ROSAH綜合征的診斷、發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

[摘要] 視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、視神經(jīng)水腫、脾腫大、無(wú)汗癥、頭痛（retinal dystrophy，optic nerve edema，splenomegaly，ahidrosis，headaches，ROSAH）綜合征是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性自身免疫性疾病，特征為視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、視神經(jīng)水腫、脾腫大、無(wú)汗和頭痛，目前尚無(wú)有效治療手段。由于ROSAH綜合征的相關(guān)研究較少，患者往往會(huì)被誤診為其他多基因自身免疫性疾病而錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。本文將對(duì)ROSAH綜合征的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和現(xiàn)有治療策略進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] ROSAH綜合征；自身免疫性疾??；發(fā)病機(jī)制；治療策略

[中圖分類(lèi)號(hào)] R596.1" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.20.025

罕見(jiàn)病是指發(fā)病率較低、了解較少及無(wú)法獲得有效治療或治療手段非常有限的疾病^[1-4]。視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、視神經(jīng)水腫、脾腫大、無(wú)汗癥、頭痛（retinal dystrophy，optic nerve edema，splenomegaly，ahidrosis，headaches，ROSAH）綜合征是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，特征為視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、視神經(jīng)水腫、脾腫大、無(wú)汗和復(fù)發(fā)性頭痛^[5-6]。ROSAH綜合征的主要病因是由于α激酶1（alpha-kinase 1，ALPK1）基因的錯(cuò)義突變，尤其是T237M（Thr237突變至Met237）和Y254C（Tyr254突變至Cys254）突變，導(dǎo)致其具有叉頭相關(guān)結(jié)構(gòu)域的腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF）相互作用蛋白（TRAF interacting protein with forkhead associated domain，TIFA）依賴(lài)的核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號(hào)通路失調(diào)，導(dǎo)致多系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)^[7-9]。本文就ROSAH綜合征的臨床表現(xiàn)、分子機(jī)制及目前的治療策略進(jìn)行綜述，并提出未來(lái)針對(duì)該疾病的研究方向應(yīng)著重于靶向ALPK1及其相關(guān)途徑。

1 "臨床表現(xiàn)與診斷

ROSAH綜合征主要的臨床特征包括進(jìn)行性視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)水腫，且常伴有全身炎癥和免疫失調(diào)等癥狀。ROSAH綜合征及時(shí)準(zhǔn)確的診斷是有效治療的基礎(chǔ)。目前，該疾病的診斷方法主要包括臨床表現(xiàn)、免疫指標(biāo)檢測(cè)和基因檢測(cè)。

1.1" 臨床表現(xiàn)

1.1.1 "眼部表現(xiàn) "ROSAH綜合征的臨床診斷主要根據(jù)特有的眼部表現(xiàn)和全身特征確定。疾病早期患者通常出現(xiàn)視神經(jīng)水腫，因此可在兒童時(shí)期通過(guò)眼底鏡評(píng)估和光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）測(cè)量視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度。其他常見(jiàn)的眼科表現(xiàn)包括葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎和囊狀黃斑水腫，通常發(fā)生在青春期或成年早期。裂隙燈和眼底擴(kuò)張鏡檢查可發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)炎癥跡象，而OCT和熒光素血管造影分別可進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)囊狀黃斑水腫和視網(wǎng)膜血管滲漏。

1.1.2 "關(guān)節(jié)炎癥 "ROSAH綜合征患者最初可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)相關(guān)疾病。一項(xiàng)納入27例ROSAH綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)9例患者表現(xiàn)為關(guān)節(jié)畸形疾病，以臨床檢查或X射線(xiàn)觀(guān)察到關(guān)節(jié)糜爛性變化為特征^[10]。

