膠原蛋白在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展

[摘要] 膠原蛋白是一種在細(xì)胞外基質(zhì)中廣泛存在的蛋白質(zhì)，通過與其他細(xì)胞外基質(zhì)成分和細(xì)胞相互作用，維持組織結(jié)構(gòu)和功能。膠原蛋白在細(xì)胞黏附、信號(hào)傳導(dǎo)和疾病發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，對(duì)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲具有重要調(diào)控作用。研究表明膠原蛋白在乳腺癌中高表達(dá)，且與腫瘤的生長(zhǎng)、增殖、遷移及患者的不良預(yù)后有關(guān)。因此，膠原蛋白可能是潛在的乳腺癌診斷和治療靶點(diǎn)及預(yù)測(cè)治療效果的生物標(biāo)志物。本文就膠原蛋白與乳腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 細(xì)胞外基質(zhì)；膠原蛋白；乳腺癌

[中圖分類號(hào)] R737.9" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.19.028

1" 研究背景

國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2022年中國(guó)新發(fā)惡性腫瘤患者達(dá)482.47萬例；其中，乳腺癌新發(fā)患者42.3萬例，位居女性惡性腫瘤首位，其年齡標(biāo)化發(fā)病率較2017年上升18.6%，且35歲以下年輕患者比例達(dá)12.7%^[1]。盡管診療技術(shù)不斷進(jìn)步，但中國(guó)乳腺癌患者的5年生存率（83.2%）仍顯著低于美國(guó)（90.3%），凸顯乳腺癌早期診斷和精準(zhǔn)分型的迫切需求^[2]。乳腺癌的臨床異質(zhì)性體現(xiàn)三大核心挑戰(zhàn)：" ①分子分型多樣導(dǎo)致治療反應(yīng)差異顯著；②耐藥機(jī)制復(fù)雜；③轉(zhuǎn)移調(diào)控網(wǎng)絡(luò)多元化。這種多維異質(zhì)性使得傳統(tǒng)生物標(biāo)志物體系面臨瓶頸，亟需探索腫瘤微環(huán)境關(guān)鍵調(diào)控因子。

近年來，細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）重塑被證實(shí)是乳腺癌進(jìn)展的“第3維度”。研究顯示膠原蛋白占ECM干重的90%以上，其動(dòng)態(tài)重構(gòu)通過力學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)和生化調(diào)控雙重機(jī)制影響腫瘤進(jìn)程^[3]。膠原蛋白通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，從而影響腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移^[4]。深入研究膠原蛋白的作用機(jī)制及其與乳腺癌發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系對(duì)發(fā)現(xiàn)乳腺癌新的治療靶點(diǎn)及個(gè)體化抗腫瘤治療策略具有重要意義。

2" 膠原蛋白與乳腺癌概述

膠原蛋白是ECM的核心成分，通過與纖維連接蛋白、彈性蛋白和蛋白多糖等分子形成復(fù)雜的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，在維持組織穩(wěn)態(tài)和調(diào)控細(xì)胞行為中發(fā)揮關(guān)鍵作用^[5]。膠原蛋白的功能不僅限于提供物理支撐，更可通過動(dòng)態(tài)重構(gòu)參與腫瘤微環(huán)境重塑。在乳腺癌中，膠原纖維的異常沉積可增加組織硬度，通過機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)激活Yes相關(guān)蛋白及具有PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移^[6]。

膠原蛋白由3個(gè)多肽鏈組成右旋三螺旋結(jié)構(gòu)。Gly-X-Y重復(fù)單元使所有甘氨酸殘基都位于三鏈間，而較大側(cè)鏈氨基酸位于外側(cè)。X和Y位置通常由脯氨酸和羥脯氨酸占據(jù)。不同類型的膠原蛋白在X和Y位置上可能有不同的脯氨酸和賴氨酸殘基，這些排列方式對(duì)膠原蛋白的熱穩(wěn)定性和酶解抗性有重大影響^[7-8]。根據(jù)結(jié)構(gòu)功能差異，膠原可分為五大類群：纖維形成膠原（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ和Ⅺ型膠原）、FACIT膠原（Ⅸ、Ⅻ、ⅩⅣ膠原）、基膜膠原（Ⅳ型膠原）、跨膜型膠原（ⅩⅢ型膠原）及其他類型的膠原（Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ膠原）。值得注意的是，Ⅳ型膠原構(gòu)成的基底膜網(wǎng)絡(luò)與層粘連蛋白、巢蛋白共同形成的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對(duì)維持乳腺導(dǎo)管極性有重要作用^[7]。

