炎癥反應(yīng)介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙及血腦屏障損傷在腦微出血中的作用

[摘要] 腦微出血是腦小血管病的典型影像學(xué)表現(xiàn)，病理特征是腦小血管受損導(dǎo)致含鐵血黃素沉積?，F(xiàn)已證實(shí)腦微出血與認(rèn)知功能障礙、腦出血、缺血性腦卒中復(fù)發(fā)及出血轉(zhuǎn)化顯著相關(guān)。然而，由于腦微出血的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床實(shí)踐中缺乏有效的早期干預(yù)和治療方案。近年來研究表明炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障通透性增加協(xié)同參與腦微出血的病理發(fā)展過程，為疾病的靶向干預(yù)和治療指明研究方向。本文綜述炎癥反應(yīng)介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙及血腦屏障損傷在腦微出血發(fā)病機(jī)制中的作用，以期為腦微出血的診療提供理論參考。

[關(guān)鍵詞] 腦微出血；炎癥反應(yīng)；血腦屏障；內(nèi)皮功能

[中圖分類號(hào)] R743" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.21.029

腦微出血（cerebral microbleed，CMB）是一種重要的腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）。CMB在T₂*加權(quán)梯度回波序列和磁敏感加權(quán)成像中表現(xiàn)為小的、清晰的、直徑為5～10mm圓形或卵圓形的均勻低信號(hào)區(qū)域，表示含鐵血黃素在血管周圍局灶性聚集^[1]。CMB的患病率隨著年齡增長而增加，在腦卒中、認(rèn)知障礙和癡呆患者及健康人群中均可見到。既往研究顯示出血性腦卒中患者的CMB發(fā)生率平均為68%，缺血性腦卒中患者平均為40%，健康老年人的CMB檢出率約4.7%^[2]。研究認(rèn)為CMB的發(fā)生發(fā)展機(jī)制涉及微血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血腦屏障破壞、β-淀粉樣蛋白沉積等^[3]；其中炎癥反應(yīng)是CMB的重要機(jī)制之一。CMB病灶本身所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)可影響鄰近腦組織微環(huán)境，并引起內(nèi)皮功能障礙及血腦屏障通透性增加等一系列變化^[4]。本文聚焦炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙及血腦屏障與腦微出血發(fā)生發(fā)展機(jī)制之間的關(guān)系，總結(jié)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙及血腦屏障損傷導(dǎo)致CMB發(fā)生的臨床證據(jù)。

1" 炎癥反應(yīng)與CMB

炎癥是各種刺激觸發(fā)的一組復(fù)雜的生物反應(yīng)過程^[5]。外源性和內(nèi)源性危險(xiǎn)刺激與機(jī)體細(xì)胞表面和細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)的受體相結(jié)合并激活下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)。近年來CMB與炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)CMB在血管周圍形成的含鐵血黃素沉積可導(dǎo)致持續(xù)的局部炎癥反應(yīng)，病理特征是血源性白細(xì)胞侵襲、腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞遷移和增殖及星形膠質(zhì)細(xì)胞激活^[6]。臨床研究中也發(fā)現(xiàn)很多與CMB相關(guān)的炎癥標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、髓過氧化物酶和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6等，其中高水平的C反應(yīng)蛋白和IL-6與CMB負(fù)荷增加顯著相關(guān)^[7-9]。

1.1" 衰老引發(fā)全身性慢性低度炎癥參與CMB的形成過程

衰老是慢性非傳染性疾病的主要危險(xiǎn)因素，其中炎癥起重要作用。全身性慢性低度炎癥是衰老進(jìn)程中的核心特征之一，可加劇動(dòng)脈粥樣斑塊的形成和微血管損傷。隨著年齡的增長，機(jī)體免疫系統(tǒng)隨之發(fā)生改變，使機(jī)體易進(jìn)入促炎狀態(tài)，加重血管氧化應(yīng)激反應(yīng)和血管張力受損，導(dǎo)致血管通透性和促凝活性增加^[10]。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞逐漸衰老，其吞噬作用和免疫細(xì)胞遷移功能隨之受到影響，并引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）處于低度炎癥狀態(tài)，進(jìn)而微妙改變細(xì)胞微環(huán)境。這種變化觸發(fā)細(xì)胞退化過程，與正常細(xì)胞衰老共同促進(jìn)腦循環(huán)發(fā)生改變^[11]。來自梅奧診所的老年人縱向研究表明CMB發(fā)病率隨著年齡增長而急劇增加，年齡是CMB的獨(dú)立相關(guān)因素^[12]。衰老所帶來的一系列改變包括內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血腦屏障通透性增加。Verheggen等^[13]在針對(duì)健康人群衰老與血腦屏障的相關(guān)性研究中證實(shí)，血腦屏障分解是正常衰老的一部分；而另一項(xiàng)針對(duì)癡呆患者的研究表明血腦屏障滲漏情況與年齡匹配的對(duì)照組相比顯著增加^[14]。綜上，血腦屏障通透性增加與年齡相關(guān)CMB存在一定關(guān)聯(lián)，并可介導(dǎo)CMB患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

