凌霄痛風(fēng)顆粒提取工藝及質(zhì)量控制研究

1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，貴州貴陽550025；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，貴州貴陽550003

【中圖分類號(hào)】R284.2 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【文章編號(hào)】1007－8517（2025）09-0059-06

DOI： 10.3969/j .issn.1007-8517.2025.09. zgmzmjyyzz202509014

Research on the Extraction Technology and Quality Control of Lingxiao Tongfeng Granules

ZHANGQiang1 YANG Renhui2YANG Yuanfeng2 LOU Yuling2 ZHOU Xunrong ^1，2 W

1.Scholof Pharmacy，Guizhou Universityof Traditional Chinese Medicine，Guiyang 55o025，China；2.Departmentof Pharmacy，theSecondAfiliated Hospital ofGuizhou UniversityofTraditional Chinese Medicine，Guiyang 550o03，China

Abstract：ObjectiveOptimizethe extraction process，and establish thequalitystandardof Lingxiao Tongfeng granules.MethodsWiththecontentofhesperidinandthepasteyieldrateastheevaluationindexes，thebstextractionprocessofLingxiaoTongfeng granules wasselectedbytheorthogonal test method；According totheprovisionsof ChinesePharmacopoeia granules，thecaracter， hesperidincontentandthinlayeridentification（TC）wereestablished.ResultThebestextractionprocessforLingxiaoTongfeng granuleswasadd8timesofwaterfor3Ominuteseachtime；thethinlayeridentificationmethodofCampsisgrandiflora，PlantagodepressaWilldandCitrusreticulataBlancowas established，andthecontentof hesperidininLingxiaoTongfengwasdeterminedConclusionTheextractioprocssestablishdintisstudyisstablendreliable，andthequalitativeandquantitatiemethodetablishdis convenient and reliable，which can be used as the quality control method of Lingxiao Tongfeng granules.

KeyWords：Lingxiao Tongfeng Particles；Orthogonal Test；Quality Control；TLC；Hesperidin

凌霄痛風(fēng)顆粒原方是貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科治療痛風(fēng)的臨床驗(yàn)方。處方由凌霄花、車前草、陳皮、凈山楂和麥冬5味藥組成。具有清熱除濕、利尿消腫的功效，臨床應(yīng)用得到痛風(fēng)患者的一致好評(píng)。但臨床通過開水泡服，浸泡存在藥效物質(zhì)溶出率低、耗時(shí)長(zhǎng)等缺陷[1]，不適合現(xiàn)代臨床用藥習(xí)慣。為滿足痛風(fēng)患者的切實(shí)需求，也為擴(kuò)大劑型，前期考察選擇將處方制成顆粒劑，相比于原劑型，顆粒劑適用性強(qiáng)，攜帶儲(chǔ)存運(yùn)輸方便[2-3]。本研究運(yùn)用正交試驗(yàn)優(yōu)選凌霄痛風(fēng)顆粒的提取工藝，并通過薄層鑒別（TLC）和含量測(cè)定對(duì)凌霄痛風(fēng)顆粒進(jìn)行質(zhì)量控制。

1儀器與材料

1.1儀器高效液相色譜儀（Agilent1260，美國(guó)安捷倫公司），電子天平（型號(hào)YHM-100001，惠州市英衡電子科技有限公司），十萬分之一天平（AUW220，日本島津公司），電熱恒溫水浴鍋（型號(hào)BSG-24），電熱鼓風(fēng)干燥箱（101-2AB，天津泰斯特儀器有限公司），夾層鍋（G200、G100，重慶市長(zhǎng)壽湖機(jī)械制造有限公司），水分測(cè)定儀［型號(hào)MB27ZH，奧豪斯儀器（常州）有限公司]。

