bFSH與不孕女性輔助生殖助孕中胚胎發(fā)育結(jié)局的關(guān)系

[摘要]目的;探討基礎(chǔ)卵泡刺激素（basal folicle stimulating hormone，bFSH）與胚胎發(fā)育結(jié)局之間的關(guān)系。方法：本研究共納入2019年1月—2020年12月在南通大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心首次接受超促排卵治療的患者304例，年齡30＼～44歲。采集患者的基本特征、周期指標(biāo)和胚胎發(fā)育結(jié)局（優(yōu)胚數(shù)）。分析 bFSH與優(yōu)胚數(shù)之間關(guān)聯(lián)性。結(jié)果：（1）bFSH 低水平組 lt;10mIU/mL ）患者BMI、竇卵泡計(jì)數(shù)（antral follclecount，AFC）、抗苗勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）、促性腺激素（gonadotropins，Gn）劑量、獲卵數(shù)、成熟卵母細(xì)胞數(shù)和優(yōu)胚數(shù)均高于bFSH高水平組 （?10mIU/mL） ，基礎(chǔ)黃體生成素（basal luteinizinghormone，bLH）低于bFSH高水平組（均 Plt;0.05） ；不同 bFSH 組間女方年齡、男方年齡、不孕年限、不孕類型、基礎(chǔ)雌二醇（basalestradiol， bE₂） 、男方精子濃度、前向精子活力、前向精子總數(shù)和 Gn 天數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）單因素分析顯示女方年齡、男方年齡、不孕年限、bFSH 和控制性超促排卵（controled ovarian hyperstimulation，COH）方案與優(yōu)胚數(shù)呈負(fù)相關(guān);bLH、AMH、AFC、 Gn 天數(shù) ?^Gn 劑量、扳機(jī)日 E₂ 和卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、成熟卵母細(xì)胞數(shù)和正常受精數(shù)與優(yōu)胚數(shù)呈正相關(guān)；不孕類型、 .BMI，bE₂ 、男方精子濃度、前向精子活力和前向精子總數(shù)與優(yōu)胚數(shù)無(wú)關(guān)。（3）在調(diào)整了混雜因素（女方年齡、男方年齡、不孕類型、BMI、bLH、AMH、AFC、COH方案和 Gn 天數(shù)）后，bFSH作為二分類變量，與 組相比，bFSH每增加 1mIU/mL ，優(yōu)胚數(shù)減少0.7個(gè)單位 _{（P=0.028）} 。結(jié)論：在30＼～44歲這類處于卵巢儲(chǔ)備功能下降的人群中，高 bFSH與患者體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射（in vitro fertization/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI周期中優(yōu)胚數(shù)減少有關(guān)。臨床可以通過(guò)bFSH來(lái)預(yù)測(cè)患者潛在的生殖預(yù)后，以減少因低估而放棄治療或?qū)嵤┒鄠€(gè)無(wú)效的IVF/ICSI周期。

DOI：10.16424/j.cnki.cn32-1807/r.2025.04.006

[關(guān)鍵詞]基礎(chǔ)卵泡刺激素;竇卵泡計(jì)數(shù);體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射;優(yōu)胚數(shù);卵巢儲(chǔ)備功能下降 [中圖分類號(hào)]R714.8 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)] 1674-7887（2025）04-0337-06

Therelationship between bFSHand embryonic development in the infertile womenwith assisted reproduction*

