為什么我們的身體充滿基因錯誤？

人的身體是由數(shù)千個攜帶著基因錯誤的細(xì)胞組成的嵌合體，這些錯誤在人的一生中不斷累積。

在生命開始的那一刻，卵子和精子相遇，父母的DNA結(jié)合在一起，形成了你的第一個細(xì)胞。然后，這個細(xì)胞會不斷復(fù)制新組合的基因組，并通過分裂增殖構(gòu)建你的身體。

幾乎與此同時，基因錯誤也開始累積。英國辛克斯頓威康桑格研究所的癌癥生物學(xué)家菲爾·瓊斯（PhilH.Jones）表示：“基因組中不斷累積錯誤的過程會持續(xù)一生?！?/p>

科學(xué)家早已知道DNA復(fù)制系統(tǒng)偶爾會出錯，這也是癌癥的常見起因。但直到最近幾年，技術(shù)才足夠敏感，可以全面記錄每一個基因錯誤。研究顯示，我們的身體充滿了基因錯誤。每個人的身體都是由大量攜帶著基因錯誤的細(xì)胞組成的嵌合體，其中多數(shù)細(xì)胞是相同的，但總有些細(xì)胞或細(xì)胞群之間存在些許差異。

細(xì)胞基因組的差異可能僅是一個堿基的錯位，也可能是整段染色體的缺失。美國馬薩諸塞大學(xué)的分子生物學(xué)家邁克爾·洛達(dá)托（MichaelLodato）估計，人到中年時，每個體細(xì)胞可能攜帶約1000個基因錯誤。

盡管細(xì)胞的DNA復(fù)制機(jī)制極其精確，并且細(xì)胞也具備強(qiáng)大的修復(fù)能力，但是存在于血液、皮膚和大腦中的基因突變還是會不斷累積。由于成人體內(nèi)約有30萬億個細(xì)胞，每秒鐘約有400萬個細(xì)胞在分裂，即使出錯概率極低，經(jīng)年累月也會積少成多。而在生殖細(xì)胞中，錯誤要少得多，身體似乎會投入更多精力保護(hù)生殖組織免受突變影響，以確保將原始的DNA傳遞給后代。

科學(xué)家目前仍處于研究這些突變成因及影響的初始階段。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）正投資1.4億美元用于建立突變數(shù)據(jù)庫，而美國國家心理健康研究所此前也投入數(shù)千萬美元用以研究大腦中的突變。盡管許多基因突變可能是無害的，但有些突變卻與癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。更重要的是，一些研究人員懷疑，生命過程中累積的隨機(jī)基因組錯誤很可能是影響衰老過程的關(guān)鍵因素。

“我們在這個領(lǐng)域的認(rèn)知積累還不到十年，就像發(fā)現(xiàn)了一塊新大陸，”瓊斯說，“但對于這一發(fā)現(xiàn)所蘊(yùn)含的意義，我們甚至還沒有觸及冰山一角?！?/p>

從一開始就疑竇叢生

自20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)DNA結(jié)構(gòu)以來，科學(xué)家就一直懷疑在體細(xì)胞組織（非生殖組織）中出現(xiàn)的基因錯誤和其他突變或許可以用來解釋疾病和衰老的機(jī)制。到20世紀(jì)70年代，研究人員發(fā)現(xiàn)，部分細(xì)胞中出現(xiàn)的促進(jìn)生長的突變是癌癥的根源。紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的遺傳學(xué)家揚(yáng)·維赫（JanVijg）說：“當(dāng)時的假設(shè)是，這種突變發(fā)生的概率極低?！?/p>

但檢測和研究這些突變極為困難。傳統(tǒng)的DNA測序技術(shù)雖能分析從眾多細(xì)胞中提取的大量遺傳物質(zhì)，但僅能揭示最常見的基因序列，罕見的突變則難以被發(fā)現(xiàn)。斯坦福大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家西達(dá)斯·杰斯瓦爾（SiddharthaJaiswal）指出，在2008年前后，這種情況開始有所改變：新技術(shù)靈敏度極高，甚至能識別出僅存在于極少數(shù)細(xì)胞，乃至單個細(xì)胞中的突變。

攜帶突變的細(xì)胞通常具有基因同源性：它們屬于克隆擴(kuò)增。

在21世紀(jì)初，杰斯瓦爾對“在患者患上血癌前，基因突變是如何累積的”這一問題很感興趣。他與團(tuán)隊(duì)成員分析了超過17萬人的血液樣本，發(fā)現(xiàn)了他們所預(yù)測的結(jié)果：與癌癥相關(guān)的突變，在40歲以下的人群中比較罕見，但隨著年齡的增長，突變的數(shù)量會顯著增加，70歲以上人群的血細(xì)胞中，攜帶突變的細(xì)胞占比會達(dá)到 10% ，甚至更高。

