白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合抑癌散結(jié)湯治療胰腺癌的臨床療效

鞏天曉 王海莉 王豪勛 韓娜 王健

摘要 目的：探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合抑癌散結(jié)湯治療胰腺癌的臨床療效。方法：選取2013年4月至2017年6月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的胰腺癌患者66例，隨機分為對照組及觀察組，每組33例。對照組患者以GEM化療方案聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合抑癌散結(jié)湯治療，連續(xù)治療6個月后，統(tǒng)計2組臨床療效及KPS評分；檢測并比較治療前后2組血清腫瘤標(biāo)志物水平；比較2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療6個月后觀察組RR為75.76%，較對照組的51.52%顯著升高（P<0.05）；治療6個月后，觀察組患者KPS評分有效率為87.88%，較對照組的66.67%顯著升高（P<0.05）；且觀察組KPS評分亦顯著高于對照組（P<0.01）；與治療前比較，治療后2組血清癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原19-9（CA19-9）、糖鏈抗原125（CA125）水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）；與對照組比較，觀察組治療期間Ⅰ+Ⅱ級惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高及Ⅲ+Ⅳ血小板減少患者比例均顯著降低（P<0.05）。結(jié)論：白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合抑癌散結(jié)湯可顯著降低胰腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，有效提高患者臨床療效，并減少相關(guān)化療不良反應(yīng)，改善患者預(yù)后。

關(guān)鍵詞 胰腺癌；白蛋白；紫杉醇；抑癌散結(jié)湯；腫瘤標(biāo)志物；不良反應(yīng)

AbstractObjective：ToexploretheclinicalefficacyofalbuminboundpaclitaxelcombinedwithYiaiSanjieDecoctioninthetreatmentofpancreaticcancer.Methods：Atotalof66casesofpancreaticcancerpatientsinourhospitalfromApril2013toJune2017wereselectedanddividedrandomlyintocontrolgroupandstudygroup，with33casesineachgroup.PatientsincontrolgroupweretreatedwithGEMchemotherapyregimenscombinedwithalbuminboundpaclitaxel，andpatientsinstudygroupweretreatedwithYiaiSanjieDecoctiononthebasisofcontrolgroup.6monthsaftercontinuoustreatment，theclinicalefficacyandKPSscoresin2groupswerestatisticsed；theserumtumormarksmoleculesbeforeandaftertreatmentin2groupsweredetectedandcompared；theoccurrenceofadversereactionin2groupswerecomparedduringtreatment.Results：TheRRinstudygroup6monthsaftertreatmentwas75.76%，whichwashigherthanthat51.52%incontrolgroup（P<0.05）；theKPSscoreeffectiverateinstudygroup6monthsaftertreatmentwas87.88%，whichwashigherthanthat66.67%incontrolgroup（P<0.05），andtheKPSscoreinstudygroup6monthsaftertreatmentwasalsohigherthanthatincontrolgroup（P<0.01）；comparedwithbeforetreatment，theserumCEA，CA125andCA19-9levelsin2groupsdecreasedaftertreatment，andstudygroupwaslowerthancontrolgroup（P<0.05）；comparedwithcontrolgroup，theproportionofpatientswithⅠ+Ⅱclassnauseaandvomiting，aminotransferaseonthehighsideandthrombocytopeniainstudygroupdecreasedsignificantly（P<0.05）.Conclusion：AlbuminboundpaclitaxelcombinedwithYiaiSanjieDecoctioncanreducetheserumtumormarkersmoleculescontentofpancreaticcancerpatients，enhancetheclinicalefficacysignificantly，andlessentheadversereactionofchemotherapy，improvethepatients′prognosis.

KeyWordsPancreaticcancer；Albumin；Paclitaxel；YiaiSanjieDecoction；Tumormarkersmolecules；Adversereaction

