兒童特應(yīng)性皮炎的西藥治療研究進(jìn)展

摘要：特應(yīng)性皮炎（AD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、干燥及濕疹樣皮損。該病好發(fā)于嬰兒期和兒童期，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與遺傳、免疫及微生物感染等多種因素相關(guān)。近年來(lái)，特應(yīng)性皮炎在兒童中的發(fā)病率顯著上升，可達(dá)20%～30%。隨著臨床研究的不斷深入，兒童AD的診治取得顯著進(jìn)展。本文主要針對(duì)兒童AD的西藥治療策略進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：特應(yīng)性皮炎；西藥治療；皮膚病；研究進(jìn)展；發(fā)病機(jī)制

特應(yīng)性皮炎（AD）多數(shù)在5歲前發(fā)病，主要臨床特征為皮膚瘙癢、干燥及濕疹樣皮損，可表現(xiàn)為紅斑、丘疹、糜爛、滲出、結(jié)痂、脫屑等。皮損好發(fā)于頭皮、面部、頸部及四肢[1]，常伴有血清IgE升高和外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多。特應(yīng)性皮炎患兒因劇烈瘙癢易出現(xiàn)煩躁不安、抑郁、焦慮等負(fù)性情緒，對(duì)其生活質(zhì)量造成嚴(yán)重不良影響。目前，臨床針對(duì)AD主要采用階梯式方案，一線治療藥物包括外用糖皮質(zhì)激素和外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑；二線治療可選擇PDE4抑制劑；對(duì)于中重度難治性病例可考慮采用生物制劑。

1外用糖皮質(zhì)激素

外用糖皮質(zhì)激素為AD的一線治療藥物，常用藥物包括丁酸氫化可的松乳膏、地奈德乳膏、糠酸莫米松乳膏等。臨床基于患兒年齡、皮損部位及病情程度選擇不同強(qiáng)度的糖皮質(zhì)激素。初治時(shí)足效足量以快速控制皮膚炎癥，連續(xù)規(guī)范用藥1～2周至皮疹完全消退后進(jìn)入維持治療期，降低用藥頻率為每周2次。李巍等[2]研究中，對(duì)照組僅使用潤(rùn)膚劑，治療組在潤(rùn)膚劑日常護(hù)理基礎(chǔ)上加用0.1%糠酸莫米松乳膏，每周2次，維持治療，第3周治療組復(fù)發(fā)5例，對(duì)照組復(fù)發(fā)18例，兩組比較，觀察組復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明0.1%糠酸莫米松乳膏能有效降低特應(yīng)性皮炎的復(fù)發(fā)率。

兒童皮膚發(fā)育尚未完善，長(zhǎng)期大面積使用外用糖皮質(zhì)激素治療易引發(fā)皮膚燒灼、皮膚萎縮、繼發(fā)感染等不良反應(yīng)。李俊輝[3]等研究結(jié)果顯示，保濕潤(rùn)膚劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療AD有利于控制患兒病情，也可減少激素用量，安全性較高。

2外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑

2.1 他克莫司

外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑是一類非激素類抗炎藥物，常用藥物包括0.03%他克莫司軟膏和1%吡美莫司乳膏。他克莫司軟膏適用于中重度AD，通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白形成復(fù)合物，阻斷T細(xì)胞鈣離子依賴型信號(hào)通路，抑制白細(xì)胞介素-2（IL-2）、IL-4等促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄與釋放，最終減輕機(jī)體炎性反應(yīng)[4]。董穎[5]選取100例AD患兒為研究對(duì)象，對(duì)照組予以丁酸氫化可的松乳膏治療，治療組予以0.03%他克莫司乳膏治療，兩組均輔以左西替利嗪口服溶液持續(xù)治療4周，結(jié)果表明治療組采用治療效果更好，可替代激素治療特應(yīng)性皮炎，有效避免激素藥帶來(lái)的不良反應(yīng)，顯著降低復(fù)發(fā)率。

