清胰湯治療急性胰腺炎隨機(jī)對照試驗的Meta分析

皮園園　張先杰　姜濤

摘要 目的：客觀評價清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療急性胰腺炎的有效應(yīng)和安全性。方法：計算機(jī)檢索PubMed、Embase、CochraneLibrary、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）和維普（VIP）數(shù)據(jù)庫，手工補(bǔ)充檢索相關(guān)的重要會議集和過刊資料，由2名研究者單獨篩選文獻(xiàn)、提取資料。用軟件RevMan5.3和stata14作Meta分析。結(jié)果：共納入的37篇RCTs，共納入3165例急性胰腺炎患者。Meta分析結(jié)果：1）清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療急性清胰湯在提高有效率方面優(yōu)于單純使用西醫(yī)常規(guī)治療（RR=1.13，95%CI[1.09，1.17]，Z=6.59，P<0.00001）；2）清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療能夠明顯降低急性胰腺炎患者的病死率和住院時間（RR=0.36，95%CI[0.24，0.53]，P<0.00001；MD=-5.52，95%CI[-6.20，-4.84]，Z=15.93，P<0.00001）；3）平均住院時間的亞組SAP的合并效應(yīng)量MDSAP=-5.99，亞組MAP的合并效應(yīng)量MDMAP=-5.05，MDSAP>MDMAP，因此清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療在縮短住院時間方面對重癥胰腺炎患者的效果更明顯。結(jié)論：基于目前的證據(jù)，清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療急性胰腺炎能夠明顯提高有效率，降低病死率，縮短住院時間，且對重癥急性胰腺炎的效果更佳，但需要更多高質(zhì)量的證據(jù)進(jìn)一步驗證本結(jié)論。

關(guān)鍵詞 清胰湯；常規(guī)西醫(yī)治療；隨機(jī)對照試驗；Meta分析；有效率；病死率；住院時間；敏感分析；發(fā)表偏倚

AbstractObjective：ToevaluatetheefficacyandsafetyofQingyiDecoctioncombinedwithconventionalwesternmedicineinthetreatmentofacutepancreatitis.Methods：WesearchedPubMed，Embase，CochraneLibrary，CBM，CNKI，WanFang）andVIPdatabase，ManualSupplementretrievalimportantmeetingsetandBackissuesrelated，by2researchersindependentlyscreenedliteratureextracteddata.MetaanalysiswithsoftwareRevMan5.3andstata14.Results：Atotalof37RCTswereincludedinthestudy，includingatotalof3165patientswithacutepancreatitis.Metaanalysisresults：1）QingyiDecoctionCombinedwithconventionalwesternmedicineinthetreatmentofacuteQingyiDecoctioninimprovingtheefficiencyisbetterthanthesimpleuseofconventionalwesternmedicinetreatment（RR=1.13，95%CI[1.09，1.17]，Z=6.59，P<0.00001）.2）theQingYiDecoctionCombinedwithroutinewesternmedicinetreatmentcansignificantlyreducethemortalityofpatientswithacutepancreatitisandtherateofhospitalizationtime（RR=0.36.95%CI[0.24，0.53]，P<0.00001；MD=-5.52，95%CI[-6.20，-4.84]，Z=15.93，P<0.00001）.3）thecombinedeffectoftheamountofMDSAP=-5.99subgroupSAPtheaveragehospitalizationtime，thecombinedeffectoftheamountofMDMAP=-5.05subgroupMAP，MDSAP>MDMAP，soQingyidecoctioncombinedwithconventionalwesternmedicineinthetreatmentofsevereacutepancreatitisandshortenthehospitalizationtimewiththemoreobviouseffect.Conclusion：Basedoncurrentevidence，QingyiDecoctionCombinedwithconventionalwesternmedicineinthetreatmentofacutepancreatitiscansignificantlyimprovetheefficiency，reducethemortality，shortenthehospitalizationtime，andbettereffectonsevereacutepancreatitis，butneedmorehighqualityevidencetofurthervalidatethisconclusion.