乳腺癌是一種常見惡性腫瘤，可分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過表達(dá)型和三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）四種分子分型^[9]。腫瘤細(xì)胞通過招募不同類型的細(xì)胞形成腫瘤微環(huán)境，該微環(huán)境包括多種基質(zhì)細(xì)胞亞型和基質(zhì)蛋白。膠原蛋白是最豐富的基質(zhì)蛋白，可增加腫瘤組織的硬度，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。膠原蛋白在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中扮演重要角色，且不同亞型乳腺癌對(duì)膠原蛋白的反應(yīng)可能存在差異^[6]。

3" 相關(guān)研究進(jìn)展

3.1" 膠原蛋白基質(zhì)密度

腫瘤細(xì)胞通過調(diào)節(jié)自身的能量代謝，滿足惡性腫瘤所需的營(yíng)養(yǎng)、生物合成和呼吸需求，通過獨(dú)特的代謝重編程機(jī)制獲得增殖優(yōu)勢(shì)。其中，ECM特別是膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)，被發(fā)現(xiàn)是調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移的重要微環(huán)境因素。瓦爾堡效應(yīng)作為腫瘤代謝標(biāo)志，揭示腫瘤細(xì)胞優(yōu)先采用有氧糖酵解供能的現(xiàn)象，這與正常分化細(xì)胞依賴線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生能量不同^[10]。

TNBC在高密度膠原基質(zhì)中呈現(xiàn)顯著糖酵解代謝偏移，這種代謝轉(zhuǎn)換表現(xiàn)出明確的轉(zhuǎn)移潛能梯度差異，即高侵襲性細(xì)胞系出現(xiàn)具備劑量依賴性的糖酵解特征激活，而低侵襲性亞群則維持基線代謝狀態(tài)。這種膠原介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移促進(jìn)作用，實(shí)質(zhì)上是通過機(jī)械信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)的?；|(zhì)硬度上調(diào)引發(fā)的整合素–黏著斑復(fù)合物穩(wěn)定性增強(qiáng)，導(dǎo)致磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路激活動(dòng)力學(xué)曲線左移，促進(jìn)細(xì)胞遷移能力提升。該信號(hào)通路激活呈現(xiàn)雙向調(diào)控特征：一方面促進(jìn)肌動(dòng)蛋白骨架重組加速細(xì)胞遷移；另一方面通過代謝重編程為細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供能量基礎(chǔ)^[11]。

在腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSC）層次，膠原過表達(dá)是維持雌激素受體（estrogen receptor，ER）α⁺乳腺癌轉(zhuǎn)移能力的必要條件。單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)顯示，CSC亞群中Ⅰ型膠原蛋白α1基因表達(dá)量較普通腫瘤細(xì)胞明顯提升，這種改變通過正反饋機(jī)制持續(xù)激活PI3K/Akt/mTOR軸。CSC具有再生腫瘤異質(zhì)性和自我更新的能力^[12-13]。

以上研究共同揭示“基質(zhì)剛度–代謝重編程–轉(zhuǎn)移效能”的調(diào)控軸線，為針對(duì)腫瘤機(jī)械微環(huán)境的精準(zhǔn)治療提供新方向。特別是膠原網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)重構(gòu)過程可能成為干預(yù)轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵時(shí)空節(jié)點(diǎn)。