2.2 吡美莫司

吡美莫司乳膏廣泛應(yīng)用于特應(yīng)性皮炎的治療，通過(guò)選擇性作用于T細(xì)胞前體及巨噬細(xì)胞，減少炎癥細(xì)胞因子及介質(zhì)的合成和釋放，從而有效控制皮膚炎癥并緩解瘙癢癥狀。陳倩梅等[6]對(duì)他克莫司和吡美莫司的對(duì)比研究顯示，吡美莫司能有效對(duì)癥處理皮損和瘙癢狀況，有助于提高患兒生活質(zhì)量，且安全性較他克莫司更高。兩者皆不適應(yīng)于特應(yīng)性皮炎的急性治療，多用于替代激素進(jìn)行長(zhǎng)期維持治療，且初用有局部刺激感，需建立耐受。

3PDE4抑制劑

PDE4抑制劑即磷酸二酯酶4抑制劑，是一種新型小分子抗炎藥物，其中2%克立硼羅軟膏可適用于3月齡及以上中度AD患者治療?？肆⑴鹆_通過(guò)選擇性抑制PDE4活性，提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，進(jìn)而抑制TNF-α、IL-23等促炎細(xì)胞因子的合成與釋放，有效減輕AD相關(guān)皮膚炎癥反應(yīng)，緩解紅腫、瘙癢癥狀。王珊等[7]研究納入150例輕中度AD患兒為研究對(duì)象，在AD急性期，兩組均于皮損處外用2%克立硼羅軟膏和全身潤(rùn)膚劑，2次/d，用藥2～4周，進(jìn)入緩解期后，兩組患兒分別按隔日和每周2次的頻率使用克立硼羅軟膏維持治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在AD急性期使用2%克立硼羅軟膏后可有效改善癥狀，緩解期每周2次使用克立硼羅軟膏可持續(xù)改善臨床癥狀。馬雪晴等[8]將100例患者分為克立硼羅組和丁酸氫化可的松組，兩種藥物均單一用藥治療，持續(xù)治療3周。結(jié)果顯示，克立硼羅與丁酸氫化可的松均可緩解癥狀，減輕皮損。然而，克立硼羅組不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率均低于丁酸氫化可的松組（P＜0.05）。提示克立硼羅可替代外用糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期鞏固治療AD，且可顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率及AD復(fù)發(fā)率。

4生物制劑

度普利尤單抗作為一種生物制劑，主要用于6月齡及以上兒童和成人中重度AD的治療。其作用機(jī)制為通過(guò)阻斷IL-4和IL-13信號(hào)通路，抑制Th2型免疫反應(yīng)，降低血清IgE水平，減少嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，從而改善AD的臨床癥狀。王佳怡[9]等分析了123例接受度普利尤單抗治療的中重度AD患兒的人口學(xué)特征和臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療第4、12、16周時(shí)患兒濕疹面積、皮損情況、生活質(zhì)量等較基線均有明顯改善，血清總IgE水平和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相比基線也有顯著性差異。提示度普利尤單抗可有效改善經(jīng)傳統(tǒng)治療控制不佳的中重度AD患兒的癥狀。在安全性方面，度普利尤單抗的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括局部反應(yīng)（如注射部位反應(yīng)）、眼部不良事件（如結(jié)膜炎）及感染相關(guān)事件（如上呼吸道感染、口腔皰疹）。蕁麻疹家族史患者可能出現(xiàn)治療反應(yīng)延遲；≥6歲兒童可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)與成人類似；年齡較大的兒童療效略優(yōu)于年齡較小的兒童[10]。

5其他藥物

5.1 抗組胺藥

在AD患者中，組胺水平升高與瘙癢癥狀的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)?？菇M胺藥為AD輔助用藥，通過(guò)抑制嗜酸性粒細(xì)胞活化和減少炎癥因子釋放發(fā)揮治療作用，尤其適用于兒童AD的治療。從療效上來(lái)說(shuō)，抗組胺藥緩解AD瘙癢癥狀的作用較弱，尤其對(duì)非組胺介導(dǎo)的瘙癢（如IL-31介導(dǎo)的神經(jīng)性瘙癢）效果不佳，因此，治療時(shí)需聯(lián)合其他藥物（如局部外用激素、外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、生物制劑等）。黃茂磊等[11]研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司聯(lián)合左西替利嗪治療AD較單一使用他克莫司效果更好且安全性更高。在藥物選擇上，兒童患者優(yōu)先選擇第二代抗組胺藥（如西替利嗪、氯雷他定），且應(yīng)根據(jù)患者年齡、瘙癢特點(diǎn)（如夜間加重）和合并癥（如過(guò)敏性鼻炎）選擇合適藥物，結(jié)合藥物副作用綜合考慮，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥。