1.2藥材及試藥提取工藝藥材及20240101＼～20240103批凌霄痛風(fēng)顆粒所用藥材批號(hào)分別為凌霄花（批號(hào)230423）、車前草（批號(hào)221207）、陳皮（批號(hào)230727）、凈山楂（批號(hào)230406）、麥冬（批號(hào)230526），購(gòu)自貴州同濟(jì)堂中藥飲片有限公司。20240104＼～20240106批凌霄痛風(fēng)顆粒所用藥材批號(hào)分別為凌霄花（批號(hào)230593）、車前草（批號(hào)2311006）、陳皮（批號(hào)2211087）、凈山楂（批號(hào)2310014）、麥冬（批號(hào)2311227），購(gòu)自四川新荷花中藥飲片有限公司。20240107＼～20240109批凌霄痛風(fēng)顆粒所用藥材批號(hào)分別為凌霄花（批號(hào)20221201）、車前草（批號(hào)20231101）、陳皮（批號(hào)20240101）、凈山楂（批號(hào)20231101）、麥冬（批號(hào)20231201），購(gòu)自貴州濟(jì)仁堂中藥飲片廠。各飲片經(jīng)貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院主任藥師趙海老師鑒定，均符合2020年版《中國(guó)藥典》一部各藥材項(xiàng)下相關(guān)規(guī)定。橙皮苷對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：110721－202220，含量97.2% ）。甲醇、乙腈及磷酸為色譜純，水為娃哈哈純凈水，其余試劑均為分析純。

2方法與結(jié)果

2.1 痛風(fēng)顆粒提取工藝優(yōu)化

2.1.1色譜條件色譜柱為Ultimate plus C₁₈ （5μm ， 4.6mm× 250mm） ，流動(dòng)相為乙腈 -0.05% 磷酸（22：78），柱溫 30^qC ，進(jìn)樣量 10μL ，流速1.0mL?min^-1 ，檢測(cè)波長(zhǎng) 283nm ，理論塔板數(shù)不低于 2000 。

2.1.2對(duì)照品溶液制備取橙皮苷對(duì)照品適量，精密稱定，用甲醇配制成濃度約為 350mg/L 對(duì)照品溶液。

2.1.3供試品溶液的制備按處方劑量稱取藥材，煎煮，濾過，濾液濃縮并定容至 250mL 作為供試品。精密移取 2mL 供試品，置 10mL 容量瓶中，精密加人甲醇定容至刻度，搖勻，離心（ 10000r?min^-1 ， 10min ），過 0.22μm 濾膜即得供試品溶液[4]。

2.1.4陰性樣品溶液的制備稱取缺陳皮處方，同“2.1.3”項(xiàng)下方法操作，制成缺陳皮陰性供試品溶液。

2.1.5專屬性試驗(yàn)分別取“2.1.2”項(xiàng)下對(duì)照品溶液、供試品溶液、陰性樣品溶液各適量，按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖。結(jié)果顯示，供試品溶液色譜圖在相應(yīng)對(duì)照品溶液相同保留時(shí)間處均有色譜峰，且陰性無干擾。如圖1所示。

2.1.6線性關(guān)系考察取橙皮苷對(duì)照加甲醇分別制成橙皮苷濃度為 13.608mg/L 1 27.216mg/L 34.020mg/L 、 68.040mg/L 、 85.050mg/L 、136.080mg/L 、 170.100mg/L 和 340.200mg/L 的對(duì)照品溶液，按“2.3.1”項(xiàng)下的色譜條件測(cè)定，以橙皮苷濃度（ mg/L ）為橫坐標(biāo) （X） ，以峰面積積分值為縱坐標(biāo)（Y），繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得回歸方程 Y= 14.67004X+2.64772 ， R²=0.99997 ，表明橙皮苷在13.608～340.200mg/L 濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。2.1.7精密度試驗(yàn)取橙皮苷（質(zhì)量濃度為31.415mg/L ）對(duì)照品溶液適量，分別連續(xù)進(jìn)樣測(cè)定6次，精密度試驗(yàn)結(jié)果RSD為 0.21% （ n=6 ），說明儀器精密度良好。

2.1.8 重復(fù)性試驗(yàn) 按“2.1.2”項(xiàng)下方法制備6份供試品溶液，按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，并計(jì)算含量。結(jié)果顯示橙皮苷的平均含量為 252mg/L ，RSD為 0.74% （ n=6 ），表明該方法重復(fù)性良好。

2.1.9穩(wěn)定性考察取供試品溶液，室溫下分別于 0h 、 ^2h 、 ^4h 6h ！ ^8h 、 ^10h 、 12h ！ 24h 時(shí)按“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。結(jié)果顯示橙皮苷峰面積的RSD為 0.55% （ n=6 ，表明供試品溶液室溫下放置 24h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。2.1.10加樣回收試驗(yàn)取已測(cè)定橙皮苷含量的供試品，按照“2.1.2”項(xiàng)下方法制備6份供試品溶液，加入適量橙皮昔對(duì)照品，測(cè)定橙皮昔的加樣回收率為 101.72% ，RSD為 0.70% ，符合規(guī)定。

