血小板-白細(xì)胞聚集體在川崎病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

[摘要] 血小板、白細(xì)胞及炎癥因子所致全身血管炎癥在川崎病中發(fā)揮重要作用。研究證實(shí)血小板–白細(xì)胞聚集體（platelet-leukocyte aggregate，PLA）參與調(diào)節(jié)多種炎癥疾病，但PLA在川崎病發(fā)病機(jī)制中的具體作用仍未完全明確。本綜述系統(tǒng)總結(jié)PLA的形成機(jī)制及其在川崎病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 血小板–白細(xì)胞聚集體；川崎??；發(fā)病機(jī)制

[中圖分類號] R725" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.17.026

川崎?。↘awasaki disease，KD）是一種主要發(fā)生于兒童的急性全身性血管炎，冠狀動脈病變（coronary artery lesion，CAL）是其最常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥^[1]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為KD的發(fā)生主要是由于病原體入侵機(jī)體，激活多種免疫細(xì)胞，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異常活化及炎癥因子“瀑布式”釋放^[2]。免疫細(xì)胞及各種炎癥因子是KD發(fā)病過程的主要參與者^[3]。血小板是炎癥反應(yīng)中的效應(yīng)細(xì)胞，也是免疫應(yīng)答的重要組成部分。當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染后，血小板活化并分泌生物活性物質(zhì)，活化的血小板與白細(xì)胞發(fā)生相互作用，觸發(fā)細(xì)胞間信號傳導(dǎo)，形成血小板–白細(xì)胞聚集體（platelet-leukocyte aggregate，PLA），參與血栓形成和炎癥介質(zhì)的大量合成^[4]。多項(xiàng)研究證實(shí)PLA與多種炎癥性疾病相關(guān)，并參與免疫調(diào)節(jié)^[5-9]。本文就PLA參與KD發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1" KD的發(fā)病機(jī)制

KD的主要病理特征是全身血管炎癥。Orenstein等^[10]使用光學(xué)和透射電子顯微鏡揭示KD存在3個(gè)不同但相互關(guān)聯(lián)的血管病變過程，包括壞死性動脈炎、亞急性動脈炎及慢性動脈炎。3個(gè)病理過程涉及中性粒細(xì)胞涌入冠狀動脈，淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤組織相互作用，并釋放促炎介質(zhì)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為遺傳易感性、感染、免疫反應(yīng)、環(huán)境等因素在KD的發(fā)病中起重要作用^[11-12]。各種免疫細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）相繼活化浸潤到中型動脈（主要是冠狀動脈），釋放白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-18和γ干擾素等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子在KD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用^[13]。Chen等^[14]研究表明，單核細(xì)胞和巨核細(xì)胞是伴有CAL的KD患者細(xì)胞因子風(fēng)暴的主要來源。

2" PLA的形成及其作用

血小板生成素是血小板生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，與巨核細(xì)胞上的血小板生成素受體結(jié)合，促進(jìn)其分化和血小板的持續(xù)產(chǎn)生。許多細(xì)胞因子，如IL-6、IL-1β、IL-3、IL-4、IL-8、IL-11、促紅細(xì)胞生成素、干細(xì)胞因子及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子可調(diào)控血小板的生成^[15]。血小板激活后，其表面受體通過復(fù)雜的信號傳導(dǎo)與白細(xì)胞表面的黏附分子[P-選擇素糖蛋白配體-1（P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1）、CD40、巨噬細(xì)胞抗原1]結(jié)合，形成PLA^[16]。上述過程中的表面受體包括分化群（cluster of differentiation，CD）62P、CD40配體（CD40 ligand，CD40L）、糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅰbα、GPⅡb/GPⅢa等。中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞通過與血小板形成中性粒細(xì)胞–血小板聚集體（neutrophil-platelet aggregate，NPA）、單核細(xì)胞–血小板聚集體（monocyte- platelet aggregate，MPA）積極參與炎癥因子的釋放過程^[16]。

PLA形成后可強(qiáng)化單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞功能。血小板通過招募中性粒細(xì)胞促進(jìn)其釋放由DNA、組蛋白和蛋白質(zhì)組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，即中性粒細(xì)胞外捕獲網(wǎng)（neutrophil extracellular trap，NET）。NET為血小板附著提供支架，促進(jìn)血小板持續(xù)激活并發(fā)揮炎癥作用^[17-18]。血小板可分泌三磷酸腺苷、血小板衍生生長因子、血小板活化因子和白三烯等炎癥介質(zhì)，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化和活化，形成MPA，釋放腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6等促炎性細(xì)胞因子及單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte ehemoattractant protein-1，MCP-1）、IL-8等趨化因子，加速局部炎癥進(jìn)程^[19]。

