化妝品抗衰成分及作用機制研究進展·外源性環(huán)境衰老篇

皮膚衰老是內(nèi)源性（基因調(diào)控、代謝衰退）與外源性（紫外線、污染、氧化應激）因素共同作用的結(jié)果。傳統(tǒng)抗衰策略多依賴單一成分（如視黃醇、維生素C）的直接補充，但近年來，外源性活性成分的系統(tǒng)性調(diào)控成為研究熱點。外源性抗衰機制的核心在于通過干預細胞外基質(zhì)（ECM）動態(tài)平衡、抗氧化防御及炎癥調(diào)控三大路徑，實現(xiàn)皮膚結(jié)構(gòu)與功能的整體修復。細胞外基質(zhì)（ECM）作為第13大衰老標志物，其衰退直接導致皮膚松弛、皺紋形成，而外源性成分可通過促進膠原合成、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）活性等方式維持其穩(wěn)態(tài)。同時，氧化應激是外源性衰老的關(guān)鍵驅(qū)動因素，外源性抗氧化成分通過增強內(nèi)源性防御系統(tǒng)，減少自由基對脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及DNA的損傷。此外，慢性低度炎癥會加速皮膚老化，外源性抗炎成分通過調(diào)控免疫反應和細胞信號通路，減輕炎癥對皮膚屏障的破壞。本文主要從外源性環(huán)境衰老的角度出發(fā)，就當前有關(guān)皮膚衰老的主要機制和相應對策進行闡述，以期為多機制抗衰老化妝品的開發(fā)應用提供參考。

Part1

外源性衰老機制及相應抗衰活性成分

皮膚的外在衰老是由一些可控因素造成的，并以不同程度的強度發(fā)生。皮膚衰老的外源性因素包括：①吸煙：吸煙負荷與皺紋的出現(xiàn)和強度之間存在平衡關(guān)系。吸煙會引起多種有害的皮膚變化，如皮膚彈性降低、毛細血管擴張和毛細血管中的血流降低，從而導致皮膚組織中營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏[1]。吸煙也會破壞真皮層中的膠原蛋白和彈性纖維，使皮膚更松弛、變硬且彈性降低。吸煙產(chǎn)生的尼古丁、一氧化碳和其他有毒物質(zhì)也會導致皮膚血管收縮和缺氧，進一步導致皮膚過早衰老[2]。②生活方式：一些不良的生活方式可加速端?？s短，確保健康的生活方式對于減少端?？s短，從而減緩皮膚衰老過程至關(guān)重要[3]。③光老化[4]：DNA光損傷和紫外線（UV）產(chǎn)生的活性氧（ROS）會導致慢性皮膚光損傷，皮膚皺紋和色素變化與過早的光老化直接相關(guān)。④環(huán)境條件：皮膚中蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的形成和組成受環(huán)境溫度的影響；高溫會導致皮膚的水分蒸發(fā)，而低溫可減少皮膚水分的損失。另外，空氣中的水分含量對皮膚衰老也有一定的影響。

其中紫外線輻射是導致皮膚過早衰老的主要因素，導致深度皺紋，失去彈性和色素沉著。多種研究表明，皮膚光老化的特征是活性氧（ROS）過多產(chǎn)生，皮膚發(fā)生氧化應激、脂質(zhì)過氧化、DNA損傷，并激活參與膠原蛋白降解和炎癥因子調(diào)節(jié)的信號通路。因此，需要調(diào)控皮膚光老化的主要信號通路，來延緩皮膚衰老。然而延緩皮膚光老化的主要信號通路為以下五種：TGF-β1/Smad信號通路、NF-κB信號通路、Nrf2/ARE信號通路、MAPK信號通路和AMPK/mTOR信號通路。