2. 1.11 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

2.1.11.1正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)單因素試驗(yàn)結(jié)果，以煎煮次數(shù)（因素A）、煎煮時(shí)間（因素B）、加水量（因素C）為考察因素[5]，以橙皮苷提取量（a）及固體物收率（b）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，以綜合加權(quán)評(píng)分法計(jì)算綜合評(píng)分。綜合評(píng)分 =a/a_max×50+b/ b_max×50 。采用 L₉（3⁴） 正交試驗(yàn)法優(yōu)選制劑提取工藝。因素與水平見表1，試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見表2。2.1.11.2提取工藝優(yōu)化結(jié)果及分析正交試驗(yàn)直觀分析及方差分析分別見表2和表3。由正交試驗(yàn)直觀分析可見，3個(gè)因素對(duì)提取效果的影響強(qiáng)度大小為 Agt;Bgt;C ，綜合評(píng)分最高的工藝組合為A₃B₃C₂ 。方差分析結(jié)果顯示三因素中僅因素A對(duì)提取工藝的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)B、C因素3個(gè)水平之間極差較小，考慮到生產(chǎn)成本，包括加熱時(shí)長(zhǎng)、用水量等，確定最優(yōu)提取工藝為 A₃B₂C₂ ，即加8倍量水，煎煮3次，每次 30min 。

2.1.11.3驗(yàn)證試驗(yàn)按凌霄痛風(fēng)顆粒臨床處方比例，稱取各藥材飲片樣品3份，依上述最佳工藝提取，分別測(cè)定樣品中橙皮昔含量和出膏率，結(jié)果見表4。3組驗(yàn)證試驗(yàn)中固體物收率、橙皮苷含量RSD分別為 3.37% 和 1.65% ，表明優(yōu)選出的最佳工藝穩(wěn)定可靠。

2.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

2.2.1凌霄痛風(fēng)顆粒的制備為降低操作難度，節(jié)約成本選擇稠浸膏濕法制粒[6]。即按最佳提取工藝得到凌霄痛風(fēng)顆粒提取液，在 60^°C 、 0.05～ 0.75MPa 條件下進(jìn)行減壓濃縮，濃縮成相對(duì)密度為1.26（ 60^°C ）的浸膏。加入適量淀粉、微晶纖維素及二氧化硅混勻，制粒，干燥，整粒，即得。依據(jù)此法制成9批顆粒（ 20240101～20240109） 。2.2.2性狀通過對(duì)多批凌霄痛風(fēng)顆粒樣品內(nèi)容物的顏色、氣味進(jìn)行綜合觀察，確定本品為棕色至棕褐色顆粒，氣微，味酸。具體如圖2所示，從左到右依次為20240101批、20240104批、20240107批凌霄痛風(fēng)顆粒。

2.2.3 TLC薄層鑒別

2.2.3.1 凌霄花薄層鑒別參考2020 年版《中國(guó)藥典》凌霄花鑒別方法并進(jìn)行修改，具體操作：取凌霄花對(duì)照藥材 0.5g ，加石油醚（ 60～90^°C ）15mL ，超聲處理 15min ，濾過，棄去石油醚液，藥渣加甲醇 15mL ，超聲處理 15min ，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?1mL 使溶解，作為對(duì)照藥材溶液。取3批顆粒（ 20240101～20240103 各 2g ，研細(xì)顆粒加甲醇 15mL ，超聲處理 15min ，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?1mL 使溶解，作為供試品溶液。同法制成缺凌霄花陰性樣品溶液。吸取凌霄花對(duì)照藥材溶液 5μL ，供試品溶液、陰性樣品溶液各 5～10μL ，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇（9：1）為展開劑，展開，取出，晾干，噴以 2% 香草醛硫酸乙醇溶液（ ¹ 10），在 105°C 加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，置日光下檢視。凌霄花薄層色譜如圖3所示，供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)，且陰性無干擾。方法學(xué)考察結(jié)果表明，凌霄花薄層鑒別方法穩(wěn)定。

