壓力如何影響癌癥進(jìn)程？

研究表明，心理壓力可以加速腫瘤發(fā)展，β受體阻滯劑能延緩其進(jìn)程嗎？

大約在兩千年前，名克憂郁癥 —一種由體內(nèi)“黑膽汁”過(guò)多引起的抑郁心境一會(huì)導(dǎo)致癌癥。自那時(shí)起，眾多研究者開(kāi)始探究癌癥與心理因素之間的關(guān)聯(lián)，其中一些人甚至認(rèn)為某些人具有易患癌特性或C型人格（又被稱(chēng)作“癌癥性格”，“C”取自癌癥“Cancer”的首字母，這種性格的大體表現(xiàn)就是：愛(ài)生悶氣、敏感多思、逆來(lái)順受，傾向于壓抑不良情緒）。

如今，大多數(shù)研究者已摒棄“某些人具有易患癌特性”這一觀點(diǎn)。但他們?nèi)晕创_定壓力及其他心理因素對(duì)癌癥的發(fā)生和發(fā)展有何影響。自前，已有超過(guò)一百項(xiàng)流行病學(xué)研究（其中一些涉及數(shù)萬(wàn)人）將抑郁癥、低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、其他心理壓力來(lái)源與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加以及已患癌患者預(yù)后較差聯(lián)系起來(lái)。然而，這些文獻(xiàn)充滿矛盾，尤其是在癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加方面。

近幾十年來(lái)，科學(xué)家試圖通過(guò)細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探究該問(wèn)題。加州大學(xué)洛杉磯分校的健康心理學(xué)家朱利恩·鮑爾（JulienneBower）表示，這些實(shí)驗(yàn)揭示了壓力改變腫瘤的重要機(jī)制。鮑爾還與他人合作撰寫(xiě)了一篇論述多種疾?。òò┌Y）中大腦與免疫系統(tǒng)之間關(guān)聯(lián)的文章，該文章于2023年發(fā)表在《臨床心理學(xué)年鑒》（AnnualReviewofClinicalPsychology）上。她說(shuō)：“此類(lèi)研究表明，心理因素能夠影響腫瘤本身的生物學(xué)特性?！绷硪环矫?，對(duì)人類(lèi)和動(dòng)物的研究表明，阻斷壓力的化學(xué)信號(hào)可能會(huì)改善癌癥的治療效果。

如今，越來(lái)越多的研究者認(rèn)為，一旦患上癌癥，心理因素就能影響其進(jìn)展。美國(guó)羅斯維爾帕克癌癥研究中心的癌癥免疫學(xué)家伊麗莎白·雷帕斯基（ElizabethRepasky）表示：“我認(rèn)為過(guò)去沒(méi)有人意識(shí)到，即使是輕度壓力，如果長(zhǎng)期存在，也會(huì)對(duì)癌癥的發(fā)展產(chǎn)生巨大的負(fù)面影響?！?/p>

壓力催癌？

壓力與癌癥發(fā)展關(guān)聯(lián)的新研究，部分源于對(duì)壓力如何影響人體對(duì)人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）反應(yīng)的研究。在1990年代和2000年代初，基因組學(xué)研究者史蒂夫·科爾（SteveCole）及其在加州大學(xué)洛杉磯分校的團(tuán)隊(duì)研究了為何承受高壓力的HIV感染者往往預(yù)后較差，具體表現(xiàn)包括病毒載量更高、對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的反應(yīng)更差等。

科爾的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了壓力可能導(dǎo)致HIV感染惡化的幾種途徑。他們發(fā)現(xiàn)，壓力下的猴子的淋巴結(jié)與交感神經(jīng)細(xì)胞纖維（執(zhí)行身體的戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)）的連接比未受壓力的猴子多得多。淋巴結(jié)內(nèi)含有免疫細(xì)胞，而神經(jīng)纖維降低了這些細(xì)胞的抗病毒功能，這反過(guò)來(lái)導(dǎo)致一種感染猴子和猿類(lèi)的HIV變異株復(fù)制增強(qiáng)。

淋巴結(jié)除了容納免疫細(xì)胞外，還充當(dāng)身體的“排水系統(tǒng)”一通過(guò)由組織、器官和淋巴結(jié)組成的網(wǎng)絡(luò)（我們稱(chēng)之為淋巴系統(tǒng)）來(lái)清除毒素。重點(diǎn)是，癌細(xì)胞可以操縱這一系統(tǒng)，利用它在體內(nèi)轉(zhuǎn)移。參與HIV研究工作的埃麗卡·斯?。‥ricaSloan，現(xiàn)為澳大利亞莫納什大學(xué)的癌癥研究員）那時(shí)候是科爾的博士后，她想知道壓力是否也會(huì)通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)影響癌癥患者的淋巴結(jié)。

斯隆隨后在小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期壓力增加了淋巴系統(tǒng)與乳腺腫瘤之間的連接數(shù)量，使得癌細(xì)胞更易擴(kuò)散。引人注自的是，用一種藥物一β受體阻滯劑，可抑制去甲腎上腺素等交感神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)鍵分子的活性一進(jìn)行治療后，這些效應(yīng)被阻止了。

