達(dá)格列凈的11種治療用途

達(dá)格列凈作為新型鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2）的代表藥物，2017年正式獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局（現(xiàn)為國家藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)在我國上市。本藥通過減少腎臟對葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，從而降低2型糖尿?。═2DM）患者的糖化血紅蛋白和血糖；另外，本藥在減重、降壓、改善非酒精性脂肪性肝病、治療心力衰竭、保護(hù)腎臟功能以及降低尿酸等多個(gè)方面展現(xiàn)出顯著的效果。本藥安全性高，主要不良反應(yīng)是泌尿生殖系統(tǒng)感染，但發(fā)生率較低，是一種應(yīng)用前景廣闊的新型降糖藥。

達(dá)格列凈口服給藥，用藥方便。不同廠家生產(chǎn)的達(dá)格列凈片規(guī)格可能有所不同，常見的有每片5mg、10mg等。具體用法用量：初始劑量一般為每次5mg，每日1次，晨服，不受進(jìn)食限制；對于需加強(qiáng)血糖控制且能耐受每日5mg的患者，劑量可增加至每次10mg，每日1次。如果漏服一劑達(dá)格列凈，應(yīng)在記憶清晰時(shí)立即補(bǔ)服。若已快到服用下一劑時(shí)間，應(yīng)略過漏服劑量，按照下一劑量的規(guī)定正常服用規(guī)定劑量，不要為補(bǔ)服而同時(shí)服用兩劑。

作為SGLT2抑制劑的一種，達(dá)格列凈可使血容量減少，用藥后，患者可能出現(xiàn)癥狀性低血壓，因此在治療前，應(yīng)評估血容量狀態(tài)并進(jìn)行糾正；治療開始后，要監(jiān)測體征和癥狀。另外，達(dá)格列凈對腎功能要求較高，腎功能受損患者，建議在本品治療前由醫(yī)生評估腎功能情況：輕度腎功能不全患者，即eGFR（腎小球?yàn)V過率）≥45mL/min/1.73m2，無需調(diào)整劑量；eGFR持續(xù)在30～45mL/min/1.73m2，不推薦使用本品；eGFR＜30mL/min/1.73m2，禁用本品。腎功能不全患者口服該藥物后排泄減少，腎功能障礙越嚴(yán)重，藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)24小時(shí)的尿糖排泄量越少。因此，有嚴(yán)重腎功能不全、終末期腎病或透析患者禁用。輕、中度肝功能受損患者無需調(diào)整劑量。但尚未研究本品在重度肝功能受損患者中的安全性與有效性，應(yīng)由臨床醫(yī)生根據(jù)病情單獨(dú)評估。本品可長期服用，具體用藥療程需由醫(yī)生根據(jù)病情決定。達(dá)格列凈口服吸收后蛋白結(jié)合率達(dá)到91%，血濃度達(dá)峰時(shí)間最大值為1～2小時(shí)，生物利用率為78%，主要在肝臟經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基轉(zhuǎn)移酶代謝，部分藥物經(jīng)其他酶代謝，血漿終末半衰期為12.9小時(shí)。

下面，就讓我們一起看看達(dá)格列凈在多種疾病治療中的具體應(yīng)用。

1.治療1型糖尿病（T1DM）

研究表明，對于單獨(dú)使用胰島素控制不佳的1型糖尿病患者，達(dá)格列凈作為胰島素的輔助治療藥物取得了滿意效果，能顯著降低患者血糖水平和體重。需特別警惕的是，接受SGLT2治療的T 1DM患者，發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒（DKA）的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，所有伴有酮癥酸中毒的糖尿病患者禁用。此外，目前的證據(jù)尚不足以明確達(dá)格列凈治療T1DM的效益與風(fēng)險(xiǎn)，仍需更多長期、大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其療效和安全性。

2.治療2型糖尿?。═2DM）

達(dá)格列凈可作為單藥治療用于T2DM成人患者改善血糖控制。相較于其他降血糖藥物，達(dá)格列凈具有多種優(yōu)勢：它通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄，在不增加胰島素分泌的情況下控制血糖。這種獨(dú)特的作用機(jī)制，不依賴于胰腺β細(xì)胞的功能，也與胰島素抵抗的程度無關(guān)，單藥使用也不會引起低血糖風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)格列凈聯(lián)合或者不聯(lián)合艾塞那肽用藥均可改善二甲雙胍單藥治療控制不佳的T2DM患者的各種血糖指標(biāo)和心血管危險(xiǎn)因素，且聯(lián)合用藥治療方案耐受性良好，具有預(yù)期的安全性，不會發(fā)生嚴(yán)重低血糖或輕度低血糖事件?？傊?，達(dá)格列凈為采用二甲雙胍治療后血糖控制不佳的T2DM患者提供了新的治療選擇。

