ALA-PDT聯(lián)合咪喹莫特治療皮膚基底細(xì)胞癌臨床觀察*

李向榮，李 萍，吳一文，劉曉麗

（湖北省孝感市中心醫(yī)院腫瘤科，湖北 孝感 432100）

皮膚基底細(xì)胞癌（BCC）為低度皮膚惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)以侵蝕性潰瘍、斑塊、結(jié)節(jié)為主，其誘發(fā)因素主要與陽光照射、紫外線、放射線等有關(guān)，多發(fā)于中老年群體［1-2］。臨床針對BCC的治療主要以手術(shù)、化學(xué)治療（簡稱化療）、放射治療（簡稱放療）等傳統(tǒng)手段為主，雖可明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖，但有一定不良反應(yīng)，復(fù)發(fā)率高，且不利于患者面容美觀度的提高［3］。氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）是新型腫瘤消融技術(shù)，具有安全性高、操作簡便、對腫瘤選擇性強(qiáng)、疾病復(fù)發(fā)率低等特點［4-5］。咪喹莫特為可抗病毒、抑制腫瘤活性并提高機(jī)體免疫應(yīng)答的免疫修飾因子調(diào)節(jié)劑，廣泛應(yīng)用于BCC、尖銳濕疣等的治療［6］。本研究中以ALA-PDT聯(lián)合咪喹莫特治療BCC，探討其療效及對免疫功能的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床和組織活檢病理檢查確診為淺表型BCC；非侵襲性BCC；腫瘤直徑在2.0 cm及以下；年齡55～85歲，病程8個月至4年；術(shù)前無化療史。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、角化棘皮瘤、脂溢性角化癥及色素痣；免疫系統(tǒng)疾病；經(jīng)光敏劑皮膚敏感試驗測試結(jié)果為陽性；重要臟器器質(zhì)性病變；近1個月內(nèi)有糖皮質(zhì)激素治療史；嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙；嚴(yán)重溝通障礙；近1個月內(nèi)有免疫制劑治療史；對本研究存在禁忌證或?qū)M用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2015年3月至2018年3月收治的BCC患者104例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各52例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=52）

1.2 方法

兩組患者均予ALA-PDT治療：0.9%氯化鈉注射液清洗病變部位及周圍皮膚表面，將新鮮配制的20%鹽酸氨酮戊酸溶液（ALA，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)學(xué)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070027，規(guī)格為每劑0.118 g）在BCC腫瘤部位及其周圍正常皮膚表面0.5 cm涂抹均勻，并采用塑料薄膜封包4 h；封包后，采用XD-635AB型光動力激光治療儀（桂林市興達(dá)光電醫(yī)療器械有限公司）進(jìn)行照射治療（調(diào)節(jié)參數(shù)，波長為635 nm，總能量為100 J/cm2，輸出功率為300 mW），根據(jù)光斑面積計算照射時間，每周治療1次，4周為1個療程，共治療3個療程。觀察組患者加用5%咪喹莫特乳膏（四川明欣藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030129，規(guī)格為每支3 g）治療，在ALA-PDT治療1周后開始使用，將軟膏涂抹在BCC腫瘤部位部位及周圍正常皮膚表面處，每周1次，均在ALA-PDT治療后進(jìn)行，治療時間同觀察組。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

免疫指標(biāo)：于治療前及治療12周后，采集兩組患者空腹靜脈血，經(jīng)乙二胺四乙酸鈉抗凝、紅細(xì)胞裂解液裂解，常規(guī)離心，棄上清液，采用磷酸鹽緩沖液沖洗，磷酸鹽緩沖液懸浮細(xì)胞，加入相應(yīng)抗體孵育后。應(yīng)用AQUIOS CL型流式細(xì)胞儀（美國Beckman Coulter公司）檢測 T 淋巴細(xì)胞［CD3+，CD4+，CD8+，計算 CD4+/CD8+］和自然殺傷（NK）細(xì)胞水平。