5.2 抗菌藥

特應(yīng)性皮炎患者常伴有滲出、結(jié)痂、膿包等癥狀，易繼發(fā)細(xì)菌感染，其中以金黃色葡萄球菌感染最為常見(jiàn)。此類感染可加劇AD癥狀，而減少細(xì)菌定植已被證實(shí)有助于改善AD癥狀。輕度感染首選局部抗菌藥物，如莫匹羅星軟膏[12]；廣泛或嚴(yán)重感染需系統(tǒng)使用抗菌藥物，如頭孢類、青霉素類，并根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整方案?？咕幬镄枰cAD的基礎(chǔ)治療藥物（如外用糖皮質(zhì)激素、保濕劑等）聯(lián)合使用，同時(shí)避免長(zhǎng)期或預(yù)防性使用，以降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。

5.3 益生菌

益生菌通過(guò)維持腸道微生態(tài)環(huán)境的穩(wěn)定以增強(qiáng)腸道屏障功能，減少變應(yīng)原和毒素入侵，調(diào)節(jié)免疫功能。張?zhí)m[13]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散的觀察組的IgE、CD8+、IL-21及L-6水平均低于對(duì)照組；CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）。說(shuō)明雙歧桿菌三聯(lián)活菌散可有效改善患兒免疫功能，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。益生菌總體安全性良好，但不同菌株存在療效差異，對(duì)于年齡、疾病嚴(yán)重程度不同的患者也有療效差異，故不作為AD一線用藥，需與其他藥物聯(lián)合治療。

5.4 免疫抑制劑

對(duì)于傳統(tǒng)治療失敗的中重度或難治性AD患兒，也可應(yīng)用免疫抑制劑（如環(huán)孢素、甲氨蝶呤等）治療。環(huán)孢素通過(guò)抑制鈣調(diào)磷酸酶，阻斷T細(xì)胞活化和IL-2生成，可用于≥2歲中重度AD（歐洲指南推薦）。該藥物起效快，常見(jiàn)副作用包括腎毒性、高血壓、多毛癥、牙齦增生等。甲氨蝶呤通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶，干擾DNA合成，抑制T細(xì)胞增殖。該藥物長(zhǎng)期療效較穩(wěn)定，副作用主要包括轉(zhuǎn)氨酶升高、骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)等，長(zhǎng)期使用需適量補(bǔ)充葉酸。使用免疫抑制劑時(shí)需嚴(yán)格評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)患者情況個(gè)體化調(diào)整劑量，并避免長(zhǎng)期應(yīng)用。治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)和肝腎功能，確保用藥安全性[14]。

6治療方案

根據(jù)病情嚴(yán)重程度選擇階梯式治療方案。治療目標(biāo)包括緩解皮膚瘙癢、控制急性炎癥、修復(fù)皮膚屏障、降低復(fù)發(fā)率、預(yù)防并發(fā)癥（如感染）、改善患兒心理健康及提高生活質(zhì)量。所有患兒均需接受基礎(chǔ)治療，即每日至少使用2次無(wú)刺激潤(rùn)膚劑修復(fù)皮膚屏障，中重度AD患兒可適量增加使用頻次；避免接觸塵螨、花粉、化纖衣料等致敏因素；穿棉質(zhì)衣物，保持環(huán)境濕度40%～60%；適時(shí)增加洗浴頻率，使用≤38 ℃的溫水，配合弱酸性/中性非皂基清潔劑洗浴，時(shí)長(zhǎng)控制在5～10 min[15]。

藥物治療方面，輕度AD患兒采用基礎(chǔ)治療聯(lián)合中弱效外用糖皮質(zhì)激素間歇治療或外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療；中度AD患者短期連續(xù)使用外用糖皮質(zhì)激素控制病情（療程≤2周），隨后間歇使用弱效激素、外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、PDE4抑制劑替代激素藥物進(jìn)行長(zhǎng)期維持治療，使用時(shí)間根據(jù)病情嚴(yán)重程度而定；重度AD患兒可選擇度普利尤單抗皮下注射或免疫抑制劑環(huán)孢素、甲氨蝶呤口服治療，注意監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。瘙癢顯著可輔以抗組胺藥，若發(fā)生急性感染可加用頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素或局部外用莫匹羅星軟膏。

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