GUXiaoling*，CHEN Yannan，PENGLingna， ZHONGShuping，SUN Xiaoli** （ReproductiveMedicineCenter，Affiliated Hospital of Nantong University， Jiangsu 226001） [Abstract]Objective：Toanalyze therelationship betweenbasal folicle stimulating hormone（bFSH）and embryonicdevelopmentoutcome.Methods：Atotalof304 patients 3O-44 yearsoldwho were treatedwithhyper-ovulationtherapyforthefirst timeattheReproductive MedicineCenterof Aflated Hospitalof Nantong Universityfrom January20l9toDecember2020 wereenrolledinthisstudy.Thebasiccharacteristicsofpatients，cycleindicatorsandembryonicdevelopmentaloutcome（the numberof high-qualityembryos）wererecorded.Thecorrelation between bFSHandthenumberof high-qualityembryos was analyzed.Results：Bralfollceount）ntianoe（A），odotrois（Goseb oocytes，numberof matureoocytesandnumberof high-qualityembryos inlowbFSHlevel group（lt;1OmIU/mL）were higher than those in high bFSH level group（ ?10 mIU/mL），basal luteinizing hormone（bLH） was lower than those in high bFSH level group （all Plt;0.05 ）; therewerenosignificantdiferencesinfemaleage，maleage，yearsofinfertilitytypeofinfertilitybasalstradiol （bE2），male spermconcentration，forwardspermmotilitytotal forwardspermcountanddaysofGnadministrationamongdifferentbFSHgroups.（2）inglefactoranalysisshowedthatfemaleage，maleage，yearsofinfertility，SHandcontrolledovarianhyperstimulation（COH）protocolwerenegativelycorelatedwiththenumberofhighqualitymbryos;bLH，AMH，AFC，days of Gn administration， Gn dose，follicle number and E₂ on trigger day，number of retrieved oocytes，number of mature oocytes and numberof normal fertilizedoocytes werepositivelycorelated withthenumberof high-qualityembryos.There was no correlation between type of infertility，BMI，bE ² ，male sperm concentration，forward motility and total forward sperm count and th numberofhighqualityembryos.（3）Afteradjustingforconfoundingfactors（femaleage，maleage，typeofinfertilityBM，bLH， AMH，AFC，COH protocol，anddaysofGnadministration）.bFSHwascomparedwith thebFSHlt;1mIU/mLgroupasabnary variable for every1mIU/mL increased in bFSH，the numberof high-qualityembryos decreasedbyO.7units（ P =0.028）. Conclusion：Inpeopleaged3O-44years withdiminishedovarianreserve，highbFSHisassciatedwithadecreaseinthenumber of high-qualitymbryosduringthinitrofertilization/intracytoplasmicspermijection（IVFICScycle.ClinicallySHcan be usedto predictthepatient’spotentialreproductiveprognosis，soastoeducetheabandonmentof treatmentduetounderestimationor the implementationof multiple invalid IVF/ICSI cycles.

[KeyWords]basalfolllestimulatinghormone;antralfoliclcount;initrofertilizationintracyoplasmicspeijection; high-quality embryo number; diminished ovarian reserve

基礎(chǔ)卵泡刺激素（basal follicle stimulating hormone，bFSH）是卵巢儲(chǔ)備生物標(biāo)志物之一，當(dāng) 時(shí)提示卵巢儲(chǔ)備功能下降I。bFSH與卵母細(xì)胞產(chǎn)量和胚胎數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，與不孕女性輔助生殖助孕的臨床妊娠有關(guān)[2-3]。目前關(guān)于bFSH與不同年齡的不孕女性體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射（invitrofertil-ization/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI） 治療中胚胎發(fā)育結(jié)局的相關(guān)性研究相對(duì)較少。胚胎質(zhì)量和數(shù)量是成功植入和活產(chǎn)的主要預(yù)測(cè)指標(biāo)。移植低質(zhì)量的胚胎可導(dǎo)致低出生體質(zhì)量?jī)旱娘L(fēng)險(xiǎn)增加、流產(chǎn)率增加和臨床妊娠率降低。相反，移植高質(zhì)量的胚胎會(huì)提高患者的臨床妊娠率和活產(chǎn)率[5-。因此，胚胎質(zhì)量對(duì)于輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive tech-nology，ART結(jié)局尤為重要。本研究通過(guò)分析bFSH與30＼～44歲處于卵巢儲(chǔ)備功能下降的不孕女性第1個(gè)ART周期優(yōu)胚數(shù)的關(guān)系，探討bFSH與輔助生殖助孕中胚胎發(fā)育結(jié)局的關(guān)聯(lián)性。

1資料與方法

1.1一般資料選取2019年1月—2020年12月在南通大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心接受IVF/ICSI治療的不孕女性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）女性，年齡30＼～44歲；（2）第1個(gè)ART周期以拮抗劑、微刺激或超短方案進(jìn)行超促排卵。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）供卵或供精周期；（2）因未取到卵而取消的周期；（3）合并代謝異常或內(nèi)分泌疾?。ㄈ缍嗄衣殉簿C合征、高泌乳素血癥、甲狀腺疾病、糖尿病和庫(kù)欣綜合征等）；（4）卵巢手術(shù)史；（5）合并傳染病、自身免疫性疾病、過(guò)敏性疾病、腫瘤、心臟病等。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終本研究納入304例接受IVF/ICSI治療的不孕女性。