KeyWordsQingyiDecoction；Conventionalwesternmedicine；Randomizedcontrolledtrials；Meta-analysis

中圖分類號：R269文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.057

急性胰腺炎（AcutePancreatitis，AP）是指多種病因引起的胰酶激活，繼以胰腺局部炎性反應(yīng)為主要特征，伴或不伴有其他器官功能改變的疾病[1]。它是臨床常見的急腹癥之一，發(fā)病率位居急腹癥中第3～5位，且呈逐年上升趨勢，其臨床經(jīng)過兇險，總體病死率5%～10%[2-4]。按病情嚴(yán)重程度，急性胰腺炎可分為輕癥急性胰腺炎（MildAcutePancreatitis，MAP）和重癥急性胰腺炎（SevereAcutePancreatitis，SAP）[5]，輕者以胰腺水腫為主，臨床上多見，常常呈自限性，預(yù)后尚可；重者可有胰腺出血壞死，常繼發(fā)感染、腹膜炎、體克、多器官功能衰竭等并發(fā)癥，病死率高達(dá)30%～40%[6-7]。胰腺炎的西醫(yī)治療以去除病因、對癥支持治療及外科手術(shù)治療等為主，療效較以往提高，但其治療仍有挑戰(zhàn)性，具有高病死率、高致殘率、高額費用的特點[8-9]。目前，中西醫(yī)結(jié)合治療備受推崇，中醫(yī)藥發(fā)揮著重要作用。

中醫(yī)學(xué)中無急性胰腺炎的病名，因本病以突發(fā)性腹部疼痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱為常見癥狀，其中以脘腹疼痛為主癥，應(yīng)屬中醫(yī)“腹痛”范疇。近年來，中醫(yī)輔助治療方法已成為治療AP重要而且必不可缺的手段[9-10]，使得中醫(yī)藥治療該病的隨機(jī)對照試驗也日益增多。筆者通過閱讀大量相關(guān)文獻(xiàn)后，發(fā)現(xiàn)清胰湯使用廣泛，無論是對MAP還是SAP的治療，均有醫(yī)家應(yīng)用。由于大多臨床研究為小量本試驗，證據(jù)強(qiáng)度不高，為進(jìn)一步了解清胰湯治療MAP和SAP的療效，對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，并根據(jù)AP的分類進(jìn)行亞組分析，以期為清胰湯的臨床應(yīng)用提供更具體更有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

1.1資料來源計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），萬方全文數(shù)據(jù)庫（WanFang）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP），中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），PubMed，CochraneLibrary，Embase，手工補(bǔ)充檢索相關(guān)的重要會議集和過刊資料，所有檢索均截止至2017年3月。中文檢索詞包括：急性胰腺炎、清胰湯、中醫(yī)藥、臨床研究、臨床觀察、隨機(jī)對照試驗；英文檢索詞包括：“acutepancreatitis”“traditionalChinesemedicine”“QingYidecoction”“randomizedcontrolledtrials”“clinicaltrials”。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)1）研究類型：隨機(jī)對照試驗（RandomizedControlledTrain，RCT）；2）研究對象：符合AP（包括MAP和SAP）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12]；3）干預(yù)措施：采用清胰湯或加減清胰湯治療，單用或聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療；4）對照方式：常規(guī)西醫(yī)治療，如禁食、補(bǔ)液、抑制胰液分泌和營養(yǎng)支持等；5）結(jié)局指標(biāo)：至少包含其中1項，如有效率、平均住院時間、病死率；6）組間均衡性好，性別、年齡、病程、基本病情，均具有可比性。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)1）觀察對象不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)或無診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）觀察組中除清胰湯配合西醫(yī)常規(guī)治療外還有其他干預(yù)處理（如聯(lián)合芒硝外敷、腸內(nèi)營養(yǎng)、手術(shù)治療）；3）未嚴(yán)格設(shè)置對照組，或試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，或不符合常規(guī)西醫(yī)治療；4）含有并發(fā)癥的急性胰腺炎；5）由其他原因?qū)е碌募毙砸认傺祝ㄈ缒懙兰膊?、ERCP術(shù)后引發(fā)）；6）不同給藥途徑比較的文獻(xiàn)，如胃管灌注與保留灌腸；7）結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不全或無法獲得全文的文獻(xiàn)；8）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，取最近發(fā)表的研究；學(xué)位論文與期刊論文重復(fù)者，取期刊論文。