其他研究小組的工作表明，壓力可導(dǎo)致分子變壓力暴露能促進(jìn)癌癥特征的形成并改變免疫系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)將信號(hào)從大腦傳遞到身體各處（包括腫瘤）。研究表明，這些信號(hào)能以多種促進(jìn)癌癥形成的方式影響腫瘤細(xì)胞。用β受體阻滯劑阻斷該系統(tǒng)中關(guān)鍵分子的活性可能有助于抵消其中一些影響化，尤其是免疫系統(tǒng)內(nèi)的分子變化，從而影響癌癥的進(jìn)展。其中一些研究表明，當(dāng)壓力引發(fā)炎癥時(shí)，可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。

壓力還會(huì)損害在抗癌過(guò)程中發(fā)揮積極作用的免疫細(xì)胞的活性。在2000年代初，愛(ài)荷華大學(xué)的行為科學(xué)家蘇珊·盧特根多夫（SusanLutgendorf）及其同事研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌患者中，抑郁和焦慮狀態(tài)與抗腫瘤免疫細(xì)胞功能受損具有相關(guān)性。另一項(xiàng)針對(duì)卵巢癌患者的研究表明，社會(huì)支持不足會(huì)導(dǎo)致其體內(nèi)某種生長(zhǎng)因子水平升高，該因子可刺激腫瘤周?chē)难苌?。此?lèi)新生血管不僅能為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)給，更與淋巴系統(tǒng)類(lèi)似，能為癌細(xì)胞向全身擴(kuò)散提供途徑。

盧特根多夫及其同事隨后發(fā)現(xiàn)，壓力環(huán)境對(duì)患有卵巢癌的小鼠具有類(lèi)似的影響，會(huì)促進(jìn)腫瘤周?chē)难苌珊桶┘?xì)胞擴(kuò)散。同樣重要的是，他們發(fā)現(xiàn)這些影響可以通過(guò) β 受體阻滯劑來(lái)逆轉(zhuǎn)。其他研究小組則發(fā)現(xiàn)，阻斷壓力信號(hào)對(duì)嚙齒動(dòng)物的其他類(lèi)型癌癥（包括血癌和前列腺癌）也有類(lèi)似效果。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，增加小鼠體內(nèi)去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇等應(yīng)激激素的水平，可以使原本處于休眠狀態(tài)的癌細(xì)胞更容易分裂并形成新的腫瘤。

諸如此類(lèi)的研究顯示，壓力可以觸發(fā)一系列生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并以可能會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)散的方式改變其所處環(huán)境。威斯康星醫(yī)學(xué)院的癌癥精神病學(xué)家詹妮弗·奈特（JenniferKnight）表示：“壓力信號(hào)傳導(dǎo)和應(yīng)激生物學(xué)效應(yīng)確實(shí)對(duì)這些過(guò)程中的大多數(shù)都有影響。”

培養(yǎng)血中培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞。在小型臨床試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)，接受β受體阻滯劑治療的乳腺癌患者，其腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)以下特征：轉(zhuǎn)移生物標(biāo)志物減少，炎癥反應(yīng)減輕，抗腫瘤免疫細(xì)胞增加

阻斷壓力信號(hào)

如果壓力會(huì)使癌癥惡化，如何阻止這一進(jìn)程？新的治療方法正在逐步涌現(xiàn)。

大約半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，臨床醫(yī)生一直使用β受體阻滯劑治療高血壓。通過(guò)分析患者登記數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，研究者發(fā)現(xiàn)，在確診癌癥時(shí)已經(jīng)在服用特定類(lèi)型β受體阻滯劑的患者，往往比未服用這些藥物的患者有更好的治療效果，包括更長(zhǎng)的生存期。

在過(guò)去幾年中，有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)（其中大多數(shù)規(guī)模較小且處于早期階段）直接測(cè)試了β受體阻滯劑是否能為癌癥患者帶來(lái)益處。在兩項(xiàng)相關(guān)研究中，由特拉維夫大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家沙姆加爾·本-埃利亞胡（ShamgarBen-Eliyahu）領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，在結(jié)直腸癌或乳腺癌患者手術(shù)前五天，給他們同時(shí)服用了β受體阻滯劑“普萘洛爾”和一種抗炎藥。該團(tuán)隊(duì)選擇這個(gè)時(shí)間點(diǎn)是因?yàn)樵缙谘芯勘砻?，雖然手術(shù)是切除腫瘤的機(jī)會(huì)，但矛盾的是，它也可能為癌細(xì)胞擴(kuò)散提供可乘之機(jī)。因此，他們認(rèn)為，阻斷壓力對(duì)癌細(xì)胞擴(kuò)散的潛在影響，對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。

這些試驗(yàn)涉及數(shù)十名患者。結(jié)果顯示，接受藥物治療的患者，其腫瘤細(xì)胞顯示出較少的分子擴(kuò)散（即轉(zhuǎn)移）跡象和更少的炎癥反應(yīng)，某些抗腫瘤免疫細(xì)胞也有所增加。對(duì)于結(jié)直腸癌患者來(lái)說(shuō)，亦有跡象表明這種干預(yù)措施可以降低癌癥復(fù)發(fā)率：在手術(shù)后三年，接受藥物治療的16名患者中有2人癌癥復(fù)發(fā)，而未接受藥物治療的18名患者中有6人復(fù)發(fā)。