血小板和白細(xì)胞的相互作用存在正反饋機(jī)制。MPA形成后，分泌的IL-6和TNF-α等細(xì)胞因子可促進(jìn)血小板再次活化，穩(wěn)定MPA釋放炎癥因子的過程^[19-20]。血小板可通過組織因子（tissue factor，TF）依賴途徑與單核細(xì)胞結(jié)合形成MPA，這一過程促使單核細(xì)胞上調(diào)TF的表達(dá)，TF通過激活蛋白酶活化受體1和蛋白酶活化受體2，刺激單核細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1β等促炎性細(xì)胞因子。反過來，分泌的炎癥因子又可激活血小板和單核細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)TF的表達(dá)及更多炎癥介質(zhì)的釋放，形成炎癥放大正反饋環(huán)。細(xì)胞外核苷酸也可觸發(fā)NPA的形成。在抗磷脂綜合征患兒中，外核苷酸酶活性降低導(dǎo)致三磷酸腺苷與單磷酸腺苷水平升高，進(jìn)而促進(jìn)NPA水平升高并增加NET的釋放。

3" PLA參與KD血管炎癥反應(yīng)

研究認(rèn)為當(dāng)KD患兒接觸某種“感染因子”后，基因易感兒童開始出現(xiàn)對感染因子的“反應(yīng)”。這些反應(yīng)包括急性期血小板、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、細(xì)胞因子激活，血小板與白細(xì)胞結(jié)合形成PLA，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞功能，釋放細(xì)胞因子，進(jìn)而促進(jìn)血小板活化及MPA形成，促使MPA釋放炎癥因子。PLA形成后，IL-1、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子在KD血管炎中進(jìn)一步激活，尤其是IL-1β的激活可加重CAL^[21]。Atici等^[22]也發(fā)現(xiàn)干酪乳桿菌細(xì)胞壁提取物（Lactobacillus casei cell wall extract，LCWE）誘導(dǎo)血管炎小鼠模型的血小板計(jì)數(shù)和MPA水平上調(diào)，促進(jìn)IL-1β的產(chǎn)生并加重血管炎。

KD患兒急性期NPA和MPA數(shù)量均高于健康對照者或患有其他發(fā)熱性疾病的患兒。Ueno等^[23]發(fā)現(xiàn)KD患兒NPA%顯著高于細(xì)菌感染患兒和健康對照組。Vignesh等^[24]觀察KD病程3個(gè)階段（急性期、靜脈用人免疫球蛋白治療后24h、急性期后3個(gè)月）MPA的變化，結(jié)果表明急性期KD患兒MPA%中位數(shù)為41.3%，遠(yuǎn)高于發(fā)熱對照組和健康對照組；隨著疾病恢復(fù)，MPA%在急性期后3個(gè)月逐漸下降，但仍顯著高于健康對照組。

研究表明在KD炎癥反應(yīng)中，血小板與單核細(xì)胞間存在一個(gè)重要的細(xì)胞因子“正反饋回路”?；钴S的血小板通過與CD62P/PSGL-1初始相互作用，促使單核細(xì)胞偏向促炎CD14/CD16表型轉(zhuǎn)化，隨后通過與GPⅠbα/CDⅡb連接成穩(wěn)定的MPA，促炎單核細(xì)胞釋放IL-6和TNF-α等細(xì)胞因子；這些因子再次促進(jìn)血小板激活，被單核細(xì)胞活化的血小板啟動轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）釋放，導(dǎo)致核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）在單核細(xì)胞中核定位，驅(qū)動單核細(xì)胞向促炎表型轉(zhuǎn)化，從而維持這一正反饋循環(huán)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血小板TGF-β1完全沉默（打破正反饋回路）可防止MPA介導(dǎo)的KD血管病變，進(jìn)一步證實(shí)這條回路的存在。Kocatürk等^[25]通過分析急性KD患兒全血轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，血小板相關(guān)基因的表達(dá)發(fā)生顯著變化，通過去除血小板基因（如使用Mpl^-/-小鼠）或使用抗CD42B抗體可顯著減輕LCWE誘導(dǎo)KD血管炎癥及心血管病變的嚴(yán)重程度。