創(chuàng)面修復(fù)療效：依照Dougherty報告標(biāo)準(zhǔn)［7］評估兩組患者的臨床美容療效，完全緩解為瘤體完全消失，色素減退或僅殘留暫時性色素沉淀，1年內(nèi)未再復(fù)發(fā)皮膚病理改變；部分緩解為皮損面積縮小在50%及以上；無效為皮損面積縮小不足50%或皮損修復(fù)面積再次發(fā)生病理改變?？傆行?完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。

創(chuàng)面美容效果：優(yōu)，無明顯結(jié)節(jié)和硬化，無色素沉淀或殘留暫時性輕度色素沉淀；良，無明顯結(jié)節(jié)和硬化，殘留暫時性中度色素沉淀；一般，伴有輕、中度的硬化和結(jié)節(jié)；差，廣泛結(jié)節(jié)硬化。優(yōu)良=優(yōu)+良。

不良反應(yīng)：治療期間，定期監(jiān)測兩組患者的肝、腎功能，尿、血常規(guī)，統(tǒng)計兩組患者的不良反應(yīng)（劇烈疼痛、灼燒感、皮膚光敏反應(yīng)）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以表示，組間數(shù)值行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)數(shù)值行配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

表2 兩組患者創(chuàng)面修復(fù)療效比較［例（%），n=52］

表3 兩組患者創(chuàng)面美容效果比較［例（%），n=52］

3 討論

BCC好發(fā)于頭、面及頸部，與多能性基底樣細(xì)胞異常增生有關(guān)，可造成表皮或附屬腺處的低度惡性腫瘤增殖、分化活性增強(qiáng)，若貽誤最佳診療時機(jī)，嚴(yán)重者可危及生命［8］。ALA-PDT 具有治療簡單、無瘢痕、美觀度良好、患者接受度高等優(yōu)點，作用機(jī)制為通過激光、氧分布及光敏劑的相互作用而產(chǎn)生光動力學(xué)反應(yīng)（PDT），進(jìn)而精準(zhǔn)定位病變組織，對腫瘤細(xì)胞的增殖及活性進(jìn)行選擇性殺傷［9］。咪喹莫特通過誘導(dǎo)多種免疫細(xì)胞分泌內(nèi)源性細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、干擾素等）增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，達(dá)到抗病毒、抗腫瘤的目的，而非直接對病原微生物和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用［10］。ALA-PDT針對小面積皮損治療效果顯著，而對于較大面積皮損難以根除，臨床復(fù)發(fā)率較高［11］。樊靜媛等［12］發(fā)現(xiàn)，將 ALAPDT聯(lián)合咪喹莫特治療BCC，可擴(kuò)大患者治療適應(yīng)證，并獲取較高治愈率。本研究中將上述2種治療措施聯(lián)合應(yīng)用于BCC患者，其創(chuàng)面修復(fù)有效率及美容效果優(yōu)良率均顯著高于對照組，與康康等［13］報道的結(jié)果相似。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，NK細(xì)胞水平均顯著高于對照組，提示ALA-PDT聯(lián)合咪喹莫特可能是通過改善T淋巴細(xì)胞亞群水平、提高免疫應(yīng)答能力的作用機(jī)制，以達(dá)到提高臨床療效的目的。分析原因，一方面利用600～800 nm波長的激光照射，對機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生光動力學(xué)反應(yīng)，誘導(dǎo)靶細(xì)胞內(nèi)的原卟啉Ⅸ（PpⅨ）高水平表達(dá)，促進(jìn)PpⅨ生成單態(tài)氧，使單態(tài)氧對核酸、蛋白質(zhì)、脂類大分子產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng)，破壞腫瘤細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)，達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，為提高免疫功能奠定基礎(chǔ)［14］。另一方面，利用咪喹莫特提高機(jī)體免疫應(yīng)答能力，促使機(jī)體通過不同的免疫途徑啟動抵抗腫瘤無限侵襲生長的能力，從而達(dá)到根除皮損的目的［15］。同時兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重全身性不良反應(yīng)，提示聯(lián)合治療BCC不增加不良反應(yīng)。

綜上所述，ALA-PDT聯(lián)合咪喹莫特治療BCC有一定創(chuàng)面修復(fù)療效和美容療效，并可提高患者的免疫功能。

表4 兩組患者治療前后的免疫指標(biāo)對比（X ± s，n=52）

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=52］