中圖分類號：R289.5；R735.9文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.034

胰腺癌是一種比較常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤性疾病，近年來其發(fā)病率呈逐漸升高趨勢，發(fā)病隱匿、迅速，易侵犯周圍組織，并發(fā)生局部浸潤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療難度大[1-2]?；熓沁M(jìn)展期胰腺癌患者的不可或缺的治療方案，吉西他濱是其治療的一線藥物，但療效有限，近年來白蛋白結(jié)合型紫杉醇以獨特的劑型優(yōu)勢在胰腺癌的治療中取得突破性進(jìn)展，有效提高患者臨床療效，減少不良反應(yīng)[3-4]，近年來中西醫(yī)結(jié)合治療胰腺癌癥的研究日漸增多[5]，本研究以白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合抑癌散結(jié)湯治療胰腺癌，分析其臨床療效、對腫瘤標(biāo)志物及化療不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年4月至2017年6月本院收治的胰腺癌患者66例，隨機分為對照組及觀察組，每組33例。對照組男19例，女14例；平均年齡（51.23±7.89）歲；TNM分期：Ⅱ期14例，Ⅲ期12例，Ⅳ期7例。觀察組男18例，女15例；平均年齡（50.96±8.47）歲；TNM分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期11例，Ⅳ期5例。2組患者基線資料間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已通過醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]；西醫(yī)診斷參照《實用腫瘤內(nèi)科學(xué)》[7]中的相關(guān)診斷依據(jù)；所有患者入院后均經(jīng)CT、MRI等影像學(xué)檢查及病理學(xué)活檢確診。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；Karnofsky（KPS）評分超過60分者；預(yù)計生存期至少6個月者；美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）TNM分期Ⅱ-Ⅳ期；入院前確診前未接受過任何放化療及激素治療者；對本研究所用藥物均無過敏反應(yīng)者；患者及家屬對本研究內(nèi)容及意義均知情并同意者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)伴有嚴(yán)重精神疾病、心血管疾病或其他系統(tǒng)疾病者；腫瘤擴散且發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；伴有嚴(yán)重腸梗阻或急性感染者；合并其他惡性腫瘤者等。

1.5脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)1）治療依從性差，未能嚴(yán)格按照治療計劃進(jìn)行者；2）治療期間因發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)必須終止治療計劃者；3）中途主動退出本研究者等。

1.6治療方法對照組患者進(jìn)行GEM化療：吉西他濱1000mg/m2加生理鹽水100mL，d1，d8靜脈滴注，1次/d，30min/次；同時以白蛋白結(jié)合型紫杉醇125mg/m2加生理鹽水100mL，d1，d8，靜脈滴注，1次/d，30min/次；21d為1個周期，2個周期間隔1周，持續(xù)化療6個周期。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合抑癌散結(jié)湯治療，藥方組成：當(dāng)歸、清半夏、茯苓、黨參、川芎、莪術(shù)、三棱、麥冬、枸杞子各10g，熟地黃12g，黃芪、丹參、急性子15g、石見穿各30g。1劑/d，水煎，分早晚2次服用，服3周停1周，連續(xù)治療6個月。治療期間2組患均予以心電監(jiān)護(hù)，化療前進(jìn)行給予地塞米松、5-羥色胺受體拮抗劑等進(jìn)行止吐治療。治療6個月后進(jìn)行療效評估。

1.7觀察指標(biāo)1）治療6個月后統(tǒng)計2組患者臨床療效；2）治療6個月后評估并比較2組患者KPS評分，較治療前增加超過10分為有效；較治療前增加不足10分或降低不足10分為穩(wěn)定；較治療前降低超過10分為惡化[8]。KPS評分有效率=（有效例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。3）分別于治療前及治療6個月后采集2組患者晨起空腹靜脈血3mL，經(jīng)3000r/min離心10min分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測血清癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原19-9（CA19-9）、糖鏈抗原125（CA125）等腫瘤標(biāo)志物水平。4）參照WHO不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[9]將化療不良反應(yīng)分為0-Ⅳ級：無不良反應(yīng)為0級；輕度不良反應(yīng)為Ⅰ級；中度不良反應(yīng)為Ⅱ級；重度不良反應(yīng)或合并其他嚴(yán)重不良并發(fā)癥為Ⅲ-Ⅳ級。

1.8療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照實體瘤療效評價（RECIST）標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行療效評估：病灶完全消失為完全緩解（CR）；病灶體積縮小超過30%為部分緩解（PR）；病灶縮小介于PR及疾病進(jìn)展（PD）之間為穩(wěn)定（SD）；病灶體積較治療前增加，甚至出現(xiàn)新病灶為PD?？偩徑饴剩≧R）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組臨床療效比較治療6個月后對照組患者CR0例，PR17例，SD10例，PD6例；RR為51.52%。觀察組患者CR2例，PR23例，SD6例，PD2例；RR為75.76%。觀察組RR較對照組顯著升高（P<0.05）。

2.2治療后2組患者KPS評分比較

治療6個月后，觀察組患者KPS評分有效率為87.88%，較對照組的66.67%顯著升高（P<0.05）；且觀察組KPS評分亦顯著高于對照組（P<0.01）。見表1。

2.3治療前后2組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

與治療前比較，治療后2組患者血清血清癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原19-9（CA19-9）、糖鏈抗原125（CA125）水平均顯著降低（P<0.01），且觀察組顯著低于對照組（P<0.01）。見表2。

2.42組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

與對照組比較，觀察組治療期間Ⅰ+Ⅱ級惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高及Ⅲ+Ⅳ血小板減少患者比例均顯著降低（P<0.05）。見表3。