3.2" 膠原蛋白Ⅳ

基底膜（basement membrane，BM）是上皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的特殊ECM，其核心成分為Ⅳ型膠原蛋白和層粘連蛋白，尤其是Ⅳ型膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)對(duì)維持BM結(jié)構(gòu)至關(guān)重要^[14-16]。6條高度同源的Ⅳ型膠原蛋白α鏈（α1～α6）形成異源三聚體，α5（Ⅳ）鏈在乳腺癌進(jìn)展中展現(xiàn)出獨(dú)特的調(diào)控作用^[17]。單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)顯示Luminal A型乳腺癌中α5（Ⅳ）表達(dá)量較正常組織升高3.2倍，且與患者總生存期縮短顯著相關(guān)^[18]。

研究表明α5（Ⅳ）通過盤狀結(jié)構(gòu)域受體1（discoidin domain receptor 1，DDR1）激活p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/c-Myc信號(hào)軸，誘導(dǎo)c-Myc磷酸化水平升高，驅(qū)動(dòng)糖酵解相關(guān)酶表達(dá)；通過哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1信號(hào)通路增強(qiáng)葡萄糖攝取，重塑腫瘤代謝微環(huán)境。基因敲除實(shí)驗(yàn)證實(shí)α5（Ⅳ）缺失使腫瘤細(xì)胞增殖率下降，即使外源性補(bǔ)充c-Myc也只能恢復(fù)部分活性，提示除DDR1/p38 MAPK/c-Myc信號(hào)通路外，可能還存在其他協(xié)同作用因素參與乳腺癌進(jìn)展^[18]。

3.3" 膠原蛋白Ⅵ

膠原蛋白Ⅵ作為腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵組分，由Ⅵ型膠原蛋白α1、Ⅵ型膠原蛋白α2及Ⅵ型膠原蛋白α3基因編碼形成三重螺旋結(jié)構(gòu)，其過表達(dá)與乳腺癌患者不良預(yù)后顯著相關(guān)^[4，19]。在TNBC中，通過神經(jīng)元膠質(zhì)抗原2（neuron-glial antigen 2，NG2）/硫酸軟骨素蛋白聚糖受體激活A(yù)kt/糖原合成酶激酶-3β/β-連環(huán)蛋白信號(hào)軸，并促進(jìn)T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)結(jié)合因子轉(zhuǎn)錄因子的活化，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞增殖與血管生成^[20]。

乳腺癌細(xì)胞與周圍脂肪細(xì)胞的相互作用可調(diào)控膠原蛋白Ⅵ的表達(dá)，在體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）gt;30kg/m²的患者中，腫瘤基質(zhì)膠原蛋白Ⅵ陽性率較正常BMI組高2.4倍，其機(jī)制涉及脂肪細(xì)胞分泌瘦素上調(diào)Ⅵ型膠原蛋白α1的表達(dá)，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）促進(jìn)基質(zhì)重塑^[21]。

膠原蛋白Ⅵ的C端內(nèi)源性肽是其核心功能域，通過促進(jìn)細(xì)胞遷移、纖維化、血管生成、炎癥反應(yīng)和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）誘導(dǎo)纖維化相關(guān)基因表達(dá)水平升高，促進(jìn)EMT進(jìn)程，級(jí)聯(lián)激活Toll樣受體4/核因子κB炎癥通路^[19，22]。此外，在膠原蛋白Ⅵ驅(qū)動(dòng)的MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞遷移過程中，NG2特異性抗體可部分抑制細(xì)胞遷移，而β1整合素抗體未顯著影響細(xì)胞遷移，表明膠原蛋白Ⅵ通過與NG2和β1整合素的相互作用，參與腫瘤細(xì)胞的遷移^[4]。

3.4" 膠原蛋白Ⅹ

膠原蛋白Ⅹ由Ⅹ型膠原蛋白α1（collagen type Ⅹ alpha 1，COL10A1）基因編碼，主要在軟骨內(nèi)骨化過程中由肥大軟骨細(xì)胞分泌，在長(zhǎng)骨、胸骨等生長(zhǎng)板區(qū)域呈現(xiàn)高表達(dá)，并隨骨成熟逐漸減少^[23-24]。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌中COL10A1表達(dá)量較正常乳腺組織升高4.7倍，尤其在HER2陽性及TNBC中顯著富集^[25]。