1.1.3 "胃腸及脾臟表現(xiàn) "胃腸道和脾臟異常是ROSAH綜合征的另一臨床表現(xiàn)?；颊呖沙霈F(xiàn)胃腸道癥狀，包括陣發(fā)性腹痛、胃食管反流病、吞咽困難、便秘和腸梗阻。研究表明，在對(duì)表現(xiàn)出吞咽困難的患者進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查時(shí)，有患者表現(xiàn)出線(xiàn)性食管溝、胃紅斑和十二指腸糜爛，表現(xiàn)出持續(xù)的炎癥反應(yīng)^[10]。此外，在內(nèi)鏡檢查中，有患者觀(guān)察到類(lèi)似的胃黏膜紅斑。一些患者在腹部超聲檢查后表現(xiàn)為脾腫大，特別是以脾組織內(nèi)紅髓擴(kuò)張為特征^[10-11]。

1.1.4 "神經(jīng)癥狀 "ROSAH綜合征患者常表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括類(lèi)似偏頭痛的復(fù)發(fā)性頭痛，并伴有畏光和對(duì)光高度敏感。一些患者表現(xiàn)出蒼白球、紅核和黑質(zhì)的過(guò)早礦化/鈣化，并隨著年齡增長(zhǎng)而惡化，最終累及基底神經(jīng)節(jié)的其余部分。然而，這些在疾病的早期階段通常無(wú)癥狀。隨著病情的發(fā)展，某些患者可能出現(xiàn)更嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如認(rèn)知能力下降或運(yùn)動(dòng)障礙^[10]。

1.1.5 "牙齒異常 "牙齒異常是ROSAH綜合征的重要表現(xiàn)。研究表明NIH接受牙科檢查的7例ROSAH患者中有5例表現(xiàn)無(wú)牙，且所有患者均表現(xiàn)出不同程度的牙釉質(zhì)缺陷，并隨著年齡增長(zhǎng)愈加嚴(yán)重。X光檢查顯示7例患者中有5例的牙齒根短且發(fā)育不良。尤其是兩例14歲的患者，其牙根根系最短，根長(zhǎng)不到冠長(zhǎng)的一半。此外，7例患者中有4例表現(xiàn)出牛齒癥（牙髓腔擴(kuò)大導(dǎo)致牙根變短）^[12]。

1.1.6 "其他臨床表現(xiàn)" 研究表明ROSAH綜合征確診患者可表現(xiàn)出唾液分泌減少，同時(shí)非刺激和刺激唾液平均流速均下降。唇唾液腺的組織病理學(xué)分析顯示局灶性炎癥，特征是淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、腺體萎縮伴脂肪細(xì)胞替代和輕度局灶性纖維化。出汗和母乳分泌功能障礙是ROSAH綜合征患者的共同特征，患者從出生開(kāi)始普遍表現(xiàn)出少汗癥或無(wú)汗癥。

1.2 "免疫指標(biāo)檢測(cè)

ROSAH綜合征患者臨床表現(xiàn)的大部分特征明顯與炎癥有關(guān)。因此，檢測(cè)患者血液中嗜中性粒細(xì)胞數(shù)目、血小板數(shù)目及促炎細(xì)胞因子和趨化因子水平是ROSAH綜合征的重要診斷手段，可作為上述臨床表現(xiàn)的重要補(bǔ)充。Zhong等^[9]報(bào)道2例ROSAH患者免疫指標(biāo)的C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和腫瘤壞死因子α水平均顯著升高^[9]。此外，研究表明在許多患者中觀(guān)察到CRP、促炎細(xì)胞因子和趨化因子水平顯著升高^[10]。因此結(jié)合臨床特征，檢測(cè)免疫指標(biāo)是診斷ROSAH綜合征的重要手段。

1.3 "家族史和基因檢測(cè)