2.2.3.2車前草薄層鑒別參考文獻(xiàn)°及2020 年版《中國(guó)藥典》中車前草鑒別方法并進(jìn)行修改，具體操作：取車前草對(duì)照藥材 _lg ，加甲醇 30mL 超聲處理 30min ，濾過，取濾液濃縮至 1mL 作為對(duì)照藥材溶液。取3批顆粒（20240101＼～20240103）各 10g ，研細(xì)顆粒，加甲醇 30mL ，超聲處理 30min ，濾過，取濾液濃縮至 1mL 作為供試品溶液。同法制成缺車前草陰性樣品溶液。吸取上述3種溶液各 10μL ，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-乙酸乙酯-異丙醇－甲酸（15：3：1：0.5）為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈（ 365nm ）下檢視。車前草薄層色譜如圖4所示，供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)，且陰性無干擾。方法學(xué)考察結(jié)果表明，車前草薄層鑒別方法穩(wěn)定。

1：車前草對(duì)照藥材；2：陰性樣品；3＼～5：凌霄痛風(fēng)顆粒供試品

1：凌霄花對(duì)照藥材；2：陰性對(duì)照；3＼～5：凌霄痛風(fēng)顆粒供試品

2.2.3.3陳皮薄層鑒別參考2020 年版《中國(guó)藥典》陳皮鑒別方法并進(jìn)行修改，具體操作：取陳皮對(duì)照藥材粉末 0.3g ，加甲醇 10mL ，超聲處理20min ，濾過，取濾液 5mL ，濃縮至 1mL ，作為對(duì)照藥材溶液。取3批顆粒（20240101＼～20240103）各 s_g ，研細(xì)顆粒，加甲醇 20mL ，超聲處理 20min ，濾過，取濾液 5mL ，濃縮至 1mL ，作為供試品溶液。同法制成陰性樣品溶液。吸取上述3種溶液 2～5μL ，分別點(diǎn)于同硅膠G薄層板上，以乙酸乙酯-甲醇－水（100：17：13）為展開劑，展至約 3cm ，取出，晾干，再以甲苯－乙酸乙酯-甲酸-水（ 20：10：1：1? ）的上層溶液為展開劑，展至約 8cm ，取出，晾干，噴以三氯化鋁試液，置紫外光燈（ 365nm ）下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)，且陰性無干擾。方法學(xué)考察結(jié)果表明，陳皮薄層鑒別方法穩(wěn)定（如圖5所示）。

3＼～5：凌霄痛風(fēng)顆粒供試品

2.2.4.8加樣回收率考察取已測(cè)定指標(biāo)成分含量的供試品 0.5g ，精密稱定，加入適量對(duì)照品溶液，精密加 50% 乙醇溶液 25mL ，按照“2.2.4.3”項(xiàng)下方法制備6份供試品溶液，測(cè)得橙皮苷的平均加樣回收率為 101.9% ，RSD為 0.18% ，符合規(guī)定。

2.2.4指標(biāo)成分含量測(cè)定

2.2.4.1 色譜條件同“2.1.1”項(xiàng)下色譜條件。2.2.4.2 對(duì)照溶液的制備同“2.1.2”項(xiàng)下對(duì)照品溶液制備方法。

2.2.4.3供試品溶液的制備取凌霄痛風(fēng)顆粒1.0g ，精密稱定，加 50% 乙醇 25mL ，稱定質(zhì)量，超聲 10min ，放冷，再次稱定質(zhì)量，用 50% 乙醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，離心，過 0.22μm 濾膜，即得[9]。

2.2.4.4 線性關(guān)系考察同“2.1.6”項(xiàng)。

2.2.4.5 精密度考察取“2.1.7”項(xiàng)下對(duì)照品溶液，連續(xù)進(jìn)樣6次，測(cè)得橙皮苷峰面積的RSD為 0.71% ，表明儀器精密度良好。

2.2.4.6重復(fù)性考察按“2.2.4.3”項(xiàng)下方法制備6份供試品溶液，測(cè)得6份凌霄痛風(fēng)顆粒中橙皮苷質(zhì)量分?jǐn)?shù)的RSD為 0.18% ，表明該提取方法重復(fù)性良好。