1.1經(jīng)TGF-β1/Smad信號通路，下調(diào)Smad7的表達以減緩皮膚光老化

轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）是一個多功能的細胞因子超家族，調(diào)節(jié)多種細胞活動，如分化、增殖、血管生成和細胞外結(jié)締組織的生物合成等，I型膠原是真皮細胞外基質(zhì)（ECM）的主要結(jié)構(gòu)蛋白，I型膠原前體（稱為I型前膠原）的合成受轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）活性的影響。在成纖維細胞中，TGF-β1通過Smad途徑調(diào)節(jié)膠原蛋白的產(chǎn)生。當被激活時，轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）首先與其特定的受體復合物[包括TGF-βtype1（TβRI）和TGF-βtypeII（TβRII）受體]結(jié)合在細胞表面發(fā)揮其活性。TβRII受體通過磷酸化激活TβRI受體，TβRI受體磷酸化Smad蛋白的一個亞群Smad2/3，磷酸化的Smad蛋白與調(diào)節(jié)I型膠原合成的轉(zhuǎn)錄因子Smad4形成異多聚體，Smad4轉(zhuǎn)位到細胞核，從而發(fā)揮促進膠原蛋白生成的作用。Smad7是該途徑中的負調(diào)控因子，與TβRI相互作用，阻止Smad2/3復合體的激活，從而抑制真皮成纖維細胞I型前膠原的產(chǎn)生，進而影響I型膠原蛋白的生成，紫外線輻射即是通過上調(diào)Smad7的表達來調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad通路信號傳導來抑制I型膠原蛋白的生成。

1.2經(jīng)NF-κB信號通路，抑制炎癥反應并減緩皮膚光老化

NF-κB信號通路可通過特異性受體被多種刺激激活，包括模式識別受體（PRRs）、TNF受體超家族成員（TNFRs）、T細胞受體（TCR）、B細胞受體（BCR）以及炎癥因子如TNF-α和IL-1β，這些刺激均可以由活性氧（ROS）觸發(fā)。NF-κB家族轉(zhuǎn)錄因子復合物由NF-κB家族成員p50、p52、p65（ReIA）、ReIB和c-Rel形成的同源或異源二聚體組成。在細胞質(zhì)中，NF-κB通常通過與kappaB的抑制劑（IκB或IκBa）結(jié)合在一起而失活，其激活的主要機制是通過多亞基IκB激酶（IKK）復合物對IκB進行泛素化。該IKK復合物由2個催化亞基IKKa和IKKβ以及一個調(diào)控亞基IKKγ組成。IκB被泛素化后，NFκB蛋白轉(zhuǎn)移到細胞核，并調(diào)節(jié)炎癥反應中涉及的多功能細胞因子的轉(zhuǎn)錄，如TNF-a、IL-6、IL-8和IL-1β。在角質(zhì)形成細胞中，NF-κB途徑還誘導環(huán)氧化酶-2（COX-2）的表達，導致皮膚炎癥。它還誘導一氧化氮合酶（iNOS）的表達，一氧化氮合酶可以合成炎癥介質(zhì)一氧化氮（NO），進而引發(fā)炎癥。

1.3經(jīng)Nrf2/ARE信號通路，抑制氧化應激損傷減緩皮膚光老化

活性氧（ROS）在皮膚細胞中不斷產(chǎn)生，但會持續(xù)被抗氧化劑（如抗壞血酸、多酚）和內(nèi)源性酶抗氧化劑中和，這些構(gòu)成人體防御系統(tǒng)的抗氧化分子在不同情形下發(fā)揮對應的作用。第一級防御是抗氧化劑，它能高效地中和自由基，最重要的抗氧化酶是過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSPH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD），它們分別將過氧化氫、氫過氧化物和歧化酶超氧化物自由基分解成無害的分子。然而，高水平UVA和UVB會增加活性氧（ROS）的產(chǎn)生，超過酶抗氧化能力，導致氧化應激和內(nèi)源性抗氧化劑的消耗。

此時，第二級防御會啟動，一些轉(zhuǎn)錄因子被激活并調(diào)節(jié)細胞保護基因以改善氧化應激。許多細胞保護蛋白包括血紅素加氧酶1（HO-1）和谷胱甘肽合成酶受核紅細胞2相關(guān)因子2（Nrf2）調(diào)控，它們是抗氧化反應的主要轉(zhuǎn)激活因子和調(diào)節(jié)劑。

在正常條件下，Nrf2在細胞質(zhì)中被Keap1介導的泛素化和蛋白酶體降解而失活。在氧化應激過程中，外源刺激會削弱Keap1-Nrf2的相互作用或通過Keap1的氧化修飾將Nrf2從Keap1中激活并釋放，被釋放的Nrf2進入細胞核，并與一個sMaf蛋白相互作用，形成異二聚體，與Nrf2靶基因啟動子中的抗氧化反應元件（ARE）結(jié)合。ARE是一個順式作用的增強子序列，在轉(zhuǎn)錄上調(diào)節(jié)參與細胞保護適應性反應的基因，其特征是抗氧化酶的上調(diào)和氧化損傷的消除。Nrf2蛋白在皮膚中的正確功能對于防止氧化應激和光老化非常重要。Nrf2/ARE途徑的激活也在真皮細胞和活體小鼠模型中觀察到，通過上調(diào)HO-1的活性，這種抗氧化酶產(chǎn)生一種內(nèi)源性的強抗氧化劑膽紅素，可以降低細胞內(nèi)的活性氧（ROS）。