3.1 "PLA通過多條信號通路參與KD發(fā)病過程

PLA通過多條信號通路從多個(gè)方向?qū)е翪AL并加劇血管炎癥。①激活NF-κB信號通路。NF-κB是一組轉(zhuǎn)錄因子，參與激活多種促炎性細(xì)胞因子（如IL-6、IL-1β、TNF-α）、趨化因子、黏附分子相關(guān)基因，調(diào)控炎癥反應(yīng)。在KD體外實(shí)驗(yàn)中，MPA形成后可激活NF-κB，促使IL-6、TNF-α和IL-1β等促炎性細(xì)胞因子的釋放，促進(jìn)炎癥進(jìn)展。其中，TNF-α可通過促進(jìn)KD血管炎中白細(xì)胞黏附誘導(dǎo)血管內(nèi)皮反應(yīng)，導(dǎo)致血管炎癥擴(kuò)展，甚至形成CAL。②激活核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain-containing receptor 3，NLRP3）炎癥小體。NLRP3炎癥小體是一種多蛋白復(fù)合體，其前體胱天蛋白酶-1（cysteinyl aspartate specific proteinase-1，caspase-1）活化后可促進(jìn)IL-1β和IL-18成熟^[26]。在KD小鼠模型中血小板可通過激活NLRP3炎癥小體釋放可溶性介質(zhì)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β等細(xì)胞因子，caspase-1缺乏可保護(hù)小鼠免受LCWE誘導(dǎo)的血管炎和CAL，表明NLRP3炎癥小體在KD中發(fā)揮關(guān)鍵作用^[27]。上述研究提示靶向NLRP3炎癥小體或caspase-1可能是治療KD的新方向。③T細(xì)胞受體/B細(xì)胞受體和抗原呈遞通路。血小板通過抗原呈遞加劇T細(xì)胞和B細(xì)胞活化，其表面表達(dá)的CD40L可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟、B細(xì)胞轉(zhuǎn)換并增強(qiáng)CD8⁺T細(xì)胞的功能，加重適應(yīng)性免疫反應(yīng)過程^[28-29]。適應(yīng)性免疫反應(yīng)產(chǎn)生的免疫復(fù)合物在KD和CAL的病理生理過程中起關(guān)鍵作用。T細(xì)胞與血小板中的P-選擇素/PSGL-1相互作用可引起輕微系統(tǒng)性紅斑狼瘡反應(yīng)，但目前尚無血小板–淋巴細(xì)胞聚集體應(yīng)用于KD患兒的試驗(yàn)。④TF信號通路：TF是凝血級聯(lián)反應(yīng)的主要啟動劑，在多種疾病的血栓形成中發(fā)揮重要作用。血小板可響應(yīng)幾乎所有激動劑表達(dá)TF，亦可通過P-選擇素的表達(dá)與中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的PSGL-1相互作用促進(jìn)白細(xì)胞TF的表達(dá)^[30]。PLA的形成可增加TF的釋放，TF不僅啟動外源性凝血級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生凝血酶和血栓；TF反之還可通過上述正反饋環(huán)進(jìn)一步激活單核細(xì)胞及血小板釋放炎癥介質(zhì)，加劇KD血管炎癥反應(yīng)和血栓形成，增加CAL發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 "PLA的形成與KD患者CAL的相關(guān)性

血小板在免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中起核心作用。血小板計(jì)數(shù)增加和血小板活化是KD的特殊表現(xiàn)之一。血小板因子-4（platelet factor-4，PF-4）和β-血栓球蛋白（β-thromboglobulin，β-TG）是血小板活化的標(biāo)志物。KD合并CAL患兒的NPA%顯著高于無CAL患兒，其與PF-4和β-TG相關(guān)，表明血小板的活化及NPA的形成均與CAL相關(guān)^[23，31]。

3.3" 抗血小板治療通過PLA減輕KD血管炎癥反應(yīng)

用于KD治療的抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷和雙嘧達(dá)莫。

阿司匹林通過抑制血小板環(huán)氧合酶-1（cyclo- xygenase-1，COX-1）抑制血栓素A2生成，減少血小板聚集，該通路與MPA形成機(jī)制無關(guān)^[31-32]。新近研究報(bào)道接受抗血小板治療CAL患兒的PLA或血小板脫顆粒水平與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未發(fā)現(xiàn)明顯抗PLA作用^[33]。

氯吡格雷通過抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）與血小板表面P2Y₁₂受體結(jié)合，阻斷ADP介導(dǎo)的GPⅡb/GPⅢa復(fù)合物活化，抑制血小板聚集，該作用可減弱MPA的形成及血小板誘導(dǎo)的單核細(xì)胞活化^{[30，32，34]}。Thomas等^[34]以膿毒癥患兒為病例組設(shè)計(jì)一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷可顯著降低患兒MPA及主要促炎性細(xì)胞因子的峰值水平。Rolling等^[30]研究發(fā)現(xiàn)P2Y₁₂和蛋白酶活化受體1抑制劑可抑制MPA的形成，并降低單核細(xì)胞CD40和TF影響表達(dá)，使用P2Y₁₂抑制劑預(yù)處理血小板可減少血小板介導(dǎo)的細(xì)胞因子信號抑制因子3和抑瘤素M的轉(zhuǎn)錄。

