間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

Research Progress on the Mechanism of Action of Mesenchymal Stem Cels in Diabetic Nephropathy/ DUYanan，LEI Yangyang，LINYan.//Medical Innovationof China，2025，22（19）： 180-185

[Abstract] Diabetic nephropathy is a chronic kidney disease that causes proteinuria and a progressive decrease in glomerularfiltrationratedue to long-term diabetes，withan increasing incidence and complex pathogenesis，which willeventuallydevelop into end-stagerenal disease，which seriouslyendangers human life and health.Due toitscomplexmetabolic disorders，itstreatment is more difficult thanother kidneydiseases，so timely preventionand treatment is of great significance for delaying diabetic nephropathy.Mesenchymal stem cels are a classof pluripotent stemcels with self-renewaland multidirectional diffrentiationability，which canreduce kidney damageanddelaythedevelopmentofdiabetic nephropathybyinhibiting apoptosis，anti-fibrosis，anti-inflammatory， anti-oxidative stres，autophagy regulation，mitochondrial regulation and other functions，and have becomea new therapeutic target for diabetic nephropathy.

[Key words]Mesenchymal stem cellsDiabetic nephropathyMechanism of treatmentTarget

First-author'saddress：Nephrology Department，F(xiàn)irst Teaching Hospital of Tianjin Universityof Traditional Chinese Medicine， Tianjin 3oo381， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.19.041

糖尿病腎?。╠iabeticnephropathy，DN）以持續(xù)性白蛋白尿排泄增加，和/或腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行性下降為臨床表現(xiàn)[。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、糖脂代謝紊亂、免疫炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腎臟細(xì)胞自噬異常、線粒體損傷、遺傳和表觀遺傳因素等病理生理機(jī)制相關(guān)[。主要治療手段是在干預(yù)生活方式的基礎(chǔ)上控制血糖、血壓和血脂升高，進(jìn)入終末期腎衰竭患者可行腎臟替代治療。間充質(zhì)干細(xì)胞分布于許多組織和器官中，包括骨髓、脂肪、肺、腎、肝、腦、臍帶及血液，其臨床可應(yīng)用于血液系統(tǒng)疾病、心血管疾病、肝臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[2-5]。大量研究DN的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善腎功能，對(duì)受損的腎臟組織起到一定的保護(hù)作用，有效治療DN。因此，筆者結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)近年來(lái)間充質(zhì)干細(xì)胞在DN中的治療機(jī)制研究綜述如下。

1間充質(zhì)干細(xì)胞的概述

間充質(zhì)干細(xì)胞不僅具有自我更新和多向分化能力，還具有免疫調(diào)節(jié)功能，由此起到免疫重建的作用；它還具有來(lái)源容易，易分離，易培養(yǎng)，易擴(kuò)增，易純化，經(jīng)多次傳代擴(kuò)增仍然有干細(xì)胞特性而無(wú)免疫排斥的優(yōu)點(diǎn)[。目前，認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)歸巢和旁分泌效應(yīng)來(lái)保護(hù)受損組織，即從血管內(nèi)皮細(xì)胞定向性遷移至靶向組織并定植存活，以保護(hù)受損傷組織[8]。并能通過(guò)各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)因子、細(xì)胞外囊泡、信號(hào)肽及其他生物活性分子的表達(dá)、合成和分泌，對(duì)代謝、免疫、細(xì)胞分化、增殖、遷移、營(yíng)養(yǎng)和凋亡等活性因子進(jìn)行調(diào)控，從而維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，減少細(xì)胞損傷概率[9]。

2間充質(zhì)干細(xì)胞治療DN的機(jī)制

2.1減少細(xì)胞凋亡

足細(xì)胞是終末分化的腎小球內(nèi)臟上皮細(xì)胞，可以維持腎小球?yàn)V過(guò)屏障的完整性，足細(xì)胞的損傷和丟失是DN的早期特征?？茖W(xué)研究證明，間充質(zhì)干細(xì)胞擁有阻止受損的足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞遭受不正常凋亡的特性，這有助于保持腎臟的正常結(jié)構(gòu)，并優(yōu)化其病理性改變[0]