1.4經(jīng)MAPKs信號通路，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）減緩皮膚光老化

MAPK在轉(zhuǎn)導從細胞膜到細胞核的生物信號中起著重要作用。MAPK由3個亞組組成：MAPK、MAPK激酶（MAP2K或MAPKK）和MAP2K激酶（MAP3K或MAPKKK）。每個亞組通過連續(xù)的磷酸化被激活，從MAP3Ks開始，MAP3Ks磷酸化并激活MAP2Ks，MAP2Ks反過來磷酸化并激活MAPK。

哺乳動物細胞中主要有3組MAPK激酶：細胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK1/2、c-Jun氨基末端蛋白激酶JNKs和p38MAP激酶。MAPK通路可以調(diào)節(jié)激活蛋白1（AP1）轉(zhuǎn)錄因子，AP1是一種由c-Fos和c-Jun組成的異源二聚體，它調(diào)節(jié)皮膚細胞外基質(zhì)中的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）。ERK和JNK通過轉(zhuǎn)錄因子AP-1激活基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）啟動子參與MMP-1的表達。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是鋅依賴的蛋白酶，可降解ECM蛋白。它包括彈性蛋白酶、膠原酶和透明質(zhì)酸酶等蛋白水解酶，人體內(nèi)有23種不同類型的基質(zhì)金屬蛋白酶，但在皮膚老化方面，MMP-1發(fā)揮著重要作用。膠原蛋白是MMP-1的主要底物，MMP-1的增加會導致膠原蛋白的斷裂，可能下調(diào)皮膚成纖維細胞中前膠原的合成。長時間暴露于UVB會導致氧化應激和活性氧（ROS）的產(chǎn)生，從而刺激多種細胞表面受體，包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）級聯(lián)反應，進而誘導基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的分泌和膠原蛋白降解。

1.5經(jīng)AMPK/mTOR信號通路，調(diào)節(jié)自噬修復DNA損傷減緩皮膚光老化

自噬在皮膚光老化導致的應激反應中發(fā)揮復雜的調(diào)節(jié)作用。紫外線照射引起的活性氧（ROS）水平升高會導致細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、脂類以及DNA損傷增加，細胞內(nèi)自噬水平的變化可以使細胞適應氧化應激帶來的損傷，自噬不僅能夠降低紫外線對細胞核的損傷來維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，同時還能修復損傷的DNA。即細胞受到損傷時，自噬是一種應激反應，可以消除光老化皮膚細胞內(nèi)損傷的細胞器，減少光老化產(chǎn)生的活性氧（ROS），進而延緩光老化進程[18]。但自噬的保護作用是有限的，重復的紫外線照射會干擾自噬過程。當紫外線損傷累積時，細胞生理功能嚴重下降，細胞對外部刺激沒有有效反應，無法維持內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定。此時，自噬在細胞中被下調(diào)，加劇其生理功能的下降，形成惡性循環(huán)。

對自噬水平進行合理調(diào)控，不僅可以維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，還可以起到基因保護作用，是一種預防紫外線輻射造成皮膚衰老的新途徑[19]。

Part2

結(jié)論與展望

現(xiàn)代抗衰老研究在應對外源性衰老機制方面，主要聚焦于補充和強化外源性抗衰老物質(zhì)的干預策略來彌補內(nèi)源性抗衰機制的缺陷。由于外源性衰老（如光老化、環(huán)境污染、氧化應激等）涉及多通路、多層次的復雜損傷過程，單一成分往往難以全面應對。

未來發(fā)展方向?qū)⒏鼜娬{(diào)多機制協(xié)同干預：一方面通過高通量篩選和生物技術(shù)手段，從天然物質(zhì)中發(fā)掘具有多靶點作用的外源性抗衰成分；另一方面利用人工合成技術(shù)定向設計復合活性物質(zhì)，結(jié)合納米載體等遞送技術(shù)提升外源成分的生物利用度。隨著皮膚衰老機制研究的深入，外源性抗衰策略將從被動防護轉(zhuǎn)向主動修復，通過外源性物質(zhì)與內(nèi)源性機制的協(xié)同作用，構(gòu)建更高效、更精準的抗衰老解決方案。這種基于多維度干預的外源性抗衰體系，將成為抗衰老化妝品研發(fā)的核心方向。