1.2 "局部血管炎癥反應(yīng)與CMB

CMB是局部血管炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激惡性循環(huán)的結(jié)果，高血壓性血管病變及腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）均參與其中。CMB的解剖位置可反映其病理機(jī)制的差異。高血壓是CMB的重要危險(xiǎn)因素之一。研究表明深部及幕下部位CMB與高血壓動(dòng)脈疾病相關(guān)。長期高血壓引起腦動(dòng)脈、小動(dòng)脈管壁平滑肌增厚和內(nèi)向重塑，可增加腦血管阻力并導(dǎo)致大腦灌注不足^[15]。循環(huán)中血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）水平升高是上述血管結(jié)構(gòu)重塑的決定性因素，AngⅡ可通過激活血管緊張素Ⅰ型受體引發(fā)腦動(dòng)脈氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙及張力增加，并進(jìn)一步使血腦屏障的完整性受到破壞^[16]。Toth等^[17]研究發(fā)現(xiàn)除高血壓誘導(dǎo)腦血管氧化應(yīng)激外，基質(zhì)金屬蛋白酶的激活共同促進(jìn)CMB的發(fā)生。CAA是CMB的另一種病理表現(xiàn)形式，CAA相關(guān)CMB主要分布于大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)域，特征是血管壁β-淀粉樣蛋白沉積^[18]。Graff-Radford等^[19]研究發(fā)現(xiàn)顳葉、枕葉和頂葉區(qū)域的β-淀粉樣蛋白負(fù)荷與CMB負(fù)荷增加有關(guān)。炎癥反應(yīng)也是CAA血管損傷的重要因素。研究證實(shí)CAA的特征性病理標(biāo)志物β-淀粉樣蛋白的異常沉積可引起單核細(xì)胞趨化蛋白-1和IL-6等促炎因子表達(dá)水平上調(diào)^[20]。CAA的血管周圍炎癥和血腦屏障滲透可進(jìn)一步導(dǎo)致小動(dòng)脈重塑和血管破裂出血引發(fā)CMB^[21]。Puy等^[22]在CAA患者的腦組織病理切片中證實(shí)新發(fā)CMB與陳舊性CMB的神經(jīng)炎癥模式不同，新發(fā)CMB以星形膠質(zhì)細(xì)胞活化為主，陳舊性CMB以反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞為主，并推測新發(fā)CMB轉(zhuǎn)變?yōu)殛惻f性CMB的過程由腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的血液滲透引發(fā)。

1.3 "感染性疾病相關(guān)炎癥反應(yīng)與CMB

在腦–腸軸中，胃腸道微生物群作為炎癥的一個(gè)特殊來源可促進(jìn)CNS中免疫細(xì)胞啟動(dòng)，通過血管炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的特殊病理機(jī)制介導(dǎo)CSVD的發(fā)生^[23-24]。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果提示膠原結(jié)合蛋白陽性變形鏈球菌口腔感染進(jìn)入血液后附著在腦血管基底膜上誘導(dǎo)局部血腦屏障炎癥，該菌感染與CMB患病率增加有關(guān)^[25]。Fan等^[26]在研究中匯總單純皰疹病毒-1、巨細(xì)胞病毒和肺炎衣原體等8種病原體的血清陽性數(shù)量以測量感染負(fù)擔(dān)，發(fā)現(xiàn)感染負(fù)擔(dān)增加與CMB獨(dú)立相關(guān)，雖然并不清楚二者相聯(lián)系的具體機(jī)制，但研究中所包含的病原體均與血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能損傷有關(guān)。血腦屏障功能障礙可能是感染性疾病引發(fā)CMB形成的中間橋梁。

2" 內(nèi)皮功能障礙及血腦屏障損傷在CMB中的作用

血管是將氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)輸送至全身組織和器官的關(guān)鍵所在，其結(jié)構(gòu)和功能滿足各組織的特定需求。用于描述CNS微血管所具有的獨(dú)特屏障特性便是血腦屏障^[27]。血腦屏障由單層腦內(nèi)皮細(xì)胞組成，排列形成腦血管，與星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞和基底膜密切相連，將神經(jīng)組織與循環(huán)血液分開，調(diào)節(jié)物質(zhì)的流入與流出，維持CNS穩(wěn)態(tài)并實(shí)現(xiàn)正常的大腦功能^[28]。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)如一氧化氮、前列環(huán)素和內(nèi)皮素可進(jìn)一步控制血管平滑肌的收縮和舒張，進(jìn)而影響腦血流量^[29]。當(dāng)內(nèi)皮功能障礙及血腦屏障通透性增加時(shí)，紅細(xì)胞從腦小血管滲出形成含鐵血黃素聚集在血管周圍引發(fā)CMB，局部發(fā)生的炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)可進(jìn)一步破壞血腦屏障并使其調(diào)節(jié)腦血流量的能力受到影響，導(dǎo)致有害代謝產(chǎn)物的清除下降，形成惡性循環(huán)。