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，攜帶突變的細(xì)胞通常具有基因同源性：它們屬于克隆擴(kuò)增。杰斯瓦爾認(rèn)為，原因在于人體內(nèi)成千上萬的造血干細(xì)胞中有一個發(fā)生了突變，其生長和分裂速度會略高于正常干細(xì)胞。經(jīng)過數(shù)十年的競爭，這種細(xì)胞就逐漸占據(jù)優(yōu)勢，形成基因同源的細(xì)胞群。

不出所料，這類增殖效率更高的突變血細(xì)胞克隆與患血癌的風(fēng)險相關(guān)，也會增加中風(fēng)、心臟病和其他導(dǎo)致死亡的疾病的風(fēng)險（這可能是由于它們引發(fā)了炎癥）。然而，出人意料的是，其攜帶者罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險竟可以降低約1/3。

當(dāng)杰斯瓦爾和團(tuán)隊(duì)成員在研究血細(xì)胞克隆時，威康桑格研究所的研究人員在研究其他組織中的體細(xì)胞突變，他們首先從眼瞼皮膚入手。隨著年齡的增長，一些人的眼瞼會下垂，需要通過手術(shù)切除部分皮膚來修復(fù)。研究人員從4名受試者身上獲取了皮膚樣本，并切出直徑為一到兩毫米的組織用于基因測序?！敖Y(jié)果令人驚訝?！?/p>

威康桑格研究所的遺傳學(xué)家伊尼戈·馬丁科雷納（InigoMartincorena）表示。盡管這些受試者沒有患皮膚癌，但他們的皮膚組織中布滿了數(shù)千個克隆細(xì)胞，且有高達(dá)1/5到1/3的眼瞼皮膚細(xì)胞攜帶與癌癥相關(guān)的突變。

這一發(fā)現(xiàn)引起了轟動。“我很震驚！”美國科羅拉多大學(xué)安舒茨醫(yī)學(xué)校區(qū)的癌癥生物學(xué)家詹姆斯·德格雷戈里（JamesDeGregori）說道。他沒有參與這項(xiàng)研究。

威康桑格研究所的研究人員隨后在包括食管、膀胱和結(jié)腸在內(nèi)的多種組織中發(fā)現(xiàn)了基因同源突變細(xì)胞群。例如，在結(jié)腸隱窩（腸壁上的凹陷處，每個人大約有上千萬個）研究中，他們對42個人的2000多個隱窩進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)：50多歲人群的隱窩中存在數(shù)百種基因變異。

在這一年齡組中，大約 1% 的正常隱窩攜帶與癌癥相關(guān)的突變，其中一些突變可以抑制附近細(xì)胞的增殖，從而使得突變細(xì)胞能夠更快地占據(jù)整個隱窩。不過，僅憑這一點(diǎn)并不足以直接導(dǎo)致結(jié)直腸癌，但在極少數(shù)情況下，細(xì)胞可能會產(chǎn)生更多致癌突變，并突破隱窩邊界，最終引發(fā)惡性腫瘤。

瓊斯表示：“在人類檢查過的所有器官中，體細(xì)胞突變無處不在?！彼麑⑷说纳眢w視為一種進(jìn)化的“戰(zhàn)場”。隨著突變的累積，細(xì)胞在生長和分裂方面的能力可能會增強(qiáng)（或減弱）。而隨著時間的推移，一些增殖能力更強(qiáng)的細(xì)胞會超越其他細(xì)胞，產(chǎn)生大量的克隆細(xì)胞。

但德格雷戈里指出：“我們的身體并沒有因此布滿腫塊?！彼J(rèn)為，人體一定有某種機(jī)制能阻止克隆細(xì)胞發(fā)展成癌癥。事實(shí)上，正如瓊斯和一位合作者在2023年《癌癥生物學(xué)年鑒》（AnnualReviewofCancerBiology）上所描述的那樣，在小鼠身上，過度生長的突變克隆細(xì)胞已被發(fā)現(xiàn)會恢復(fù)到正常生長狀態(tài)。