COL10A1通過雙重路徑驅(qū)動(dòng)腫瘤惡性進(jìn)展。首先，COL10A1過表達(dá)可誘導(dǎo)EMT，顯著下調(diào)E–鈣黏蛋白水平，上調(diào)間質(zhì)標(biāo)志物纖連蛋白1水平，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞遷移能力。其次，COL10A1通過與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白脯氨酰–4–羥化酶β亞基（prolyl 4-hydroxylase beta polypeptide，P4HB）相互作用，協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞增殖與侵襲；研究證實(shí)阻斷P4HB可逆轉(zhuǎn)COL10A1的促轉(zhuǎn)移效應(yīng)，提示該體系具有作為治療靶點(diǎn)的潛力^[26]。在免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)中，COL10A1與腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞（B細(xì)胞、CD8⁺T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）浸潤(rùn)呈正相關(guān)，表明COL10A1可能通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的招募和激活影響乳腺癌的免疫微環(huán)境和免疫應(yīng)答，打破免疫平衡，構(gòu)建有利于腫瘤進(jìn)展的微環(huán)境^[27]。同時(shí)COL10A1與TGF-β信號(hào)通路核心蛋白富含亮氨酸重復(fù)序列蛋白15（15-leucine-rich repeat containing membrane protein，LRRC15）的共表達(dá)現(xiàn)象，揭示COL10A1參與基質(zhì)重塑的深層機(jī)制，即LRRC15作為跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)媒介，協(xié)同介導(dǎo)促轉(zhuǎn)移信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大^[28]。COL10A1表達(dá)特征具有顯著亞型異質(zhì)性。在HER2陽性及TNBC中，COL10A1表達(dá)與轉(zhuǎn)移程度強(qiáng)相關(guān)；而在激素受體陽性亞型中，COL10A1表達(dá)則主要關(guān)聯(lián)增殖活性^[29]。臨床數(shù)據(jù)分析顯示，COL10A1表達(dá)與ER/孕激素受體/HER2陽性狀態(tài)呈正相關(guān)，與基底樣表型及三陰性狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)。這種特異性表達(dá)模式使其成為極具潛力的預(yù)后標(biāo)志物^[28]。

3.5" 膠原蛋白Ⅻ

膠原蛋白Ⅻ由腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer- associated fibroblast，CAF）產(chǎn)生，并在腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移中起重要調(diào)節(jié)作用。小鼠模型研究表明敲除膠原蛋白Ⅻ的CAF可顯著減少腫瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移，且腫瘤組織的生物力學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化，如腫瘤硬度降低和膠原Ⅰ纖維排列紊亂^[30]。

在乳腺癌腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過釋放信號(hào)分子將周圍成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CAF，后者產(chǎn)生的膠原蛋白Ⅻ與膠原Ⅰ相互作用，改變膠原Ⅰ纖維的排列方式。正常情況下，膠原Ⅰ纖維呈有序排列，提供組織支撐與彈性；但在乳腺癌中，膠原蛋白Ⅻ的存在使膠原Ⅰ纖維變得粗大且排列紊亂，形成松散的基質(zhì)結(jié)構(gòu)，這有助于腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移^[30-31]。此外膠原Ⅰ纖維在細(xì)胞遷移過程中具有引導(dǎo)作用，其異常排列可形成更多空隙與通道，便于腫瘤細(xì)胞穿越組織，并侵入血管或淋巴系統(tǒng)，促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移^[30]。