3.降低脂肪

達(dá)格列凈主要通過減少內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪來實(shí)現(xiàn)整體體重的降低。一項(xiàng)為期24周的多中心對照研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈通過降低二甲雙胍控制不佳的T2DM患者的脂肪量，包括內(nèi)臟脂肪組織和皮下脂肪組織來降低患者總體重。另一項(xiàng)為期52周的多中心對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在第52周時(shí)，與格列美脲加二甲雙胍相比，達(dá)格列凈加二甲雙胍的患者肝臟脂肪比基線減少＞30%，脂肪組織體積減?。?0%。總之，達(dá)格列凈在控制血糖的同時(shí)，可降低患者體內(nèi)的脂肪含量。

4.降血壓

高血壓是T2DM患者常見的并發(fā)癥，也是微血管和大血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。嚴(yán)格控制糖尿病患者的血壓與降低心血管和腎臟風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。達(dá)格列凈的作用機(jī)制使得它在減少葡萄糖的重吸收之外，還能減少鈉的重吸收，增加鈉離子排泄的結(jié)果是使血漿容量下降，血壓下降。有研究評估了達(dá)格列凈對未經(jīng)藥物治療的糖尿病前期和高血壓前期患者血壓變異性的影響，結(jié)果顯示，與未經(jīng)藥物治療組相比，達(dá)格列凈治療組患者體重、體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、診室收縮壓、診室舒張壓、夜間平均動(dòng)脈壓和夜間高血壓負(fù)荷均降低。因此認(rèn)為，達(dá)格列凈具有一定的降血壓及改善血壓節(jié)律模式的作用。

5.治療非酒精性脂肪性肝病

T2DM患者非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率相當(dāng)高。在瑞典大學(xué)醫(yī)院的5個(gè)臨床研究中心的雙盲平行研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈單獨(dú)使用或與ω-3羧酸聯(lián)合使用治療T2DM合并非酒精性脂肪性肝病患者，均可改善血糖控制并減少體重和腹部脂肪含量。在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，57例T2DM合并非酒精性脂肪性肝病患者隨機(jī)分為達(dá)格列凈組（5mg/天）33例和對照組24例，進(jìn)行為期24周的治療。結(jié)果顯示，在第24周，達(dá)格列凈組患者改善明顯優(yōu)于對照組。此外，達(dá)格列凈組患者基線肝硬度測量值、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平均呈下降趨勢，內(nèi)臟脂肪量也呈現(xiàn)明顯減少，而對照組則無明顯變化。以上研究結(jié)果表明，達(dá)格列凈可能對T2DM合并非酒精性脂肪性肝病患者的肝脂肪變性產(chǎn)生改善作用，并且可能減輕肝臟纖維化。

6.治療心力衰竭

研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈除了具有降低血糖的作用，還具有心血管保護(hù)作用。達(dá)格列凈和心力衰竭（心衰）不良結(jié)局的預(yù)防實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，達(dá)格列凈能夠降低心力衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并增加射血分?jǐn)?shù)。因此，達(dá)格列凈被納入心衰指南推薦的治療方案中。心力衰竭，特別是射血分?jǐn)?shù)降低型心衰（HFrEF）患者的常規(guī)治療中加入達(dá)格列凈可降低室性心律失常、心搏驟停或猝死的風(fēng)險(xiǎn)。另外兩項(xiàng)大型試驗(yàn)的薈萃分析，評估了達(dá)格列凈對患有或未患有糖尿病的射血分?jǐn)?shù)降低型心衰患者心血管結(jié)局的影響。結(jié)果顯示，達(dá)格列凈治療可顯著降低全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且可以降低因心力衰竭而首次住院以及再次住院的綜合風(fēng)險(xiǎn)。這表明達(dá)格列凈對心力衰竭患者無論是否伴有糖尿病都具有積極影響，同時(shí)也可以降低射血分?jǐn)?shù)下降的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

7.治療糖尿病合并急性心肌梗死

臨床研究了達(dá)格列凈治療T2DM合并急性心肌梗死患者的治療效果。結(jié)果顯示，達(dá)格列凈治療組患者血清N末端B型利鈉肽前體低于常規(guī)治療組患者，左室舒張末容積大于常規(guī)治療組患者。表明達(dá)格列凈可改善T2DM合并急性心肌梗死患者的左心功能。也有臨床研究對行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)急性心肌梗死合并糖尿病患者，采用達(dá)格列凈治療，結(jié)果改善了術(shù)后心肌微灌注、心室重構(gòu)，效果顯著，還降低患者術(shù)后不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此認(rèn)為達(dá)格列凈通過排糖、排鈉保護(hù)心功能，可降低高血糖毒性和血糖水平，提高心輸出量、心肌收縮力，降低脂肪，減輕炎癥和氧化應(yīng)激，有利于提高動(dòng)脈壁完整性，減少血栓的形成，緩解糖尿病合并急性心肌梗死患者的病情。