瓊斯和團(tuán)隊(duì)成員還在人的食管中發(fā)現(xiàn)了一種保護(hù)機(jī)制。人到中年，許多食管克隆細(xì)胞（大部分的食管組織通常都由它們構(gòu)成）都發(fā)生了突變，破壞了一種名為NOTCH1的基因。這并不會影響食管運(yùn)送食物的能力，但癌細(xì)胞似乎需要NOTCH1基因才能生長。因此，盡管有害突變可能在食管細(xì)胞中累積，但如果缺少NOTCHI基因，這些細(xì)胞似乎不太可能發(fā)展成腫瘤。

換句話說，人體中的一些突變并不是有害的或中性的，反而可能是有益的。幸運(yùn)的是，這些有益的突變往往占據(jù)上風(fēng)。

大腦中的突變謎團(tuán)

我們的DNA復(fù)制機(jī)制在食管、結(jié)腸和血液細(xì)胞中很容易出錯，因?yàn)檫@些細(xì)胞會不斷分裂。但波士頓兒童醫(yī)院的神經(jīng)遺傳學(xué)家克里斯托弗·沃爾什（ChristopherWalsh）表示，大腦中的神經(jīng)元在人類出生前或出生后不久就會停止分裂，因此科學(xué)家曾認(rèn)為它們能保持基因的原始狀態(tài)。

然而，有跡象表明，生命過程中累積的突變可能導(dǎo)致大腦出現(xiàn)問題。早在2004年，研究人員就報告了一名阿爾茨海默病患者的情況，其致病突變僅存在于部分腦細(xì)胞中。這種突變是新產(chǎn)生的，并不是從父母那里遺傳來的。

2012年，沃爾什的團(tuán)隊(duì)報告了一項(xiàng)針對腦組織的分析結(jié)果。這些腦組織是在一次手術(shù)中被切除的，自的是解決導(dǎo)致癲癇發(fā)作的腦部過度生長問題。8份樣本中，有3份存在影響腦容量調(diào)控基因的突變，但這些突變并未穩(wěn)定出現(xiàn)在患者的血液中，這表明它們只在身體的特定部位出現(xiàn)。

到2012年，人們對非遺傳性腦突變的興趣日益濃厚。時任美國國家心理健康研究所所長的托馬斯·英塞爾（ThomasInsel）提出，這類突變可能是許多精神疾病的誘因。大腦中的非遺傳性突變可以解釋神經(jīng)疾病領(lǐng)域長期存在的一個謎團(tuán)：為什么同卵雙胞胎往往不會患上同一種精神疾?。ㄈ缫环交季穹至寻Y，另一方患該病的概率僅為約 50% ）？

“嵌合現(xiàn)象提供了非常有說服力的答案?！鄙窠?jīng)科學(xué)家邁克·麥康奈爾（MikeMcConnell）表示。他是圣地亞哥倫諾克斯-加斯托綜合征基金會（一個致力于研究嚴(yán)重癲癇疾病并資助患者家庭的非營利組織）的科學(xué)主管。

從2010年代初開始，麥康奈爾、沃爾什、洛達(dá)托等人便開始對逝者大腦中散布的大大小小的突變進(jìn)行分類記錄。他們統(tǒng)計了單個基因、多個基因或整條染色體的缺失和重復(fù)情況。最終，沃爾什與洛達(dá)托團(tuán)隊(duì)在50歲左右人群的每個神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了1000多個單堿基突變。沃爾什回憶說：“當(dāng)時在我們看來，這一發(fā)現(xiàn)似乎完全不可能，我們甚至一度質(zhì)疑自己?！?/p>

面對如此驚人的結(jié)果，研究人員進(jìn)一步展開了調(diào)查。他們檢測了15名逝者（年齡在4個月到82歲之間）的159個神經(jīng)元。結(jié)果顯示，突變數(shù)量隨著年齡的增長而增加，這表明隨著時間的推移，基因錯誤在不斷累積。這和身體其他部位的情況是一樣的。洛達(dá)托說：“大腦本質(zhì)上就是一個基因嵌合體?！?/p>

為進(jìn)一步探究這種嵌合現(xiàn)象，美國國家心理健康研究所在2015年到2019年期間資助了一系列項(xiàng)目，分析了1000多份逝者腦組織樣本，他們有的神經(jīng)正常，有的患有圖雷特綜合征、孤獨(dú)癥譜系障礙等疾病。

