基于腎主水探討溫陽利水法調(diào)控水通道蛋白治療心力衰竭

Keywordsheart failure; kidney main water; warming Yang and promoting water; aquaporins

心力衰竭是由多種原因引起的心臟功能障礙、心泵血功能受損，射血量不足以滿足人體需求，從而導(dǎo)致心臟循環(huán)障礙為特征的復(fù)雜性臨床綜合征[1]。據(jù)《中國心血管健康與疾病報(bào)告2023該要》2數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國心血管類疾病病人大約3.3億人，其中心力衰竭病人高達(dá)890萬人。2021年度的歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）心力衰竭指南指出，由于社會(huì)人口、老齡化和合并癥患病的增加，預(yù)計(jì)因心力衰竭入院的絕對人數(shù)在未來25年內(nèi)可能增加 50% 。因心力衰竭病人基數(shù)越來越大，對于該病的治療法則亟待完善。根據(jù)該類疾病的癥狀、體征，心力衰竭與中醫(yī)心系疾病中的“心痹、心脹、心水”等相類似?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》對心力衰竭最早的癥狀記載：“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘”“夫心脹者，煩心短氣，臥不安”。在此之后，張仲景《金匱要略》提出：“心水者，其人身重而少氣，不得臥”，《素問·逆調(diào)論》中提及：“腎者水臟，主津液，主臥與喘也”?！端貑枴げ貧夥〞r(shí)論》曾指出：“腎病者…虛則心中痛”。因此，心力衰竭與腎臟功能也息息相關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)水通道蛋白（AQPs）的表達(dá)可以影響腎臟的水液代謝功能。本研究基于“腎主水\"理論，聚焦心、腎之間水液代謝關(guān)系，探討溫陽利水法調(diào)控水通道蛋白治療心力衰竭的理論價(jià)值及臨床意義。

1腎主水與心腎相交

“腎主水”出自《素問·上古天真論》。腎，為先天之本，具有藏精、主納氣、主水等功能。水，代指人體中正常的液體。雖然水液代謝與五臟六腑的功能正常運(yùn)行密切相關(guān)，但究其根源在于腎臟[4]?！靶哪I相交\"溯源于《周易》中的坎離二卦，“離卦”其象為火，寓心；“坎卦”其象為水，寓腎，坎中真陽上濟(jì)離中真陰，離中真陰下交坎中真陽，陰陽交感和合、心腎相交共成水火既濟(jì)，從而孕育萬物，世界大成[5]。《格致余論·房中補(bǔ)益論》曰：“人之有生，心為火，居上；腎為水，居下。水能升而火能降。\"《素問·六微旨大論篇》中記載：“相火之下，水氣承之；君火之下，陰精承之”。心腎關(guān)系即水火上下陰陽的關(guān)系，因此心腎相交的基礎(chǔ)為腎主水功能的體現(xiàn)。

2心力衰竭的關(guān)鍵：AQPs表達(dá)異常

心力衰竭的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，但心肌重構(gòu)是其關(guān)鍵，AQPs功能障礙影響血流動(dòng)力學(xué)從而可加速心室重構(gòu)的過程，是治療心力衰竭的重要靶點(diǎn)。Agre在1988年發(fā)現(xiàn)AQPs是膜通道蛋白，具有控制細(xì)胞中水分的輸人和輸出功能[]。經(jīng)過多年的研究，一共發(fā)現(xiàn)了13種具有不同功能的AQPs（AQP0-AQP12），并且根據(jù)其功能分為以下3類：水選擇性、水甘油性和非正統(tǒng)水通道蛋白[7。目前，已有的研究重點(diǎn)是心血管系統(tǒng)中直接表達(dá)的AQPs包括AQP1、AQP4、AQP7和AQP9，和心血管系統(tǒng)間接相關(guān)的AQP2，其主要存在于腎臟之中[8-10]。雖然已知AQPs在不同的心血管組織中表達(dá)具有差異性，但均在各類心血管疾病中發(fā)揮重要作用，具有較大的臨床價(jià)值。

