NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)多態(tài)性對(duì)阿托伐他汀療效的影響

[摘要]"目的"探討核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear"transcription"factor-κB，NF-κB）1啟動(dòng)子區(qū)-94ins/del"ATTG（rs28362491）位點(diǎn)多態(tài)性對(duì)冠心病（coronary"heart"disease，CHD）患者阿托伐他汀降脂抗炎療效的影響。方法"選取2022年6月至2024年6月金華市人民醫(yī)院CHD患者180例作為研究對(duì)象。檢測(cè)NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)基因型，分析患者用藥前、用藥1個(gè)月和6個(gè)月后的血脂及炎癥因子水平指標(biāo)，觀察治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果"180例CHD患者行基因檢測(cè)，分為DD基因型46"例、ID基因型76例、II基因型58例。DD基因型總膽固醇（total"cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low"density"lipoprotein"cholesterol，LDL-C）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）-α水平高于ID基因型和Ⅱ基因型（Plt;0.05）。治療1、6個(gè)月后，3組患者的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平較治療前明顯下降（Plt;0.05）；同一時(shí)間節(jié)點(diǎn)，ID基因型和Ⅱ基因型的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平指標(biāo)變化率高于DD基因型（Plt;0.05）。結(jié)論"CHD患者阿托伐他汀療效與NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)多態(tài)性相關(guān)，Ⅱ基因型、ID基因型的療效優(yōu)于DD基因型。

[關(guān)鍵詞]"基因多態(tài)性；冠心?。话⑼蟹ニ。谎?/p>

[中圖分類號(hào)]"R541""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.14.003

Effect"of"rs28362491"polymorphism"in"NF-κB1"gene"on"the"efficacy"of"atorvastatin

LI"Chao，"CHEN"Yun，"TONG"Ruyou，"SHENG"Xiaosheng

Department"of"Cardiovascular"Medicine，"Jinhua"People’s"Hospital，"Jinhua"321002，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"effect"of"polymorphism"at"the"-94ins/del"ATTG"（rs28362491）"site"in"the"promoter"region"of"nuclear"transcription"factor-κB"（NF-κB）1"on"the"lipid-lowering"and"anti-inflammatory"efficacy"of"atorvastatin"in"patients"with"coronary"heart"disease（CHD）."Methods"A"total"of"180"patients"with"CHD"in"Jinhua"People’s"Hospital"from"June"2022"to"June"2024"were"selected"as"the"research"objects."The"genotypes"of"rs28362491"locus"of"NF-κB1"gene"were"detected.The"levels"of"blood"lipids"and"inflammatory"factors"before"treatment，"1"month"and"6"months"after"treatment"were"analyzed，"and"the"incidence"of"adverse"reactions"during"treatment"were"observed."Results"A"total"of"180"CHD"patients"underwent"genetic"testing"and"were"divided"into"DD"genotypes"46"cases，"ID"genotypes"76"cases，"and"II"genotypes"58"cases."The"levels"of"total"cholesterol"（TC），"low"density"lipoprotein"cholesterol（LDL-C），"interleukin（IL）-6，"IL-8，"and"tumor"necrosis"factor-α"（TNF-α）"in"DD"genotypes"were"higher"than"those"in"ID"genotypes"and"Ⅱ"genotypes"（Plt;0.05）."After"1month"and"6"months"treatment，"the"levels"of"TC，"LDL-C，"IL-6，"IL-8，"and"TNF-α"in"three"groups"of"patients"decreased"significantly"compared"to"before"treatment"（Plt;0.05）."At"the"same"time"point，"the"change"rates"of"TC，"LDL-C，"IL-6，"IL-8，"and"TNF-α"levels"in"ID"genotypes"and"Ⅱ"genotypes"were"higher"than"those"in"DD"genotypes"（Plt;0.05）."Conclusion"The"efficacy"of"atorvastatin"in"CHD"patients"is"associated"with"the"rs28362491"polymorphism"of"the"NF-κB1"gene，"with"II"genotypes"and"ID"genotypes"showing"better"efficacy"than"DD"genotypes.