3討論

胰腺癌是目前醫(yī)學(xué)界難以攻克的難治性疾病，手術(shù)是其根治的主要治療方法，但術(shù)后患者病灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，且術(shù)后易復(fù)發(fā)，因此化療成為胰腺癌不可或缺的治療方案，其可有效延長患者生存期并改善生命質(zhì)量。吉西他濱是目前治療胰腺癌金標(biāo)準(zhǔn)化療藥物；白蛋白結(jié)合型紫杉醇則是一種新型紫杉醇制劑，其以白蛋白為載體，可有效避免傳統(tǒng)紫杉醇助溶劑的不良反應(yīng)，并有效提高紫杉醇的藥物濃度，提高化療效果[11-13]，但化療后患者均會伴發(fā)不同程度的消化系統(tǒng)不適及血液毒性，因此仍需繼續(xù)尋求更為安全、有效的胰腺癌綜合治療方案。

中醫(yī)對胰腺癌的記載始于《難經(jīng)·五十六難》：“心之積名曰伏梁，起臍上，大如臂，上至心下”。伏梁是中醫(yī)對胰腺癌的疾病描述，且中醫(yī)學(xué)將胰腺癌歸屬于“癓瘕”“積聚”“黃疽”等范疇，主要癥狀為腹中積塊、黃疸及疼痛等。中醫(yī)認(rèn)為胰腺癌的主要病機為七情失調(diào)、肝氣郁結(jié)、氣機不暢，脾虛生濕、濕郁化熱、熱毒內(nèi)蓄，濕熱內(nèi)侵，積聚成瘤，故應(yīng)遵循攻邪通腑、健脾理氣、軟堅散結(jié)、清熱解毒等主要治療原則[14]。本研究所用抑癌散結(jié)湯中當(dāng)歸、熟地黃、枸杞子具有滋陰補血等功效；清半夏可消腫祛痰、降逆止嘔；茯苓、黨參、黃芪具有益氣補中的功效；川芎則擅行氣活血；莪術(shù)、急性子、三棱、麥冬、丹參、石見穿可消腫散結(jié)、活血化瘀、扶正祛邪；諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、散結(jié)化瘀等功效，同時也符合扶正祛邪的治療原則[15-16]。本研究中治療6個月后觀察組RR為75.76%，較對照組的51.52%顯著升高；且觀察組患者KPS評分有效率及KPS評分也均顯著高于對照組，提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合抑癌散結(jié)湯可顯著改善胰腺癌患者臨床癥狀及生命質(zhì)量，明顯提高患者臨床療效。

胰腺癌患者腫瘤組織中CEA、CA19-9、CA125及CA50、CA242等腫瘤標(biāo)志物水平顯著高于癌旁組織及正常組織，其對腫瘤的診治、預(yù)后評估具有重要參考價值。吉西他濱是二氟核類抗代謝藥，可有效抑制核糖核苷酸酶，抑制DNA合成，發(fā)揮顯著的抗癌療效；白蛋白結(jié)合型紫杉醇是新型的靶向紫杉醇制劑，增加腫瘤間質(zhì)紫杉醇的濃度，進(jìn)而顯著提高抗腫瘤效果，有效殺滅腫瘤細(xì)胞[17]。此外，隨著中藥成分研究日漸增多，越來越多的中藥均被發(fā)現(xiàn)具有顯著的抗癌效果，本研究所用抑癌散結(jié)湯中當(dāng)歸、黃芪、莪術(shù)等均具有顯著的抗腫瘤作用，且已廣泛應(yīng)用于臨床腫瘤性疾病的治療中。本研究中治療后2組患者血清CEA、CA125及CA19-9水平均較治療前顯著降低，且觀察組較對照組亦顯著降低。提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合中藥抑癌散結(jié)湯具有更為顯著的抗腫瘤效果，可更有效清除機體腫瘤細(xì)胞，降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，抗腫瘤效果顯著。胰腺病位多累及肝、膽、胃、脾等臟器，加之化療不良反應(yīng)，患者常出現(xiàn)消化系統(tǒng)障礙、脾胃氣機阻滯功能失調(diào)及血液毒性等不適癥狀。中藥治療的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在于整體合一辨析病癥，剖析八綱、臟腑，標(biāo)本兼治，且具有良好的安全性，且有研究報道，“清胰散結(jié)方”聯(lián)合化療在增強化療效果的同時可有效降低患者化療不良反應(yīng)[18]。本研究中觀察組治療期間Ⅰ+Ⅱ級惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高及Ⅲ+Ⅳ血小板減少患者比例均明顯低于對照組，提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合抑癌散結(jié)湯在增強胰腺癌患者化療療效的同時，可顯著減少患者相關(guān)不良反應(yīng)，具有良好的安全性。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合抑癌散結(jié)湯可降低胰腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，有效提高患者臨床療效，并減少相關(guān)化療不良反應(yīng)，改善患者預(yù)后。但本研究存在樣本量小，觀察周期短等不足，且未進(jìn)行遠(yuǎn)期療效觀察，因此有待于臨床進(jìn)一步深入研究。

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（2018-04-11收稿責(zé)任編輯：楊覺雄）