有研究報(bào)道，將胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞注射到鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN大鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞增加了足細(xì)胞狹縫隔膜的關(guān)鍵成分Podocin的表達(dá)，降低了足細(xì)胞損傷標(biāo)志物中間絲狀體蛋白（Desmin）的表達(dá)，這意味著胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞可以緩解DN的足細(xì)胞損傷[]。有研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡穿梭的miR-15b-5p，可以在高糖誘導(dǎo)的小鼠足細(xì)胞損傷中發(fā)揮保護(hù)作用，可能是通過(guò)靶向丙酮酸脫氫酶激酶4和降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascularendothelialgrowthfactor，VEGFA）的表達(dá)減少細(xì)胞凋亡和炎癥[12]。有研究證實(shí)，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的miR-342-3p通過(guò)靶向核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-likereceptorprotein3，NLRP3）/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（cystein-asparate protease-1，Caspase-1）通路抑制腎小管上皮細(xì)胞的焦亡，可以有效改善DN大鼠的腎臟損傷，并減少炎癥[3]。

2.2 抗炎作用

在DN的進(jìn)展中，慢性炎癥發(fā)揮了不可替代的角色，而間充質(zhì)干細(xì)胞則具備通過(guò)緩解全身和腎臟的局部炎癥來(lái)減緩DN進(jìn)展速度的能力。

有研究發(fā)現(xiàn)，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞顯著降低了DN大鼠腎臟和血液中促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素 ^-6 （interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素 -1β （2號(hào)（interleukin-1 β ， IL-1β ）及腫瘤壞死因子 -α （tumor necrosis factor- ∝ ， TNF-α ），體外實(shí)驗(yàn)也表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基和衍生的外泌體降低了高葡萄糖損傷腎小管上皮細(xì)胞和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生，此外，其分泌了大量有抗炎作用的生長(zhǎng)因子，有助于改善腎功能[14]。An等[開(kāi)發(fā)了恒河猴DN模型，并在2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了4次間充質(zhì)干細(xì)胞移植，結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞抑制鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）表達(dá)發(fā)揮抗炎作用，降低了腎臟和血液循環(huán)系統(tǒng)中促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-16（interleukin-16，IL-16）的水平，保護(hù)腎功能。 Yu 等[在高葡萄糖下培養(yǎng)足細(xì)胞和人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體，將人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射到糖尿病小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)高葡萄糖降低了足細(xì)胞的活力，激活了NLRP3信號(hào)通路，并增加了足細(xì)胞和糖尿病小鼠的炎癥。而人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體減弱炎癥，包括促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）IL-1β 、白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18）TNF- ∝ 的表達(dá)，抑制高糖和足細(xì)胞NLRP3信號(hào)通路的激活，改善腎損傷。此外，轉(zhuǎn)移微小RNA（microRNAs-22-3p，miR-22-3p）是間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體中表達(dá)相對(duì)較高的miRNA，NLRP3是它的已知靶標(biāo)，miR-22-3p的外泌體通過(guò)介導(dǎo)NLRP3炎癥小體保護(hù)足細(xì)胞和糖尿病小鼠免受炎癥。

2.3 抗纖維化作用

腎間質(zhì)纖維化是加快DN腎功能惡化的不可逆因素，主要與細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積、上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及 α-β 平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)等相關(guān)。