2.2.4.9凌霄痛風(fēng)顆粒橙皮苷含量測(cè)定取凌霄痛風(fēng)顆粒9批，采用“2.2.4”項(xiàng)下含量測(cè)定方法對(duì)9批凌霄痛風(fēng)顆粒中橙皮苷進(jìn)行含量測(cè)定。各批顆粒中橙皮苷含量為 1.38～2.46mg/g ，根據(jù)最低批次結(jié)果向下浮動(dòng) 20% 作為含量限度[10]，初步擬訂凌霄痛風(fēng)顆粒中橙皮苷的含量不得少于 1.10mg/g 。

2.2.4.7 穩(wěn)定性考察 取“2.2.4.6”項(xiàng)下供試品溶液1份，分別在制備后 0h ！"^2h"！"^4h"二 6h 、8h、"^10h"、"^12h"、 24h 測(cè)定，橙皮苷峰面積的RSD為 0.28% ，表明該供試品溶液在 24h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。

3討論

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑處方主要來源于經(jīng)臨床驗(yàn)證具有良好療效的經(jīng)典名方、經(jīng)典名方化裁方和名老中醫(yī)臨床驗(yàn)方，具有療效確切、安全、方便、價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)[11-12]，充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥地域特色、醫(yī)院特色、?？铺厣歪t(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)。

凌霄痛風(fēng)顆粒是貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科長(zhǎng)期用于治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的有效經(jīng)驗(yàn)方，由凌霄花、車前草、陳皮、山楂、麥冬5味中藥組成。藥味雖少，但具有清熱除濕、利尿消腫之功。方中凌霄花甘、酸、寒，活血通經(jīng)、涼血祛風(fēng)為君藥；車前草性味甘、寒，歸肝、腎、肺、小腸經(jīng)，功用清熱解毒、利尿通淋、涼血祛瘀、解毒祛痰；陳皮味辛、苦，性溫，功用理氣健脾、燥濕化痰共為臣藥；山楂甘、酸、微溫，健脾益胃、通經(jīng)化助凌霄花通經(jīng)止痛，兼顧利濕；麥冬味甘、微苦，性微寒，功用潤(rùn)肺養(yǎng)陰、益胃生津；全方共奏清熱除濕、利尿消腫之功。以上各藥合用可起到有效地改善痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀及降低尿酸血水平。

研究過程中，首選君藥凌霄花中的指標(biāo)成分毛蕊花糖苷[13]進(jìn)行研究，但研究[14]顯示，毛蕊花糖昔受熱易分解，不適合作為質(zhì)量控制指標(biāo)；陳皮作為臣藥之一，指標(biāo)成分橙皮苷含量較高，且缺陳皮陰性制劑對(duì)橙皮苷的含量測(cè)定無干擾，故選擇橙皮苷作為定量研究指標(biāo)。前期研究中，通過使用2020年版《中國(guó)藥典》（一部）中陳皮的色譜條件進(jìn)行研究，但以乙腈和水作為流動(dòng)相體系，橙皮苷峰型較差，研究發(fā)現(xiàn)加入適量磷酸可有效改善峰型，最終選定“2.1.4”項(xiàng)下色譜條件。

在對(duì)凌霄痛風(fēng)顆粒中凌霄花、車前草、陳皮、山楂進(jìn)行TLC鑒別過程中，發(fā)現(xiàn)凌霄花、陳皮、車前草TLC斑點(diǎn)顯色清晰，且陰性無干擾，能較好地鑒別制劑中的凌霄花、陳皮、車前草藥材。在進(jìn)行山楂TLC鑒別過程中，發(fā)現(xiàn)斑點(diǎn)顯色清晰，但陰性有干擾。查閱文獻(xiàn)[15-16]發(fā)現(xiàn)此斑點(diǎn)為熊果酸的顯色斑點(diǎn)，處方山楂和車前草均含有熊果酸，因此TLC薄層鑒別方法存在干擾。如果今后打算將山楂納入TLC鑒別中，需要制作車前草、山楂雙陰性樣品，或者再次考察其它方法從而對(duì)處方中的山楂進(jìn)行鑒別。

4結(jié)論

本研究建立的提取工藝穩(wěn)定可靠，建立的定性定量方法便捷、可靠，可作為凌霄痛風(fēng)顆粒的質(zhì)量控制方法，可為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步完善和提升提供參考。

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