雙嘧達(dá)莫通過抑制磷酸二酯酶的活性升高血小板內(nèi)環(huán)腺苷酸水平，進(jìn)而抑制血小板聚集。雙嘧達(dá)莫可通過PLA的形成抑制血栓或炎癥進(jìn)展^[35-36]。Weyrich等^[35]總結(jié)心血管疾病中雙嘧達(dá)莫的作用，發(fā)現(xiàn)其可抑制血小板，刺激單核細(xì)胞MCP-1信使RNA（messenger RNA，mRNA）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9 mRNA的轉(zhuǎn)錄，減少M(fèi)CP-1和MMP-9的生成，繼而抑制粥樣斑塊的形成。Zhao等^[36]體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)及臨床試驗(yàn)藥物P2Y₁₂受體拮抗劑AR-C69931與雙嘧達(dá)莫組合及AR- C69931、雙嘧達(dá)莫與阿司匹林組合可抑制MPA的形成。

3.4" 通過抑制PLA緩解KD血管炎癥反應(yīng)的可能方案

糖皮質(zhì)激素已被廣泛應(yīng)用于難治性KD的治療。血小板上存在糖皮質(zhì)激素受體-α，潑尼松可通過調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體-α抑制血小板聚集^[37]；也可通過調(diào)節(jié)P2Y₁₂受體信號傳導(dǎo)抑制血小板活化及血小板與單核細(xì)胞的相互作用。Liverani等^[38]證明潑尼松可抑制血小板黏附和PLA形成，并可能通過選擇性調(diào)節(jié)P2Y₁₂信號通路阻斷血小板與單核細(xì)胞的相互作用，減弱KD炎癥反應(yīng)。

英夫利昔單抗是一種TNF-α單克隆抗體，臨床上用于難治性KD的治療。Manfredi等^[20]觀察到TNF-α通過與膜TNF-α受體1和TNF-α受體2相互作用激活血小板，通過P-選擇素依賴性途徑激活白細(xì)胞。血小板主要通過其表面的P-選擇素與白細(xì)胞形成PLA，促進(jìn)或調(diào)控免疫反應(yīng)。理論上，靶向結(jié)合P-選擇素可減少PLA的形成。英夫利昔單抗通過這一機(jī)制調(diào)節(jié)PLA的形成。Nemmar等^[39]通過中和P-選擇素分析其在血小板-白細(xì)胞相互作用中的機(jī)制，P-選擇素中和后可有效阻止PLA的形成。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)表明抑制P-選擇素（減少85%）和PSGL-1（減少87%）可顯著降低MPA水平^[30]。Crizanlizumab是一種人源化抗P-選擇素單克隆抗體，被批準(zhǔn)用于治療16歲以上鐮狀細(xì)胞病患兒的血管閉塞危象^[40]；理論上，其可通過靶向抑制P-選擇素減少PLA的生成，進(jìn)而減輕KD患兒的炎癥反應(yīng)。但目前尚無Crizanlizumab用于KD患兒的病例報(bào)告。

阿昔單抗是一種GPⅡb/GPⅢa單克隆抗體，已用于KD合并巨大冠脈瘤和血栓形成患兒的治療，理論上可減少PLA的生成，但目前研究結(jié)果較為有限。GPⅡb/GPⅢa抑制劑依替巴肽有降低PLA的作用。體外實(shí)驗(yàn)中不同溫度、不同血小板刺激物導(dǎo)致PLA下降的亞型（MPA/NPA）也不同，具體機(jī)體尚不清楚^[41]。

4 "小結(jié)與展望

PLA在KD發(fā)病機(jī)制中扮演多種角色，不僅參與炎癥反應(yīng)，還與CAL形成有關(guān)，可為治療方案的選擇提供依據(jù)。目前，PLA與KD直接相關(guān)的動物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)仍較少。積極開展相關(guān)研究探索PLA作為KD診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的可行性、構(gòu)建PLA動物模型探索其在KD血管炎中的作用機(jī)制，對深入理解KD發(fā)病機(jī)制具有重要意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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• 2025–01–20）

（修回日期：2025–03–27）

基金項(xiàng)目：首都兒科研究所臨床基礎(chǔ)結(jié)合專項(xiàng)項(xiàng)目（JHYJ-202503）

通信作者：李曉惠，電子信箱：lxhmaggie@pumc.edu.cn