AQP1是維持心血管穩(wěn)態(tài)最重要的水通道蛋白，AQP4在AQPs家族中具有最強(qiáng)的水運(yùn)輸能力[11]，該類AQPs正常表達(dá)有助于細(xì)胞外液在心血管和心室系統(tǒng)中的重新分布[12。抑制AQP4表達(dá)可預(yù)防心力衰竭誘發(fā)的水腫和失代償[1]。能量代謝紊亂可以加速心力衰竭的進(jìn)程，研究發(fā)現(xiàn)改變AQP7表達(dá)可導(dǎo)致靶向能量代謝紊亂[13-14]。雖然AQP2在心血管系統(tǒng)中不表達(dá)，但腎臟中的AQP2廣泛參與心血管病理生理過程，AQP2介導(dǎo)的異常水平衡與心血管相關(guān)疾病的發(fā)生有關(guān)，腎臟中AQP2的高表達(dá)是心力衰竭病人發(fā)生水潴留和低鈉血癥的基礎(chǔ)[15-16]。加壓素介導(dǎo)的AQP2上調(diào)升高會(huì)增加集合管的透水性，這是慢性心力衰竭病人水潴留的主要原因[17]。AQPs表達(dá)水平異常后引起的水液代謝紊亂，從而導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)的改變加速了心室重構(gòu)，導(dǎo)致心力衰竭的過程。心力衰竭發(fā)生后出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)、能量代謝異常、水液代謝異常同時(shí)影響AQPs在體內(nèi)的表達(dá)，如此循環(huán)反復(fù)，機(jī)體癥狀只能加重。因此，水腫、胸悶氣喘等臨床表現(xiàn)是心力衰竭病人住院的最主要原因。

3腎主水失司與AQPs表達(dá)異常

腎主水失司是腎臟的開闔功能失職引起的，臨床上多表現(xiàn)為水液運(yùn)化障礙、肢體浮腫、憋喘等癥狀。張仲景《金匱要略》提出：“心水者，其人身重而少氣，不得臥”，并提出其治療方法以溫陽利水違法發(fā)汗利小便?！拔迮K之陽氣，非此不能發(fā)”，《內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為腎陽是一身陽氣之根本，腎中陽氣得升，則能夠溫煦全身臟腑，則水液代謝有常?！毒霸廊珪分刑峒埃骸靶谋竞跄I”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，Merrill等[18]認(rèn)為腎臟功能異常導(dǎo)致水液代謝失常是心力衰竭發(fā)病機(jī)制的重要因素之一。腎主水的重吸收過程包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、精氨酸升壓素（AVP）系統(tǒng)等，已知AQP2是血管加壓素敏感的水通道，AQP2廣泛分布在腎臟中，因此在腎主水過程中具有重要調(diào)節(jié)作用[19]。結(jié)合前人所共識，心腎主司人體水液、氣血的運(yùn)行，腎陽虛衰導(dǎo)致水飲內(nèi)停，上犯于心，心腎陽氣具損，水液代謝障礙加劇，如此循環(huán)往復(fù)，互為因果，因此心腎陽虛為心力衰竭的病機(jī)關(guān)鍵，溫陽利水為心力衰竭的重要治法之一。近代研究表明，不同組織中的AQPs表達(dá)異常在心力衰竭的發(fā)展過程中具有加速的作用。已知水液代謝平衡與否取決于腎臟，在腎臟中具有最多種類的 AQPS^[20] 。因此，腎陽虛之后所導(dǎo)致的腎主水失司與AQPs表達(dá)異常是造成水液代謝障礙的主要原因之一，三者在心力衰竭過程中為相互關(guān)聯(lián)的狀態(tài)，均可影響心臟的功能。因此腎陽得升、腎水有常、AQPs表達(dá)得當(dāng)是治療心力衰竭，減輕臨床癥狀的重要目標(biāo)。

4心力衰竭與心腎陽氣

“心衰”最早出自王叔和的《脈經(jīng)》：“心衰則伏”《內(nèi)經(jīng)》最早對其臨床癥狀做出記載。中醫(yī)理論認(rèn)為心腎疾病多為陽虛，腎陽虛則心陽失濟(jì)。陽虛則腎主水功能失常，水液不化導(dǎo)致水濕停聚，經(jīng)絡(luò)不通則瘀血內(nèi)生，因此心力衰竭病位在心，與腎的功能密切相關(guān)[21]?！秲?nèi)經(jīng)》曰：“陽氣者，若天與日”，認(rèn)為陽氣的盛衰猶如天日，關(guān)乎人體生命的根本。清代醫(yī)家鄭欽安云：“真氣在一日，人即活一日氣即陽氣，火也。又曰人非此火不生\"\"有形之軀，皆是一團(tuán)死機(jī)，全賴一點(diǎn)真陽運(yùn)用其中，而死機(jī)轉(zhuǎn)為生機(jī)”?！毒霸廊珪罚骸瓣栔魃褚病薄?qiáng)調(diào)了陽氣對機(jī)體至關(guān)重要的作用，是腎臟生理功能的動(dòng)力，也是人體生命活動(dòng)力的源泉。陽氣虛衰不足溫煦及推動(dòng)水液運(yùn)行，水?？芍吗鲅獌?nèi)生，因此陽氣虛衰是心力衰竭發(fā)病的重要機(jī)制?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》中所言：“血?dú)庹?，喜溫而惡寒，寒則泣而不能留，溫則消而去之”，體現(xiàn)了陽氣在人體疾病治療中的重要地位。心力衰竭是各種心血管疾病的終末期階段，臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)得出該病多發(fā)于老年人，在這個(gè)時(shí)期腎氣漸衰[22]。久病及腎，腎為一身陰陽之根本，腎陽虛則心失于溫煦，水液內(nèi)停，血運(yùn)遲緩或是氣血不足，心衰為本虛標(biāo)實(shí)之證，虛則指的是腎陽虛，實(shí)為瘀血、水液內(nèi)停。在臨床階段的心力衰竭，病人出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)耐量降低、液體潴留異常的情況，病機(jī)多為心腎陽虛，癡阻水停。

