of the Preparation Technology of Eucommia ulmoides Drop Pills by Orthogonal Test

WANG Bai-qiang，LIU Fu，JIANG Cheng-ping，HE Xiao-ping（Dept.of Pharmacy，The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Sichuan Nanchong 637000，China）

OBJECTIVE：To optimize the preparation technology of Eucommia ulmoides drop pills.METHODS：Based on the single factors research，the preparation technology was optimized by orthogonal design with appearance，weight variation coefficient and dissolution time as index and using ratio of extract to matrix，refrigerant temperature，dripping speed and internal and external diameter of burette as factors.RESULTS：The optimal preparation technology was as follows：ratio of extract to matrix was 1∶2，refrigerant temperature was at 14℃，dropping speed was 30d·min-1，internal and external diameter of burette was 2.50mm/3.62mm.CONCLUSION：The optimized process is reasonable and feasible.Prepared drop pills are uniform size and smooth round shape，which is up to the quality requirements of drop pills.

Eucommia ulmoides drop pills；Preparation technology；Orthogonal test

R284.2；R283.62

A

1001-0408（2012）07-0616-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.07.14

＊碩士研究生。研究方向：藥物制劑。電話：0817-2262244。E-mail：abcd-18@sohu.com

#通訊作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0817-2262246。E-mail：nclf91@163.com

2011-03-27

2011-07-25）