有研究證實(shí)，DN大鼠腹腔注射脂蛋白A4通過(guò)靶向TGF- β /Smad信號(hào)傳導(dǎo)和下調(diào)DN大鼠血清 TNF- ∝ 、IL-6、白細(xì)胞介素 ^-8 （interleukin-8，IL-8）和干擾素 -γ （interferon- γ ， IFN-γ ）來(lái)抑制腎纖維化以保護(hù)腎功能[17]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠身上反復(fù)使用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，可以改善腎小球肥大、基膜增厚和纖維化異常來(lái)減弱DN的進(jìn)展[18]。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞旁分泌可抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -β_l （transforming growthfactor- β_l ， TGF-β_l ，引起的肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，阻斷磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B和絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞增殖，提高基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平，從而緩解DN細(xì)胞模型中的腎纖維化。有研究證實(shí)，將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)單次腹膜內(nèi)移植到鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠體內(nèi)，6周后結(jié)果顯示，血清肌酐和血尿素氮水平下降，且骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可顯著減弱Toll樣受體4/核因子 κB 的表達(dá)，在抑制纖維化細(xì)胞因子中發(fā)揮保護(hù)作用[9]。

2.4 抗氧化應(yīng)激

在糖尿病中，活性氧（reactiveoxygen species，ROS）的產(chǎn)生和積累是促進(jìn)DN的重要因素。

有研究報(bào)道，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞不僅增加核呼吸因子2（nuclearrespiratoty factor，Nrf2）表達(dá)，還促進(jìn)Nrf2核易位，增強(qiáng)下游保護(hù)基因的轉(zhuǎn)錄，如血紅素加氧酶-1和醌氧化還原酶-1；其還減少ROS、丙二醛和4-羥基-2-壬烯醛的產(chǎn)生，以改善氧化應(yīng)激反應(yīng)[20。有研究發(fā)現(xiàn)，將脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞尾靜脈移植到1型糖尿病大鼠模型中，可以降低丙二醛水平，提高谷胱廿肽和過(guò)氧化氫酶等抗氧化酶的濃度，平衡氧化應(yīng)激損傷[21]。

2.5 自噬調(diào)節(jié)作用

足細(xì)胞自噬受損可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)屏障功能障礙、大量白蛋白尿和重度腎小球硬化，導(dǎo)致各種腎臟疾病的發(fā)生。眾所周知，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）信號(hào)通路是自噬上游信號(hào)通路。

有研究發(fā)現(xiàn)，腺苷酸活化蛋白激酶（adenosineactivatedproteinkinase，AMPK）是mTOR的上游靶標(biāo)，磷酸化AMPK（p-AMPK）通過(guò)調(diào)節(jié)代謝和抑制炎癥來(lái)抑制mTOR，以緩解足細(xì)胞衰老，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞顯著改善p-AMPK的下調(diào)和p-mTOR的上調(diào)，通過(guò)AMPK/mTOR通路改善糖尿病大鼠腎組織的衰老[22]。還有研究進(jìn)一步證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子EB介導(dǎo)的溶酶體－自噬通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從M1到M2表型的極化，并且已經(jīng)假設(shè) mTOR/ 轉(zhuǎn)錄因子EB通路可能是改善自噬的有效靶點(diǎn)[23]。此外，來(lái)自脂肪干細(xì)胞的外泌體可以抑制 mTOR 信號(hào)的激活，增強(qiáng)自噬通量，減少足細(xì)胞損傷；microRNA-486被發(fā)現(xiàn)是脂肪干細(xì)胞和其分泌的外泌體改善DN癥狀的關(guān)鍵因素，遷移到足細(xì)胞并靶向 Smad1 的表達(dá)[24]。Smad1的下調(diào)抑制mTOR的激活，從而促進(jìn)自噬并減少足細(xì)胞凋亡，顯著改善DN的癥狀。另外，沉默調(diào)節(jié)蛋白1（sirtuin1，SIRT1）是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamideadeninedinucleotide， NAD+ ）依賴性脫乙酰酶，直接影響自噬。它也是轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒O1（forkheadboxO1，F(xiàn)OXO1）的重要調(diào)節(jié)因子[25]。因此，SIRT1/FOXO1信號(hào)通路與自噬有關(guān)。采用胎盤衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞治療DN大鼠模型，能夠增加SIRT1和FOXO1的表達(dá)，增強(qiáng)DN大鼠腎組織中的自噬水平，從而改善腎小管損傷和腎小球系膜基質(zhì)沉積，改善了DN大鼠的腎損傷并減少了足細(xì)胞損傷。