5溫陽利水法治療心力衰竭

在臨床心力衰竭階段，病人心腎氣陽虧虛，陽虛癥狀比較明顯，水液代謝失常，此階段應(yīng)當(dāng)溫陽補(bǔ)氣，利水消腫。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎助陽藥物對心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用。張曉華等2對心力衰竭大鼠以益氣溫陽活血利水法治療，通過對比法觀察AQP2及AVP的表達(dá)水平，最終發(fā)現(xiàn)改方法可降低心力衰竭時(shí)AQP2mRNA及AVPV2受體的表達(dá)，從而達(dá)到促進(jìn)水液代謝，減少心力衰竭水潴留現(xiàn)象。發(fā)現(xiàn)葶藶大棗瀉肺湯中利水功效顯著，通過現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果得出該復(fù)方可增加排出的尿量，減輕心肌前負(fù)荷，同時(shí)腎臟中的AQP1、AQP2表達(dá)下降。芪藶強(qiáng)心膠囊中主要包括黃芪、附子及葶藶子等傳統(tǒng)中藥材，主以益氣溫陽利水為法，輔以活血通絡(luò)之藥物，使陽氣得升，水液得利，經(jīng)絡(luò)得通。張健等24進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊可有效降低AQP2表達(dá)的水平，調(diào)節(jié)水液代謝，改善心力衰竭所致的水腫癥狀，從而提高心力衰竭大鼠的生活質(zhì)量。溫陽利水代表方劑當(dāng)屬醫(yī)圣張仲景《傷寒論》中的真武湯，李林等[25]研究發(fā)現(xiàn)真武湯可以改善心室重構(gòu)，降低心力衰竭相關(guān)血清水平。張薇等[2在研究真武湯與AVP/AQP2之間的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，真武湯可升高AVP水平，下調(diào)AQP2在腎臟中的表達(dá)。劉燕君等2在已有的基礎(chǔ)上建立心力衰竭大鼠模型，進(jìn)行相關(guān)對比實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)羌葛真武湯可以減少心力衰竭大鼠的病死率，而且認(rèn)為該機(jī)制與AQPs調(diào)節(jié)系統(tǒng)相關(guān)。所以，血液、津液的循環(huán)代謝均需要腎陽的生發(fā)、推動(dòng)。因此腎陽氣虛衰是心臟虛損的根本。

綜上所述，腎陽虛衰、水液代謝不利對心力衰竭具有非常重要的意義，尤其以心力衰竭末期最為明顯，而溫陽利水法可以調(diào)控水通道蛋白的表達(dá)促進(jìn)水液代謝，減少心力衰竭的臨床癥狀。

6小結(jié)

天人合一，五臟一體是《內(nèi)經(jīng)》理論體系的重要學(xué)術(shù)觀點(diǎn)之一。認(rèn)為人是一個(gè)有機(jī)體，構(gòu)成人體的各個(gè)組織器官，在結(jié)構(gòu)上互相溝通，在功能上互相聯(lián)系。根據(jù)心腎相關(guān)理論，從心腎陽虛論治心力衰竭，體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀念。心力衰竭病機(jī)為心腎陽虛為本，血癡水飲為標(biāo)，治療上應(yīng)當(dāng)以溫補(bǔ)心腎，利水化瘀為法，因此，從腎主水角度探討溫陽利水治療心力衰竭的臨床療效具有重要價(jià)值，同時(shí)體現(xiàn)了五臟一體理論在治療心力衰竭等慢性疾病中的重要意義。

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