1.2 方法

1.2.1收集患者的病歷資料 （1）基礎(chǔ)情況：女方年齡和BMI、不孕年限、不孕類型（原發(fā)性不孕/繼發(fā)性不孕）、bFSH、基礎(chǔ)黃體生成素（basal luteinizing hor-mone，bLH）、基礎(chǔ)雌二醇（basal estradiol， bE₂^? ）竇卵泡計(jì)數(shù)（antral follicle count，AFC）抗苗勒管激素（anti-Mullerianhormone，AMH）男方年齡、男方精子濃度、前向精子活力、前向精子總數(shù)；（2）臨床用藥：促性腺激素（gonadotropins，Gn）天數(shù) ?Gn 劑量、控制性促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）方案、扳機(jī)日 ?16mm 卵泡數(shù)、扳機(jī)日 ?14mm 卵泡數(shù)和扳機(jī)日 E₂ ；（3）周期結(jié)局：獲卵數(shù)、成熟卵母細(xì)胞數(shù)、優(yōu)胚數(shù)（包括卵裂期胚胎和囊胚）。

1.2.2COH方案促性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotropin-releasing hormone agonist， GnRH-A）方案：于月經(jīng)周期的第2天或第3天給予患者肌肉注射人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG，樂(lè)寶得，珠海麗珠制藥）或皮下注射重組人卵泡刺激素（recombinant human follicle stimulating hor-mone，rFSH，默克雪蘭諾，德國(guó)） 150～300IU/d ，根據(jù)個(gè)人情況（年齡、卵巢儲(chǔ)備和BMI）調(diào)整 Gn 劑量。在卵泡直徑達(dá)到 12mm 或血LH大于bLH水平時(shí)加用GnRH拮抗劑 0.25mg/c 并持續(xù)至人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）扳機(jī)日。微刺激或卵泡期高孕激素狀態(tài)下促排卵（progestin-primedovarianstimulation，PPOS）方案：于月經(jīng)周期的第3天給予患者克羅米芬（clomiphene citrate，CC，法地蘭，高特制藥） 50mg/d 或醋酸甲羥孕酮（medroxyproges-terone acetate，MPA，浙江仙琚） 8mg/d 和 Gn150～ 225IU直至hCG注射日。期間根據(jù)卵泡的發(fā)育情況調(diào)整Gn劑量和 Gn 天數(shù)。當(dāng)出現(xiàn)3個(gè)卵泡直徑 ? 16mm ，或2個(gè)卵泡直徑 ?17mm ，或1個(gè)卵泡直徑 ? 18mm 時(shí)，給予重組hCG（艾澤，默克雪蘭諾，德國(guó)）250IU或 hCG 10 000IU 扳機(jī)。超短GnRH激動(dòng)劑方案：于月經(jīng)周期的第2天給予 0.05mgGnRH 激動(dòng)劑，連用3d，第3天開始同時(shí)給予150＼～300IUGn至hCG注射日。扳機(jī)時(shí)機(jī)同微刺激方案。 36～37h 后經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下取卵，取卵后 3～4h 根據(jù)男方精液情況進(jìn)行IVF/ICSI8。取卵后第3天對(duì)卵裂期胚胎進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)胚胎情況決定直接行玻璃化冷凍還是行囊胚培養(yǎng)后凍存。

1.2.3胚胎發(fā)育評(píng)估授精 16～18h 后，觀察有無(wú)原核，雙原核的為正常受精。第2天將胚胎發(fā)育速度正常、卵裂球均勻且碎片 lt;10% 的胚胎評(píng)為優(yōu)質(zhì)胚胎。第3天根據(jù)卵裂球的數(shù)量、大小、對(duì)稱性和碎片化程度將胚胎分為I＼～V級(jí)，其中I級(jí)和Ⅱ級(jí)為優(yōu)質(zhì)卵裂期胚胎[o。受精后第5＼～6天的胚胎為囊胚，囊胚評(píng)分參照Gardner評(píng)分系統(tǒng)[]。將內(nèi)細(xì)胞團(tuán)多且結(jié)合緊密，滋養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量多且形成緊密排列的上皮細(xì)胞層的囊胚評(píng)為優(yōu)質(zhì)囊胚。