ROSAH綜合征遵循常染色體顯性遺傳模式，詳細(xì)的家族史信息對(duì)疾病的診斷必不可少。ALPK1基因突變與ROSAH綜合征之間的關(guān)聯(lián)已被報(bào)道。因此基因檢測(cè)對(duì)ROSAH綜合征的診斷至關(guān)重要，ALPK1基因測(cè)序可用于識(shí)別致病變異，如T237M和Y254C突變^[8]。對(duì)表現(xiàn)出視神經(jīng)水腫和視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良的個(gè)體患者，建議以ALPK1單基因檢測(cè)作為主要的診斷方法。如果對(duì)該疾病不能作出明顯診斷，可采用靶向基因檢測(cè)和全外顯子組或基因組測(cè)序手段。

2 "ROSAH綜合征的發(fā)病機(jī)制

2.1 "ALPK1突變與ROSAH綜合征的關(guān)聯(lián)

ALPK1是α激酶家族的成員，分子量139kDa。ADP-庚糖（ADP-heptose，ADP-Hep）是革蘭陰性菌產(chǎn)生的代謝物，可作為一種病原體相關(guān)分子模式與受體ALPK1發(fā)生模式識(shí)別相互作用，啟動(dòng)先天免疫應(yīng)答^[13]。當(dāng)ADP-Hep與ALPK1的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合時(shí)，ALPK1被激活，導(dǎo)致TIFA的磷酸化和低聚化，激活NF-κB信號(hào)通路，釋放炎癥因子^[14]。但ALPK1基因突變可導(dǎo)致ALPK1-TIFA通路及其下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的過(guò)度激活，即使不存在A(yíng)DP-Hep作用，也可能導(dǎo)致自身免疫性疾病。研究表明ALPK1的T237M和Y254C突變與ROSAH綜合征的發(fā)展有關(guān)。Snelling等^[8]研究表明ALPK1突變體具有結(jié)構(gòu)性活性。在缺乏ADP-Hep和ALPK1敲除的HEK293細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞可激活NF-κB的基因轉(zhuǎn)錄并分泌白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8。此外，ALPK1信號(hào)的異常激活與糖尿病腎病、2型糖尿病、心血管疾病、一水尿酸鈉誘導(dǎo)的炎癥和痛風(fēng)等密切相關(guān)^[15-17]。

2.2 "其他可能的信號(hào)通路或機(jī)制

雖然ALPK1-TAK1-NF-κB信號(hào)通路在ROSAH綜合征中占據(jù)核心地位，但也可能存在其他潛在的信號(hào)通路。研究表明ALPK1突變可通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)慢性炎癥^[18-20]。ROSAH綜合征患者和無(wú)汗癥患者均表現(xiàn)出外胚層發(fā)育不良而影響頭發(fā)、牙齒和指甲的發(fā)育^[21-24]。少汗型外胚層發(fā)育不良（hypohidrotic ectodermal dysplasia，HED）以少汗或無(wú)汗、毛發(fā)稀疏、發(fā)育不全或先天性牙齒缺失及外胚層器官的各種缺陷為特征，表現(xiàn)出與ROSAH綜合征相似的癥狀。HED至少是由一個(gè)基因突變引起的，包括編碼外顯蛋白A（ectodysplasin A，EDA）、編碼EDA受體蛋白（ectodysplasin A receptor，EDAR）、編碼EDAR相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（EDAR-associated death domain protein，EDARADD），它不僅是NF-κB關(guān)鍵調(diào)控因子（NF-κB essential modulator，NEMO），在Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路中也發(fā)揮重要作用。NF-κB信號(hào)通路對(duì)上皮細(xì)胞發(fā)育成牙齒、毛囊和汗腺等結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。EDAR和EDARADD通過(guò)各自編碼的蛋白激活NF-κB信號(hào)通路。由NEMO編碼的激酶調(diào)控亞基NF-κB激酶抑制因子γ亞基在該途徑的下游發(fā)揮作用^[25-26]。EDA、EDAR和EDARADD基因突變約占HED病例的90%^[27]。ROSAH綜合征也可能與NOD樣受體家族蛋白3（NLR family，pyrin domain containing protein 3，NLRP3）有關(guān)。Toll樣受體介導(dǎo)的NF-κB活化是血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)促氧化和促炎癥刺激的主要先天免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)TIFA是內(nèi)皮細(xì)胞中NLRP3炎癥小體啟動(dòng)和激活信號(hào)的調(diào)節(jié)因子^[28]。甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2（sterol regulatory element-binding protein 2，SREBP2）是調(diào)節(jié)膽固醇生物合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子^[29]。研究發(fā)現(xiàn)SREBP2在內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的先天免疫反應(yīng)中起核心作用。多種引發(fā)細(xì)胞氧化應(yīng)激的刺激可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的先天免疫反應(yīng)和SREBP2激活^[30]。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)SREBP2轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)TIFA-NF-κB軸，這有助于啟動(dòng)NLRP3炎性體的信號(hào)。