其他研究評(píng)估了單獨(dú)使用 β 受體阻滯劑（不服用抗炎藥）的效果。2020年，斯隆及其同事發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于60名乳腺癌患者的研究，其中一半患者被隨機(jī)安排在手術(shù)前一周服用普萘洛爾，另一半患者則服用安慰劑。他們也發(fā)現(xiàn)，接受β受體阻滯劑治療的患者，其腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移生物標(biāo)志物減少了。

具有減壓作用的 β 受體阻滯劑也可能有益于其他癌癥治療。在2020年的一項(xiàng)研究中，奈特及其團(tuán)隊(duì)觀察了25名接受造血干細(xì)胞移植的多發(fā)性骨髓瘤患者服用β受體阻滯劑后的效果。盡管該研究規(guī)模太小，無(wú)法恰當(dāng)評(píng)估臨床結(jié)果，但他們還是發(fā)現(xiàn)，服用 β 受體阻滯劑的患者感染更少且血細(xì)胞恢復(fù)更快。在一項(xiàng)針對(duì)9名轉(zhuǎn)移性皮膚癌患者的小型研究中，雷帕斯基及其同事發(fā)現(xiàn)， β 受體阻滯劑或能增強(qiáng)癌癥免疫療法的治療效果。

雖然關(guān)于β受體阻滯劑的研究前景光明，但目前尚不清楚這些藥物是否能改善所有癌癥（如肺癌和某些乳腺癌亞型）的治療效果。有些患者一尤其是那些患有哮喘或心臟疾?。ㄈ缧呐K跳動(dòng)異常緩慢）的患者一在服用這些藥物后會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。

雷帕斯基說(shuō)：“關(guān)鍵之處在于，這些藥物只阻斷了壓力的終末生理效應(yīng)，未解決其根源問(wèn)題?！币虼耍鼈兒芸赡苄枰c正念減壓療法、心理咨詢(xún)以及其他更接近問(wèn)題根源的減壓策略相結(jié)合。

事實(shí)上，關(guān)于此類(lèi)干預(yù)措施的探索也在進(jìn)行中。鮑爾及其團(tuán)隊(duì)對(duì)乳腺癌幸存者開(kāi)展了身心干預(yù)療法（如瑜伽和正念冥想）的臨床試驗(yàn)，以改善其健康狀況并促進(jìn)持久緩解。他們發(fā)現(xiàn)，這些療法可以降低其體內(nèi)循環(huán)免疫細(xì)胞的炎癥活性，并推測(cè)這或許有助于減少腫瘤復(fù)發(fā)。

突破障礙

最終，我們還是要借助更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)才能確鑿證實(shí) β 受體阻滯劑和其他減壓干預(yù)措施在改變癌癥患者生存結(jié)果方面的益處，并確定這些效果可能會(huì)持續(xù)多久。研究者表示，治療時(shí)機(jī)和所治療的癌癥類(lèi)型可能會(huì)影響此類(lèi)療法的效果。但缺乏資金一直是進(jìn)行更大規(guī)模后續(xù)研究以解答上述問(wèn)題的障礙。奈特說(shuō)，這項(xiàng)工作尚未得到支持腫瘤學(xué)大型研究的制藥公司或其他組織的資助。

至于壓力是否會(huì)像古希臘人曾經(jīng)推測(cè)的那樣從一開(kāi)始就會(huì)增加一個(gè)人患癌的風(fēng)險(xiǎn)一就目前而言，仍然是個(gè)謎。將壓力與癌癥風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來(lái)的人群研究往往會(huì)受到其他因素（如吸煙、營(yíng)養(yǎng)不良、醫(yī)療保健資源有限等）的干擾。

邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院的臨床心理學(xué)家帕特里西婭·莫雷諾（PatriciaMoreno）表示：“我們無(wú)法確切地說(shuō)‘如果你壓力大，就會(huì)得癌癥’?！蹦字Z是2023年《心理學(xué)年鑒》（AnnualReviewofPsychology）上一篇文章的合著者，該文章關(guān)注的是癌癥中的壓力管理干預(yù)措施。

但對(duì)于已經(jīng)確診癌癥的人來(lái)說(shuō)，許多研究者認(rèn)為，現(xiàn)有證據(jù)完全能夠說(shuō)明可以將壓力管理納入臨床實(shí)踐。俄亥俄州立大學(xué)的臨床心理學(xué)家芭芭拉·安德森（BarbaraAndersen）表示，平均而言，癌癥患者并未獲得能夠?qū)⑵鋲毫档椭了杷降男睦碇委?。她說(shuō)，雖然并非每位患者都需要，但許多患者確實(shí)可以從身心干預(yù)療法中受益。“我不是說(shuō)它們應(yīng)該成為首要任務(wù)，但也不應(yīng)該是最后才考慮的?！?/p>