1.2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以bFSH為目標(biāo)自變量，優(yōu)胚數(shù)為因變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用 表示，行獨(dú)立樣本 χ_t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)） [M（P₂₅，P₇₅）] 表示，行Mann-Whiteny U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間差異行 χ² 檢驗(yàn);使用單變量線性回歸模型評(píng)估bFSH與優(yōu)胚數(shù)之間的關(guān)聯(lián)。列出3種模型，采用多元回歸方程從不同角度驗(yàn)證bFSH與優(yōu)胚數(shù)之間的關(guān)系。根據(jù)在基本模型中引進(jìn)協(xié)變量或在完整模型中剔除協(xié)變量對(duì)bFSH回歸系數(shù)的影響 1gt;10% 的原則，最終篩選出女方年齡、男方年齡、不孕類型、BMI、bLH、AMH、AFC、COH方案和 Gn 天數(shù)這些混雜因素1。統(tǒng)計(jì)軟件包為R（http：//www.R-project.org，the R Foundation）和Empower（R）（www.empowerstats.com，X and Y Solutions，Inc.Boston，MA，USA）。 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者基線特征不同bFSH組間女方年齡、男方年齡、不孕年限、不孕類型 男方精子濃度、前向精子活力、前向精子總數(shù)和 Gn 天數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與bFSH高水平組 相比，bFSH低水平組 患者BMI、AFC、AMH、Gn劑量、獲卵數(shù)、成熟卵母細(xì)胞數(shù)和優(yōu)胚數(shù)均顯著增高，bLH顯著降低（表1），表明bFSH高水平組患者卵巢儲(chǔ)備功能下降。

2.2與優(yōu)胚數(shù)相關(guān)的單因素分析單因素分析結(jié)果顯示女方年齡、男方年齡、不孕年限、bFSH和COH方案與優(yōu)胚數(shù)呈負(fù)相關(guān)； bLH，AMH，AFC，Gn 天數(shù)、Gn劑量、扳機(jī)日 E₂ 扳機(jī)日 ?16mm 和 ?14mm 卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、成熟卵母細(xì)胞數(shù)和正常受精卵子數(shù)與優(yōu)胚數(shù)呈正相關(guān)；不孕類型、 .BMI..bE₂ 男方精子濃度、前向精子活力和前向精子總數(shù)與優(yōu)胚數(shù)無(wú)關(guān)（表 2）。2.3bFSH與優(yōu)胚數(shù)之間的關(guān)聯(lián)分析單變量線性回歸模型評(píng)估bFSH與優(yōu)胚數(shù)之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示了非調(diào)整模型和多元調(diào)整模型。在非調(diào)整模型中，bFSH與優(yōu)胚數(shù)呈負(fù)相關(guān) （β=-0.2 ， 95% CI： -0.3＼～-0.1，Plt;0.001 ）。在微調(diào)整模型中（女方年齡調(diào)整后），結(jié)果無(wú)明顯變化 （β=-0.2 ， 95% CI： -0.2＼～-0.1， Plt;0.001? 。但在完全調(diào)整模型中（女方年齡、男方年齡、不孕類型、BMI、bLH、AMH、AFC、COH方案和 Gn 天數(shù)調(diào)整后）并未檢測(cè)到這種關(guān)聯(lián) （β=-0.1 ， 95% CI： -0.2～-0.0 ， P= 0.080）。將bFSH按臨床截點(diǎn) 10mIU/mL 作二分類處理，敏感分析顯示在非調(diào)整模型和多元調(diào)整模型中bFSH與優(yōu)胚數(shù)呈負(fù)相關(guān)（趨勢(shì) P=0.028 ，與 10mIU/mL 組相比，bFSH每增加 1mIU/mL ，優(yōu)胚數(shù)減少0.7個(gè)單位 （P=0.028） （表3）。

3討論

bFSH作為卵巢儲(chǔ)備標(biāo)志物被廣泛用于評(píng)估卵巢對(duì)COH的反應(yīng)以及預(yù)測(cè)IVF/ICSI治療后妊娠結(jié)局[13]。但bFSH水平升高在預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的準(zhǔn)確性有限，具有年齡特異性。在年輕女性中，bFSH水平升高僅反映卵巢儲(chǔ)備定量下降，而不是定性下降，說(shuō)明bFSH可能是卵巢儲(chǔ)備減少的晚期指標(biāo)[4]。將bFSH與 E₂ 聯(lián)合應(yīng)用于預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局，在 的前提下， E₂ 正常組和高 E₂ 組的卵母細(xì)胞回收數(shù)與可利用胚胎數(shù)無(wú)差異，但是高 E₂ 組的臨床妊娠率和活產(chǎn)率呈下降趨勢(shì)，說(shuō)明高bFSH和高 E₂ 均可損害胚胎質(zhì)量[15]。