其他經(jīng)典的炎癥信號(hào)通路如絲裂原活化蛋白激酶通路、兩面激酶–信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子通路及環(huán)鳥(niǎo)苷酸–腺苷酸合成酶–干擾素基因刺激蛋白通路，這些不同的信號(hào)通路獨(dú)立或協(xié)同調(diào)控免疫反應(yīng)及炎癥因子的釋放與表達(dá)，與NF-κB信號(hào)通路在下游信號(hào)傳導(dǎo)中具有部分交叉，對(duì)ROSAH綜合征的發(fā)生和發(fā)展可能具有潛在的影響。

3 "ROSAH綜合征的治療

ROSAH綜合征目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，主要是對(duì)癥治療。糖皮質(zhì)激素常用于治療全身性炎癥，大劑量的糖皮質(zhì)激素只能使病情得到暫時(shí)緩解。然而，長(zhǎng)期使用這些藥物具有很大的不良反應(yīng)。免疫抑制劑包括秋水仙堿和IL-1抑制劑也常被應(yīng)用，但它們對(duì)預(yù)防疾病進(jìn)展的功效依然有限，尤其是視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良。腫瘤壞死因子抑制劑如阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗等生物制劑對(duì)全身性炎癥治療表現(xiàn)出一定的前景?；颊咴诮邮苌镏苿┲委熀笕硌装Y反應(yīng)得到改善，如CRP水平正?；１M管有所改善，但在許多病例中仍可觀(guān)察到持續(xù)的眼部炎癥，特別是視盤(pán)水腫和進(jìn)行性視力惡化^[31]。表明這些治療不能有效解決ROSAH綜合征的視網(wǎng)膜問(wèn)題。

目前，關(guān)于ROSAH綜合征分子機(jī)制研究取得的進(jìn)展為其的靶向治療提供可能。靶向ALPK1信號(hào)通路是迄今報(bào)道的ROSAH綜合征唯一靶向治療途徑。

4 "小結(jié)與展望

本文對(duì)ROSAH綜合征的臨床表現(xiàn)、診斷方法、發(fā)病機(jī)制及治療策略進(jìn)行綜述，結(jié)合臨床表現(xiàn)、免疫指標(biāo)和基因檢測(cè)等手段的綜合診斷是臨床診斷ROSAH綜合征的關(guān)鍵。由于ROSAH綜合征與ALPK1基因突變密切相關(guān)，因此未來(lái)可聚焦于開(kāi)發(fā)靶向ALPK1的抑制劑。雖然其他信號(hào)通路可能在ROSAH綜合征的發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮作用，但尚無(wú)文獻(xiàn)明確闡述。未來(lái)研究可側(cè)重于探索其他與ROSAH綜合征相關(guān)的信號(hào)通路及調(diào)控劑的開(kāi)發(fā)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–11）

（修回日期：2025–06–19）

通信作者：徐云根，電子信箱：xyg@cpu.edu.cn；古宏峰，電子信箱：guhongfengabc@163.com