1.4資料提取根據(jù)研究內(nèi)容設(shè)計Excel資料提取表，由2名研究者獨立提取資料，交叉核對，意見有分歧時，第3人參與共同討論解決。資料提取內(nèi)容：文獻(xiàn)的基本特征，包括文題、作者、發(fā)表年份、出處、觀察對象的基本特征、治療干預(yù)措施及療程、中醫(yī)治法、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)。

1.5偏移風(fēng)險評價參考Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1中對RCT的偏倚風(fēng)險評價工具[13]評估納入文獻(xiàn)的偏移風(fēng)險，由2名評價員獨立核對以下每一個條目作出“high”“l(fā)ow”“unclear”的評價：1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生；2）分配隱藏；3）對研究者和受試者盲法實施；4）對結(jié)局指標(biāo)評價盲法實施；5）結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；6）選擇性報告研究結(jié)果；7）其他偏移來源。

1.6數(shù)據(jù)分析采用軟件RevMan5.3對數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析。主要結(jié)局指標(biāo)為有效率、病死率、平均住院時間，用相對危險度（RiskRatio，RR）或均數(shù)差（MeanDifference，MD）對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行合并，并計算95%的可信區(qū)間（95%confidenceinterval，95%CI）。用I2值判斷納入研究的異質(zhì)性[14]，顯著性水準(zhǔn)設(shè)定為0.05，即P<0.05時表示不同療法的治療效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義。I2值在0～40%，30%～60%，50%～90%，75%～100%分別表示異質(zhì)性為可能不重要、中度、實質(zhì)性、高度。當(dāng)P≥0.10，I2<50%時，采用固定效應(yīng)（FixedEffectModel）模型分析，反之，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型（RandomEffectModel）進(jìn)行分析。對合并結(jié)果用stata14軟件作敏感性分析。當(dāng)合并某個結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)超過10個研究時，用stata14繪制附加輪廓漏斗圖，并分析發(fā)表偏移。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程共檢索到1754篇文獻(xiàn)。將從各數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入NoteExpress3.0軟件，通過該軟件查重，排除639篇文獻(xiàn)；進(jìn)一步閱讀標(biāo)題和摘要 排除與本研究無關(guān)文獻(xiàn)728篇；再下載并仔細(xì)閱讀全文，排除350篇文獻(xiàn)，最終納入RCTs共37篇。文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果見圖1。

2.2納入文獻(xiàn)特征共納入的37篇RCTs中，中文文獻(xiàn)36篇[15-50]，英文文獻(xiàn)1篇[51]，共3165例急性胰腺炎患者；14篇[16，20-21，24，27-28，31，38-40，44-47，50-51]納入SAP患者，23篇[15，17-19，22-23，25-26，29-30，32-37，41-43.48-49]納入MAP患者。文獻(xiàn)發(fā)表時間從2005年到2016年。所有研究均提及各組在性別、年齡、病程等基線資料方面均衡，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3納入研究偏移風(fēng)險納入的37篇RCTs都使用隨機(jī)化原則，利用計算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)序列的文獻(xiàn)有7篇[18，29，31，34，38-39，51]，采用隨機(jī)數(shù)字表的文獻(xiàn)有8篇[25，32，35-3844-45]，使用簡單隨機(jī)方法的文獻(xiàn)有2篇[40，48]，其余文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)，隨機(jī)方案錯誤的有1篇[50]；納入的文獻(xiàn)均未使用分配隱藏和盲法；有2篇[18，36]文獻(xiàn)基線資料和結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不詳細(xì)；有1篇[49]因只報告陽性指標(biāo)而存在選擇性報告偏移。見圖2，圖3，圖4。