本研究將bFSH按臨床截點(diǎn)分為兩組：bFSH低水平組 （lt;10mIU/mL） 和bFSH高水平組 。結(jié)果顯示BMI、AFC、AMH、 Gn 劑量與bFSH呈負(fù)相關(guān)，bLH與bFSH呈正相關(guān)，表明bFSH低水平組卵巢功能優(yōu)于bFSH高水平組，這與H.L.KHAN等的研究結(jié)果一致。該研究在調(diào)整可疑的混雜因素（年齡）后，隨著年齡的增長(zhǎng)，bFSH水平呈上升趨勢(shì)，AFC與AMH呈下降趨勢(shì)，表明在40歲以下不孕女性中bFSH與AFC呈負(fù)相關(guān)。相同的結(jié)論也可見于諸多研究中[13，17-18]。

本研究發(fā)現(xiàn)bFSH低水平組獲卵數(shù)、成熟卵母細(xì)胞數(shù)和優(yōu)胚數(shù)均高于bFSH高水平組，表明bFSH與卵巢對(duì)超促排卵的藥物敏感性有關(guān)，與胚胎發(fā)育有關(guān)。本研究單因素分析結(jié)果顯示bFSH與優(yōu)胚數(shù)密切相關(guān)。上述結(jié)果與H.ABDALLA[的研究相似，該研究將2057例患者的3401個(gè)連續(xù)的IVF/ICSI周期按照bFSH為 個(gè)臨床截點(diǎn)分成4組，同時(shí)按照年齡（ ≤38 歲和 ^1gt;38 歲）將每組分成兩個(gè)亞組，研究bFSH與患者的妊娠率、活產(chǎn)率和胚胎質(zhì)量間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示高bFSH組可利用胚胎數(shù)減少?？赡軝C(jī)制為：低糖基化FSH（如FSH21）通過(guò)增強(qiáng)顆粒細(xì)胞與卵母細(xì)胞間的縫隙連接，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)和 E₂ 分泌，顯著改善卵母細(xì)胞成熟率和成熟卵母細(xì)胞質(zhì)量，進(jìn)而改善胚胎發(fā)育潛能[20]。

本研究中單變量線性回歸模型結(jié)果顯示bFSH與優(yōu)胚數(shù)呈負(fù)相關(guān)（趨勢(shì) P=0.028 ，與 組相比，bFSH每增加1個(gè)單位，優(yōu)胚數(shù)減少0.7個(gè)單位，表明bFSH與胚胎發(fā)育密切相關(guān)。最新研究[20]顯示，F(xiàn)SH21可能通過(guò)激活cAMP/PKA通路，促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖和卵母細(xì)胞減數(shù)分裂，顯著提高胚胎染色體穩(wěn)定性。此外，F(xiàn)SH可能通過(guò)調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞分泌的miRNA（如miR-21、miR-155），影響胚胎早期基因（如OCT4、NANOG）的表達(dá)模式。

本研究存在一些不足之處：（1）研究人群是年齡30＼～44歲的不孕女性患者，因此結(jié)果無(wú)法外推其他人群。（②）是單中心回顧性研究，存在入選偏倚，且樣本量相對(duì)較小，后期需納入多中心數(shù)據(jù)，同時(shí)進(jìn)行前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證結(jié)果。

綜上所述，在30＼～44歲處于卵巢儲(chǔ)備功能下降的女性中，高bFSH與患者IVF/ICSI周期中優(yōu)胚數(shù)減少有關(guān)。臨床可以通過(guò)bFSH來(lái)預(yù)測(cè)患者潛在的生殖預(yù)后，以減少因低估而放棄治療或?qū)嵤┒鄠€(gè)無(wú)效的IVF/ICSI周期。

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*[基金項(xiàng)目]江蘇省衛(wèi)生健康委員會(huì)資助項(xiàng)目（F202051），南通市社會(huì)民生面上項(xiàng)目（MS2202219），南通市衛(wèi)生健康委員會(huì)資助項(xiàng)目（MS2023019）**[作者簡(jiǎn)介]顧小鈴，女，漢族，生于1988年2月，江蘇省啟東市人，碩士，研究方向;卵巢功能減退。***[通信作者]孫曉莉，博士，主任醫(yī)師，科主任，E-mail： zymsxl@126.com