[Key"words]"Gene"polymorphism;"Coronary"heart"disease;"Atorvastatin;"Blood"lipid

冠心?。╟oronary"heart"disease，CHD）是近年來高發(fā)的心血管疾病，致殘率及致死率呈上升趨勢(shì)[1]。研究證實(shí)CHD是一種由代謝、遺傳和環(huán)境因素參與的多因素疾病，其中遺傳因素占40%[2]。核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear"transcription"factor-κB，NF-κB）1基因位于人類第4號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)4帶（4q24），編碼NF-κB亞單位p105與p50，與心血管疾病、自身免疫性疾病、炎癥性腸病等慢性炎癥性疾病易感性有關(guān)[3-4]。NF-κB1啟動(dòng)子區(qū)域-94-ins/del"ATTG（rs28362491）是NF-κB1基因中最常見的突變位點(diǎn)，可通過上調(diào)炎癥因子反應(yīng)及紊亂血脂代謝，參與CHD的進(jìn)程，但是否影響他汀類物的療效有待進(jìn)一步論證[5]。阿托伐他汀是他汀類藥物的代表，在我國(guó)CHD人群中廣泛應(yīng)用[6]。本研究探討阿托伐他汀治療CHD療效與NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)的相關(guān)性，為個(gè)體化降脂治療提供一定參考意義。

1""對(duì)象與方法

1.1""研究對(duì)象

選取2022年6月至2024年6月于金華市人民醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影檢查并確診的180例CHD患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②金華地區(qū)常住漢族居民，年齡20～70歲；③入組前1個(gè)月未服用過各類降脂藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重肝腎功能受損；②合并心臟瓣膜病及高血壓心臟??；③患有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及自身免疫性疾病等。所有受試者均口服阿托伐他汀（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20120049；生產(chǎn)單位：輝瑞制藥有限公司；規(guī)格：20mg×7片）20"mg，1次/d。根據(jù)NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)分為DD基因型、ID"基因型、II基因型。DD基因型46例，男30例，女16例，平均年齡（58.62±8.06）歲；ID基因型76例，男"47例，女29例，平均年齡（60.53±8.29）歲；Ⅱ基因型58例，男性37例，女性21例，平均年齡（59.28±"7.53）歲。不同基因型患者的臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。本研究經(jīng)金華市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2023研第080號(hào)）。

1.2""造影與檢測(cè)方法

1.2.1""冠狀動(dòng)脈造影""在橈動(dòng)脈位置局部麻醉，穿刺置入鞘管，在長(zhǎng)導(dǎo)絲引導(dǎo)下送左右冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管，向冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注造影劑并多體位投照。若出現(xiàn)一支或多支冠狀動(dòng)脈狹窄超過50%，可診斷為CHD。

1.2.2""NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)檢測(cè)""從全血樣本中提取DNA，分離的基因組DNA保存在–80°C冰箱中，由杭州赫貝生物技術(shù)有限公司設(shè)計(jì)聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase"chain"reaction，PCR）引物。PCR條件：95℃初始變性5min，擴(kuò)增31個(gè)循環(huán)，包括變性（95℃，30s）、退火（66℃，30s）、延伸（72℃，30s）和擴(kuò)增最終延伸（72℃下5min）。采用Sanger法測(cè)序判斷NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)分型。

1.2.3""血脂及炎癥因子檢測(cè)""分別在用藥前、用藥后1個(gè)月和6個(gè)月檢查血脂及炎癥因子。

1.3""觀察指標(biāo)

①血脂指標(biāo)：總膽固醇（total"cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high"density"lipoprotein"cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low"density"lipoprotein"cholesterol，LDL-C）等血脂變化，血脂水平指標(biāo)變化率=（用藥后血脂指標(biāo)值–用藥前血脂指標(biāo)值）/用藥前血脂指標(biāo)值×100%。2血清炎癥因子指標(biāo)：白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）-α等炎癥因子變化，炎癥因子水平指標(biāo)變化率=（用藥后炎癥因子指標(biāo)值–用藥前炎癥因子指標(biāo)值）/用藥前炎癥因子指標(biāo)值×100%。不良反應(yīng)：隨訪半年，觀察用藥期間不同基因型胃腸道癥狀、肌肉癥狀、肝臟癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等不良事件發(fā)生情況。

1.3""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用"SNK-q檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)多態(tài)性分布比較

NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)多態(tài)性在CHD患者中分布頻率分別為25.6%（DD基因型）、42.2%（ID基因型）和32.2%（II基因型），分布符合Hardy-"Weinberg遺傳平衡定律（χ2＝1.072，Pgt;0.05）。

2.2""不同基因型患者的血脂和炎癥因子水平比較

DD基因型TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平高于ID基因型和Ⅱ基因型（Plt;0.05），見表1。治療1個(gè)月、6個(gè)月后，三組患者的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平較治療前明顯下降（Plt;0.05）。同一時(shí)間節(jié)點(diǎn)，ID基因型和Ⅱ基因型患者的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平指標(biāo)變化率高于DD基因型（Plt;0.05），見表2。

2.3""不同基因型患者的不良反應(yīng)比較

隨訪半年內(nèi)，不同基因型患者的胃腸道癥狀、肌肉癥狀、肝臟癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表3。

3""討論

血脂異常和炎性反應(yīng)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，是CHD發(fā)生的重要基礎(chǔ)[7]。他汀類藥物具有調(diào)脂抗炎作用，是諸多國(guó)內(nèi)外指南強(qiáng)烈推薦的CHD一級(jí)、二級(jí)預(yù)防的基石藥物[8-9]。阿托伐他汀是臨床常用藥物，本研究顯示所有CHD患者口服阿托伐他汀后的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平較前均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也佐證阿托伐他汀可降低血脂及炎癥因子水平。但他汀類藥物在臨床使用中的療效和安全性存在個(gè)體差異，中國(guó)人群使用他汀類藥物后血藥濃度明顯高于高加索人群，且肝酶升高率及肌病風(fēng)險(xiǎn)是高加索人群的數(shù)倍，可能與CYP2D6和OATP1B1基因多態(tài)性相關(guān)[10-11]。

NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)含有2種等位基因（D、I），可產(chǎn)生II、ID、DD基因型。操控NF-κB轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)，下調(diào)p50蛋白分泌，擾亂p50/p65"異源二聚體與"p50/p50"同源二聚體在體內(nèi)的平衡，影響其下游炎性因子及血脂基因的表達(dá)[12]。研究證實(shí)NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)多態(tài)性與炎癥因子水平獨(dú)立相關(guān)，DD基因型攜帶者可上調(diào)TNF-α、IL-6、IL-8水平，成為CHD易感性遺傳因子[13]。董星輝等[14]發(fā)現(xiàn)NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)與漢族人群發(fā)生高LDL-C血癥相關(guān)，DD等位基因可能是高LDL-C血癥的一個(gè)危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果表明DD基因型的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平高于ID基因型和Ⅱ基因型，II基因型和ID基因型的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究表明基因多態(tài)性與阿托伐他汀療效相關(guān)，其影響編碼蛋白基因的空間結(jié)構(gòu)和活性，調(diào)控他汀類藥物的吸收、與血漿蛋白結(jié)合程度及代謝[15-17]。目前在中國(guó)CHD人群中，關(guān)于NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)多態(tài)性對(duì)阿托伐他汀療效及安全性影響的相關(guān)研究不多。本研究結(jié)果顯示治療1個(gè)月、6個(gè)月后，各組患者的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平較治療前明顯下降；同一時(shí)間節(jié)點(diǎn)，ID和Ⅱ基因型的TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平指標(biāo)變化率高于DD基因型，說明阿托伐他汀降脂抗炎療效與NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)多態(tài)性有關(guān)，且Ⅱ基因型、ID基因型降脂抗炎療效優(yōu)于DD基因型，但具體機(jī)制仍不明確。三種基因型患者應(yīng)用阿托伐他汀治療后不良反應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)多態(tài)性不影響阿托伐他汀的安全性。

綜上，NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)多態(tài)性與CHD患者的血漿TC、LDL-C、IL-6、IL-8、TNF-α水平升高相關(guān)，且影響阿托伐他汀治療CHD的療效。DD基因型患者可能需要增加阿托伐他汀鈣劑量或聯(lián)合其他類型降脂藥物，有待后續(xù)研究論證。

本研究存在一定局限性：本研究是單中心、小樣本，受試者多為浙江省居民，研究結(jié)果有偏倚；未觀察NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)多態(tài)性對(duì)CHD患者心血管事件發(fā)生情況的影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 國(guó)家心血管病中心，"中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告編寫組."中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2023概要[J]."中國(guó)循環(huán)雜志，"2024，"39（7）："625–660.