2.4結(jié)果分析

2.4.1有效率共有28篇[15，17-19，21，23-24，26，29-34，36-42，44-48，50]文獻(xiàn)比較了清胰湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)與單純西醫(yī)常規(guī)對急性胰腺炎的有效性，采用效應(yīng)量RR進(jìn)行合并分析。合并后總體間異質(zhì)性I2=36%，P=0.03，表明納入研究間存在輕度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。合并效應(yīng)量RR=1.13，95%CI[1.09，1.17]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=6.59，P<0.00001），表明清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療急性清胰湯在提高有效率方面優(yōu)于單純使用西醫(yī)常規(guī)治療。圖2。

2.4.2病死率共有13篇[16，20-21，23，27-29，31，38，45-47，51]文獻(xiàn)比較了清胰湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)與單純西醫(yī)常規(guī)對急性胰腺炎患者的病死率的影響，采用效應(yīng)量RR進(jìn)行合并分析。合并后總體間異質(zhì)性I2=0，P=1.00，表明納入研究間可能不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。合并效應(yīng)量RR=0.36，95%CI[0.24，0.53]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=5.51，P<0.00001），表明清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療能夠明顯降低急性胰腺炎患者的病死率。圖3。

2.4.3平均住院時間共有26個研究[16-18，21，23，25，28，31，32，25-80.42-45，47，50]比較了清胰湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)與單純西醫(yī)常規(guī)對急性胰腺炎患者的平均住院時間的的影響，采用效應(yīng)量MD進(jìn)行合并分析。

合并后總體間異質(zhì)性I2=82%，P<0.00001，納入研究總體間存在高度異質(zhì)性，用亞組分析探索異質(zhì)性來源，按照納入患者的病情輕重分為MAP和SAP2個亞組，亞組間異質(zhì)性為I2=42.5%，P=0.19，表明病情輕重可能是異質(zhì)性的來源之一，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并?？傮w合并效應(yīng)量MD=-5.52，95%CI[-6.20，-4.84]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=15.93，P<0.00001），表明清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療能夠明顯降低急性胰腺炎患者的住院時間。亞組SAP的合并效應(yīng)量MDSAP=-5.99，亞組MAP的合并效應(yīng)MDMAP=-5.05，MDSAP>MDMAP，故清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療在縮短住院時間方面對重癥胰腺炎患者的效果更明顯。圖4。

2.5敏感性分析逐步剔除每一項研究后，有效率的合并效應(yīng)量RR在1.13周圍波動，病死率的合并效應(yīng)量RR在0.38周圍波動，平均住院時間的合并效應(yīng)量MD在-5.37范圍內(nèi)波動，合并效應(yīng)量及其95%CI未發(fā)生明顯改變，合并結(jié)果均未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，說明本Meta分析的結(jié)果較穩(wěn)健。

2.6發(fā)表性偏倚以有效率的合并效應(yīng)量RR為及其標(biāo)準(zhǔn)誤seRR分別為X、Y軸繪制附加輪廓漏斗圖，結(jié)果表明漏斗圖明顯不對稱，且不對稱并非由研究者間異質(zhì)性引起，而是有發(fā)表性偏倚導(dǎo)致。圖5。

3討論

本研究按照《CochraneHandbookforSystematicReviewsofInterventions》[52]和PRISMA（PreferredReportingItemsforSystematicReviewsandMeta-Analyses）聲明[53]完成系統(tǒng)評價。本研究的Meta分析結(jié)果顯示：清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療急性清胰湯在提高有效率方面優(yōu)于單純使用西醫(yī)常規(guī)治療（RR=1.13，95%CI[1.09，1.17]，Z=6.59，P<0.00001）；清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療能夠明顯降低急性胰腺炎患者的病死率和住院時間（RR=0.36，95%CI[0.24，0.53]，P<0.00001；MD=-5.52，95%CI[-6.20，-4.84]，Z=15.93，P<0.00001）；亞組SAP的合并效應(yīng)量MDSAP=-5.99，亞組MAP的合并效應(yīng)量MDMAP=-5.05，MDSAP>MDMAP，因此清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療在縮短住院時間方面對重癥胰腺炎患者的效果更明顯。