8.治療急性心肌梗死合并心力衰竭

近年臨床探討了達(dá)格列凈治療急性心肌梗死合并心力衰竭患者的療效及安全性。結(jié)果常規(guī)治療加用達(dá)格列凈組患者的腦鈉肽、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑均顯著低于常規(guī)治療對照組，左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室短軸縮短率均顯著高于對照組；心血管事件發(fā)生率低于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；達(dá)格列凈組出現(xiàn)1例尿路感染，1例低血壓，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。顯示達(dá)格列凈在急性心肌梗死合并心力衰竭治療中能有效降低腦鈉肽水平，提高左心室射血分?jǐn)?shù)，改善心室重塑和心功能，且安全性較高，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。認(rèn)為其治療機(jī)理與降低心臟負(fù)荷、改善心內(nèi)膜下血流及心室重構(gòu)、降低氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、改善心肌能量代謝有關(guān)。

9.治療心力衰竭合并室性心律失常

臨床研究了達(dá)格列凈治療對心力衰竭合并室性心律失常的影響。50例心力衰竭合并室性心律失?；颊唠S機(jī)均分為對照組和觀察組，對照組進(jìn)行常規(guī)利尿劑、血管擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療，觀察組聯(lián)合達(dá)格列凈治療。結(jié)果觀察組治療效果、不良事件發(fā)生率優(yōu)于對照組。顯示對心力衰竭合并室性心律失常者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈治療可以提高治療效果，降低不良事件發(fā)生率。

10.治療慢性腎病

病率呈快速增長的趨勢。據(jù)估計(jì)，全球約50％的T2DM患者受慢性腎病的影響，慢性腎病會顯著影響T2DM的預(yù)后。慢性腎病的主要治療目標(biāo)是預(yù)防腎功能衰竭和心血管疾病。達(dá)格列凈作為治療慢性腎病的一種選擇，可顯著改善患者預(yù)后并降低死亡率，并且與是否患糖尿病無關(guān)。達(dá)格列凈能夠降低慢性腎病患者發(fā)展至腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。在慢性腎病患者中，無論基線患者的特征如何，達(dá)格列凈均可延長生存期。受益的主要原因是非心血管死亡的減少，且達(dá)格列凈對腎臟的影響不會因T2DM狀態(tài)或慢性腎病原因而異。在一項(xiàng)針對慢性腎病的臨床試驗(yàn)中，4304例患有該疾病的參與者被隨機(jī)分為達(dá)格列凈每天10mg組和安慰劑組。主要觀察指標(biāo)是估計(jì)腎小球?yàn)V過率持續(xù)下降≥50%、晚期腎臟疾病或心血管死亡的綜合結(jié)果。研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可降低慢性腎病患者的腎衰竭，減少心血管原因死亡或心力衰竭住院的可能，并延長生存期，而與是否伴有心血管疾病無關(guān)。以上結(jié)果表明達(dá)格列凈治療對腎功能具有普遍意義上的益處。

11.治療高尿酸血癥

高尿酸血癥與痛風(fēng)和糖尿病密切相關(guān)，而腎臟在葡萄糖和尿酸的管理中起著重要作用。達(dá)格列凈主要通過抑制腎小管上皮細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-9（GLUT-9），阻止尿酸重吸收，促進(jìn)尿酸排泄，發(fā)揮降尿酸作用。研究顯示，與安慰劑相比，達(dá)格列凈顯著降低合并高尿酸血癥的糖尿病患者血清尿酸水平，提示達(dá)格列凈可能對該類患者有益。不管是單藥治療還是與其他降糖藥物聯(lián)合，達(dá)格列凈均能有效降低血尿酸水平。

需注意的是，目前達(dá)格列凈已被獲批的適應(yīng)癥有2型糖尿病成人患者、心力衰竭成人患者、慢性腎臟病成人患者，而在降壓、改善非酒精性脂肪性肝病以及降低尿酸等方面，雖有研究顯示其具備一定潛在效果，但尚未獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)用于這些領(lǐng)域。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)獲批適應(yīng)癥使用達(dá)格列凈。

那么，達(dá)格列凈的不良反應(yīng)及其注意事項(xiàng)有哪些呢？

臨床試驗(yàn)證明，達(dá)格列凈的安全性優(yōu)于傳統(tǒng)降血糖藥物，其不良反應(yīng)主要包括尿路/生殖器感染，糖尿病酮癥酸中毒等。在用藥注意事項(xiàng)方面，接受達(dá)格列凈治療的患者糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加，因此不適用于糖尿病酮癥酸中毒患者；服藥前先評估腎功能和血容量狀態(tài)，低血容量的患者應(yīng)先糾正血容量不足的狀態(tài)；用藥期間需多喝水以減少泌尿系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)，并注意營養(yǎng)流失的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對于有營養(yǎng)不良問題的老年患者，應(yīng)該慎用該類制劑；注意監(jiān)測血糖，根據(jù)血糖變化及時(shí)調(diào)整藥物劑量或治療方案。同時(shí)，注意觀察身體是否有不適癥狀，如出現(xiàn)尿頻、尿急、乏力、頭暈等，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。最重要的，達(dá)格列凈為處方藥，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。如果正在服用其他藥物，應(yīng)告知醫(yī)生，避免藥物相互作用。