2.1" 內(nèi)皮功能障礙

血管內(nèi)皮是襯于血管內(nèi)壁的單層內(nèi)皮細(xì)胞，是保證血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性的重要組織。內(nèi)皮細(xì)胞參與維持凝血和纖維蛋白溶解之間的平衡，并參與炎癥反應(yīng)及血管的形成、修復(fù)和重塑。在CNS中，內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)格調(diào)節(jié)離子、分子和細(xì)胞在血液和大腦之間的運(yùn)動(dòng)，是神經(jīng)血管單元和血腦屏障的重要組成部分^[30]。在病理狀態(tài)下，內(nèi)皮功能障礙代表細(xì)胞機(jī)制激活，該機(jī)制可上調(diào)細(xì)胞表面的黏附蛋白，調(diào)用外周白細(xì)胞黏附于此，促使內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種促炎性細(xì)胞因子并募集免疫細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步損害內(nèi)皮和血腦屏障功能^[31-32]。以CD4⁺T細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞通過小窩蛋白及黏附分子簇介導(dǎo)的胞吞作用穿過腦內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入CNS，并在早期通過中性粒細(xì)胞穿過基質(zhì)膜，破壞內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接，進(jìn)而引起血腦屏障損傷^[33]。同時(shí)，外周循環(huán)的有害物質(zhì)刺激引起腦血管內(nèi)皮一氧化氮合酶合成一氧化氮受損，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激兩條途徑共同加劇內(nèi)皮功能損害。研究發(fā)現(xiàn)CMB患者外周血中多個(gè)內(nèi)皮循環(huán)標(biāo)志物水平顯著升高，提示CMB與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)^[34-35]。

2.2" 血腦屏障通透性增加

既往研究聚焦于CSVD不同影像學(xué)表現(xiàn)中血腦屏障通透性的改變上，研究主要通過動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像和動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)評(píng)估血腦屏障的通透性，結(jié)果提示CSVD的部分影像學(xué)標(biāo)志物與血腦屏障通透性增加相關(guān)^[36-38]。一項(xiàng)針對(duì)散發(fā)性和遺傳性CSVD的研究則顯示不同類型CSVD中血腦屏障功能障礙存在一定的差異性，散發(fā)性CSVD的血腦屏障通透性增加、水交換率無顯著變化；而遺傳性CSVD的血腦屏障滲漏減少，這在一定程度上反映不同CSVD類型病理機(jī)制的多樣性^[39]。腹腔注射脂多糖及激光脈沖誘導(dǎo)CMB動(dòng)物模型相關(guān)研究均支持CMB與血腦屏障滲漏二者之間存在相關(guān)性^[40]。Sweeney等^[41]在認(rèn)知障礙及阿爾茨海默病患者中也觀察到血腦屏障的滲漏，并發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能的下降程度與血腦屏障的滲漏程度呈正相關(guān)，這些患者的高CMB發(fā)生率提示CMB可作為認(rèn)知功能下降和血腦屏障功能障礙的上下游標(biāo)志物。

3" 小結(jié)

炎癥反應(yīng)參與CMB的發(fā)生發(fā)展過程的證據(jù)多源自CMB患者外周血炎癥因子、血管內(nèi)皮損傷生物學(xué)標(biāo)志物水平升高及病理組織中神經(jīng)炎癥標(biāo)志物的陽性表現(xiàn)。但目前的研究結(jié)果存在一定差異，仍需大量縱向研究支持二者之間的因果關(guān)系。衰老、高血壓及CAA作為CMB的重要危險(xiǎn)因素，可引起全身或局部炎癥反應(yīng)并介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障通透性增加，最終導(dǎo)致CMB的發(fā)生。尋找將上述三者關(guān)聯(lián)起來的分子生物學(xué)證據(jù)、靶向調(diào)控炎癥/內(nèi)皮/血腦屏障軸對(duì)CMB的早期干預(yù)及治療具有重要意義。此外，血管內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障通透性增加涉及多種CNS退行性疾病，CMB由上述病理機(jī)制協(xié)同作用導(dǎo)致，可能作為預(yù)測CNS退行性疾病的生物標(biāo)志物。通過CMB實(shí)現(xiàn)疾病的早期干預(yù)和控制，是未來研究的方向之一。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–01）

（修回日期：2025–07–11）

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基金項(xiàng)目：昆明醫(yī)科大學(xué)2024年碩士研究生創(chuàng)新基金項(xiàng)目（2024S294）

通信作者：韓劍虹，電子信箱：hongjh8@126.com