2.6 轉(zhuǎn)移線粒體

近年來(lái)，線粒體轉(zhuǎn)移已被提出，并被認(rèn)為是間充質(zhì)干細(xì)胞的一種新作用。間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)多種方式將線粒體轉(zhuǎn)移到線粒體功能障礙的受損細(xì)胞中，以恢復(fù)功能和修復(fù)組織損傷，并發(fā)揮抗氧化和抗凋亡作用。

Konari等[2通過(guò)尾靜脈將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射到鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN小鼠體內(nèi)，首次表明從骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)移的線粒體可以抑制DN中受損的近端腎小管上皮細(xì)胞的凋亡。此外，將間充質(zhì)干細(xì)胞中分離出的線粒體，直接注入鏈脲佐菌素致糖尿病大鼠的腎囊中，改善了近端腎小管上皮的細(xì)胞形態(tài)以及管狀基底膜和刷狀邊界的結(jié)構(gòu)。有研究發(fā)現(xiàn)，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN小鼠中，間充質(zhì)干細(xì)胞限制炎癥反應(yīng)和減輕腎損傷的能力，依賴于間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的線粒體轉(zhuǎn)移激活的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 γ- 輔激活因子 1-α 介導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生[2]。在 BTBRob/ob 小鼠中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增加了線粒體質(zhì)量控制程序基因的表達(dá)，并改善了線粒體功能[28]。也有研究發(fā)現(xiàn)，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中精氨酸酶-1的表達(dá)來(lái)減少M(fèi)1巨噬細(xì)胞的極化，從而增強(qiáng)腎小管上皮細(xì)胞的線粒體功能，防正蛋白尿和腎小管上皮細(xì)胞損傷，從而防止DN的進(jìn)展[29]。

2.7 其他機(jī)制

Janus激酶（Januskinase，JAK）/信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signal transducerandactivator oftranscription，STAT）信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)各種組織、細(xì)胞和器官的生長(zhǎng)發(fā)育，并在炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。但目前對(duì)DN中間充質(zhì)干細(xì)胞和JAK/STAT的研究很少。Wang等[30發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體改善了DN大鼠腎組織細(xì)胞的生化參數(shù)，改善了腎組織細(xì)胞的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，并降低了JAK2和STAT3分子在腎組織中的表達(dá)。抑制JAK/STAT信號(hào)通路為間充質(zhì)干細(xì)胞治療DN提供了新的靶點(diǎn)。

適應(yīng)性和先天免疫參與DN的發(fā)生和發(fā)展。CD103⁺ 樹(shù)突狀細(xì)胞在免疫應(yīng)答中至關(guān)重要。為了探索 CD103⁺ 樹(shù)突狀細(xì)胞在間充質(zhì)干細(xì)胞治療DN 中的關(guān)鍵作用，Zhang等[31]將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞植入DN大鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn) CD103⁺ 樹(shù)突狀細(xì)胞的增殖并介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)，從而降低糖尿病患者腎臟的炎癥反應(yīng)。

3 臨床挑戰(zhàn)與展望

DN是糖尿病的一種嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，占全球發(fā)病率和死亡率的很大一部分。近年來(lái)，已有許多降糖藥物報(bào)道對(duì)腎臟有不同程度的保護(hù)作用，但是作用機(jī)制尚未可知。因此，確定預(yù)防DN的新治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。間充質(zhì)干細(xì)胞治療是改善糖尿病腎損傷的一種有前途的選擇，但需要對(duì)其安全性做進(jìn)一步研究。目前，間充質(zhì)干細(xì)胞治療DN的相關(guān)臨床研究較少，故尚無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估其在人體內(nèi)的治療效果，且現(xiàn)階段沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的間充質(zhì)干細(xì)胞治療方法。鑒于間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源廣泛且功能強(qiáng)大，相信對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的進(jìn)一步深入研究將使間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療成為可能，為治療DN提供更多選擇，并為患者帶來(lái)重要益處。

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（收稿日期：2024-10-17）（本文編輯：程旭然）