3.6" 膠原蛋白ⅩⅢ

膠原蛋白ⅩⅢ可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的定植與轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)膠原蛋白ⅩⅢ的表達(dá)可促進(jìn)TGF-β通路的信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞Smad2/3的磷酸化^[33]。研究表明TGF-β通路的異常激活通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞性和侵襲性促進(jìn)腫瘤進(jìn)展^[34]。CSC具有再生腫瘤異質(zhì)性和自我更新的能力^[13]。在乳腺癌中，膠原蛋白ⅩⅢ可通過激活TGF-β通路增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞特性和侵襲性；膠原蛋白ⅩⅢ還可通過β1整合素途徑進(jìn)一步促進(jìn)TGF-β通路的信號(hào)傳導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)在ER陰性乳腺癌中，膠原蛋白ⅩⅢ的表達(dá)與不良臨床預(yù)后的相關(guān)性更顯著^[33]。

3.7" 膠原蛋白ⅩⅦ

在乳腺癌中，膠原蛋白ⅩⅦ（collagen ⅩⅦ，COL17）可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。COL17的高表達(dá)降低增殖標(biāo)志物Ki-67的表達(dá)，并通過去磷酸化Akt、mTOR及其效應(yīng)分子，抑制mTOR信號(hào)通路的活性。表達(dá)COL17的細(xì)胞在小鼠體內(nèi)形成原發(fā)腫瘤的可能性較低，腫瘤的最大尺寸和平均尺寸也較小^[35]。高表達(dá)的COL17蛋白和基因水平與腫瘤細(xì)胞低增殖、延長(zhǎng)腫瘤無病生存期及總生存期相關(guān)。

3.8" 膠原蛋白ⅩⅧ

在正常乳腺組織中，膠原蛋白ⅩⅧ的表達(dá)水平較低；而在乳腺癌組織中，其表達(dá)水平則顯著升高。膠原蛋白ⅩⅧ的表達(dá)水平升高與高級(jí)別乳腺癌不良預(yù)后密切相關(guān)。膠原蛋白ⅩⅧ通過與表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR/ErbB1）信號(hào)通路相互作用，形成ErbB1（EGFR）和ErbB2（HER2）及α6整合素復(fù)合物。這一相互作用通過膠原蛋白ⅩⅧ的N-端結(jié)構(gòu)域，激活MAPK/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）信號(hào)通路和PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。此外，膠原蛋白ⅩⅧ的異常表達(dá)還可激活MAPK/ERK1/2與PI3K/Akt信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。同時(shí)，膠原蛋白ⅩⅧ以自主方式促進(jìn)乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)抑制膠原蛋白ⅩⅧ可顯著減少乳腺癌干細(xì)胞的數(shù)量，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移^[36]。

4" 小結(jié)與展望

膠原蛋白在乳腺癌中具有重要作用，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。目前對(duì)其機(jī)制了解不足，需要進(jìn)一步研究其分子相互作用和信號(hào)通路，揭示其功能與調(diào)控機(jī)制?；诋?dāng)前研究空白，未來工作可從3個(gè)維度展開。首先，運(yùn)用單細(xì)胞測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，系統(tǒng)解析膠原蛋白相關(guān)信號(hào)通路在乳腺癌不同分子分型中的動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制。其次，開發(fā)靶向策略時(shí)可雙路徑并進(jìn)。一方面通過小分子抑制劑或單克隆抗體阻斷膠原交聯(lián)過程；另一方面利用膠原靶向納米載體實(shí)現(xiàn)化療藥物的精準(zhǔn)遞送。在臨床轉(zhuǎn)化層面，建立多中心隊(duì)列研究，重點(diǎn)驗(yàn)證生物標(biāo)志物為預(yù)后評(píng)估提供更精準(zhǔn)的分子分型依據(jù)。再者，通過人工智能輔助的病理圖像分析，有望實(shí)現(xiàn)膠原空間分布特征與治療響應(yīng)的動(dòng)態(tài)關(guān)聯(lián)分析，為個(gè)體化治療方案的制定提供新思路。總之，深入研究膠原蛋白在乳腺癌中的機(jī)制、探索治療策略和加強(qiáng)臨床應(yīng)用，對(duì)診斷、治療及預(yù)后評(píng)估均具有重要意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–08）

（修回日期：2025–06–15）