本系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，中藥清胰湯的配方以大黃和芒硝為主，配以柴胡、黃芩、枳實、白芍、厚樸和木香。大黃為中醫(yī)治療AP的主藥，其作用機(jī)制是多方面的，能促進(jìn)腸蠕動，清除腸內(nèi)有毒物質(zhì)[54]；具有抗炎、抗內(nèi)毒素的作用，可抑制胰酶，松弛Oddi括約肌，從而減輕了對胰腺自身及其他臟器的損害[55]。芒硝泄熱清腑、蕩滌腸胃[56]。白芍、枳實、厚樸疏肝解郁，理氣止痛，能減少胰腺的分泌，松弛Oddi括約肌，解除痙攣，降低胰、膽管的壓力[57]。柴胡有明顯的解熱、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、降血脂、保肝利膽作用[58]；木香可健脾胃、行氣止疼。另外根據(jù)中醫(yī)的辨證和病情加減配方。黃疸明顯者加茵陳、金錢草；嘔吐甚者加法半夏、代赭石；發(fā)熱甚者加金銀花、蒲公英；根據(jù)大便的次數(shù)和量加減芒硝、大黃用量。中藥清胰湯價格低廉，簡便易得，非常適合臨床推廣應(yīng)用。

已有較多實驗對清胰湯輔助治療AP的機(jī)制進(jìn)行研究。清胰湯對AP引起的各臟器損傷均有保護(hù)作用。清胰湯具有強(qiáng)有力的消化道平滑肌興奮作用，能改善腸動力[59]；能通過降低TNF-α、IL-6的表達(dá)，來治療AP心肌損傷[60]；通過降低血清內(nèi)毒素水平，抗過氧化損傷，糾正機(jī)體炎性反應(yīng)和抗炎系統(tǒng)失衡等來保護(hù)肺臟[61-62]。AP是臨床常見急腹癥，其發(fā)病原因目前可分為膽源性、高脂血癥、暴飲暴食、嗜酒及其他原因[63-64]。該疾病可伴隨有全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），多器官功能衰竭（MODS）等并發(fā)癥，病死率較高[65]。中藥清胰湯在傳統(tǒng)中醫(yī)中藥學(xué)理論以及現(xiàn)代藥理學(xué)中均有證據(jù)表明清胰湯在急性胰腺炎中可能發(fā)揮的積極作用[66-68]。

納入研究的37個RCTs也存在在一些問題：1）大多數(shù)試驗的方法學(xué)質(zhì)量令人擔(dān)憂，沒有具體描述隨機(jī)的方法，分配隱藏方案等未提及，單純的敘述采用隨機(jī)分組，并沒有足夠的信息證實其做到了真正的隨機(jī)。2）文獻(xiàn)均未采用盲法，難以避免主觀因素對試驗結(jié)果的影響。3）文章中沒有多中心，大規(guī)模的協(xié)作性研究，沒有國外人群研究。這些因素導(dǎo)致所得的結(jié)果存在一定的局限性。另外，多數(shù)文獻(xiàn)偏重于研究清胰湯的療效，卻很少關(guān)注清胰湯使用的安全性如不良反應(yīng)的發(fā)生等。為有足夠可靠的證據(jù)判斷清胰湯輔助治療急性胰腺炎的療效與安全性，今后的研究應(yīng)致力于提高研究質(zhì)量，采用科學(xué)充分的隨機(jī)方法分組，做好分配隱藏，盡量采用盲法評價療效；可進(jìn)行多中心大樣本的研究，清胰湯在不同人種中的作用可以納入Meta分析中的不同亞組，比較各組間的差異可進(jìn)一步研究清胰湯在不同人群中效果差異。實驗設(shè)計時，可以將清胰湯的療效與安全性均進(jìn)行安排，并可增加藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究，為更加系統(tǒng)的評價清胰湯的療效提供更多依據(jù)。

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（2017-05-02收稿責(zé)任編輯：王明）