研究計劃的聯(lián)合負(fù)責(zé)人麥康奈爾表示，單堿基突變是最為常見的類型。研究團(tuán)隊(duì)累計收集了超過400太字節(jié)的DNA序列數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)，并開發(fā)了分析工具，創(chuàng)建了一個支撐后續(xù)大腦嵌合現(xiàn)象研究的強(qiáng)大平臺。通過這些研究成果和其他相關(guān)研究，科學(xué)家已確認(rèn)大腦嵌合現(xiàn)象與孤獨(dú)癥、癲癇、精神分裂癥等神經(jīng)疾病的關(guān)聯(lián)。

洛達(dá)托團(tuán)隊(duì)正在研究累積的突變是如何引發(fā)肌萎縮側(cè)索硬化（ALS，俗稱漸凍癥）的，這是一種導(dǎo)致癱瘓的疾病。遺傳學(xué)家只能在大約 10% 的非遺傳性病例中識別出已知的突變。但關(guān)于嵌合現(xiàn)象的新數(shù)據(jù)表明，更多的患者可能在大腦或脊髓（而非身體其他組織）中攜帶ALS相關(guān)基因突變。

這一發(fā)現(xiàn)非常重要，因?yàn)榭茖W(xué)家正在針對40余種致病基因（突變后引發(fā)疾?。┭邪l(fā)靶向療法。2023年，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個此類療法，該療法可以抑制一種常見的ALS相關(guān)突變基因。不過，患者如果想用此療法，需要知道自己的突變情況。

因此，洛達(dá)托團(tuán)隊(duì)的研究生蘇什米塔·納亞克（SushmitaNayak）說：“我們強(qiáng)烈呼吁改變現(xiàn)有的ALS診斷方法。”除了檢測血液中的DNA樣本，還可以檢測其他組織的樣本，如唾液、頭發(fā)或皮膚，以防ALS相關(guān)基因突變出現(xiàn)于那些在發(fā)育過程中未形成血液但形成了身體其他組織的細(xì)胞中。

研究人員分析了多個物種的結(jié)腸隱窩樣本，發(fā)現(xiàn)壽命較長的物種突變累積速度較慢。這與一直以來的\"體細(xì)胞突變與衰老相關(guān)聯(lián)\"理論高度一致

衰老的基因線索

目前，體細(xì)胞的嵌合現(xiàn)象對健康的影響尚不明確，因此通常情況下不足以作為采取干預(yù)措施的依據(jù)?！拔覀儾⒉唤ㄗh人們?yōu)榇诉^度擔(dān)心，”杰斯瓦爾說，“現(xiàn)階段也沒必要對健康人群進(jìn)行檢測。”

但許多科學(xué)家認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證了一個存在已久的理論：生命過程中累積的基因突變最終導(dǎo)致了不可避免的衰老現(xiàn)象。

馬丁科雷納和團(tuán)隊(duì)成員在2022年的一項(xiàng)研究中對該理論的某一關(guān)鍵要素進(jìn)行了驗(yàn)證。他們推斷，如果基因突變的累積會促進(jìn)衰老，那么像小鼠這些壽命較短的物種，其突變累積速度應(yīng)該會更快，而像人類這樣的長壽物種可能因?yàn)橛兄咝У腄NA修復(fù)機(jī)制，因此突變累積速度更慢。

為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員展開了一項(xiàng)為期五年的跨物種研究。他們分析了來自8個人以及一群動物的結(jié)腸隱窩樣本。結(jié)果不出所料：物種壽命越長，其突變累積的速度越慢。

“這雖未直接證明體細(xì)胞突變會導(dǎo)致衰老，但支持了其至少在某種程度上起作用的可能性。”馬丁科雷納說道。這里涉及雙重作用機(jī)制：突變的累積會縮短壽命，但壽命縮短又使突變防護(hù)機(jī)制變得不那么重要，所以壽命較短的物種在DNA修復(fù)方面的投入較少。

突變可能導(dǎo)致衰老的觀點(diǎn)極具吸引力，因?yàn)檫@意味著清除這些突變是永葆青春的基因密碼。巴蒂斯塔·索特洛（BautistaSotelo）調(diào)侃道：“有朝一日，如果我找到了阻止突變累積的方法，我就會成為億萬富翁?！蹦壳?，至少已經(jīng)有一家生物技術(shù)公司獲得融資，致力于修復(fù)人類基因組。不過，這一計劃在廣泛的細(xì)胞群體中是否可行仍然是個未知數(shù)。

關(guān)于人體基因突變的探索還遠(yuǎn)未結(jié)束。馬丁科雷納說：“從目前的發(fā)現(xiàn)來看，探索之旅才剛剛開始，我預(yù)計未來幾年還會有更多驚喜。”