[2] FRANCULA-ZANINOVIC"S，"NOLA"I"A."Management"of"measurable"variable"cardiovascular"disease，"risk"factors[J]."Curr"Cardiol"Rev，"2018，"14（3）："153–163.

[3] SAMY"Y"E，"MAHER"H"G，"MOHSEN"M"E，"et"al."NFkβ1"promoter-94"insertion/"deletion"ATTG"polymorphism"（rs28362491）"is"associated"with"severity"and"disease"progression"of"rheumatoid"arthritis"through"interleukin-6"levels"modulation"in"Egyptian"patients[J]."Clin"Rheumatol，"2021，"1（18）："10–11.

[4] YANG"Y"N，"ZHANG"J"Y，"MA"Y"T，"et"al."94"ATTG"insertion/deletion"polymorphism"of"the"NFκΒ1"gene"is"associated"with"coronary"artery"disease"in"Han"and"Uygur"women"in"China[J]."Genet"Test"Mol"Biomarkers，"2014，"18："430–438.

[5] YI"L"J，"LI"F，"ZHANG"T，"et"al."Association"of"NFκΒ1"gene"rs28362491"mutation"with"the"occurrence"of"major"adverse"cardiovascular"events[J]."BMC"Cardiovasc"Disord，"2022，"22（1）："313.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)，"中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社，"中華醫(yī)學(xué)會(huì)全科醫(yī)學(xué)分會(huì)，"等."穩(wěn)定性冠心病基層診療指南（2020年）[J]."中華全科醫(yī)師雜志，"2021，"20（3）："265–273.

[7] JING"R，"YAO"H，"YAN"Q，"et"al."Trends"and"gaps"in"statin"use"for"cardiovascular"disease"prevention"in"type"2nbsp;diabetes："A"real-world"study"in"Shanghai，"China[J]."Endocr"Pract，"2023，"29（10）："747–753.

[8] ESC"Committee"for"Practice"Guidelines"（CPG），"ESC"National"Cardiac"Societies."2019"ESC/EAS"guidelines"for"the"management"of"dyslipid-"aemias："Lipid"modification"to"reduce"cardiovascular"risk[J]."Atherosclerosis，"2019，"290："140–205.

[9] 中國(guó)血脂管理指南修訂聯(lián)合專家委員會(huì)."中國(guó)血脂管理指南（2023年）[J]."中國(guó)循環(huán)雜志，"2023，"38（3）："237–271.

[10] TOMLINSON"B，"CHAN"P，"LIU"Z"M."Statin"intolerance-An"Asian"perspective[J]."J"Atheroscler"Thromb，"2020，"27（5）："485–488.

[11] LIAO"J"K."Safety"and"efficacy"of"statins"in"Asians[J]."Am"J"Cardiol，"2007，"99（3）："410–414.

[12] CHEN"Q"J，"LAI"H"M，"ZHAO"L，"et"al."Association"between"the"NFκΒ1-94ins/del"ATTG"polymorphism"（rs28362491）"and"coronary"artery"disease："A"systematic"review"and"Meta-analysis[J]."Genet"Test"Mol"Biomarkers，"2016，"20（3）："105–111.

[13] 李超，"陳云，"李俊，"等."浙江中部地區(qū)NF-κB1基因rs28362491位點(diǎn)多態(tài)性與"CHD嚴(yán)重程度及炎癥因子的相關(guān)性研究[J]."中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，"2023，"61（12）："1–4.

[14] 董星輝，"李曉梅，"楊毅寧，"等."NFkβ1基因啟動(dòng)子區(qū)-94ins/del"ATTG"多態(tài)性在新疆漢族和維吾爾族及哈薩克族人群中的分布特征及其與血脂的關(guān)系[J]."中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，"2014，"17（32）："3846–3850.

[15] AHANGARI"N，"DOOSTI"M，"MOBARHAN"M"G，"et"al."Personalised"medicine"in"hypercholesterolaemia："The"role"of"pharmacogenetics"in"statin"therapy[J]."Ann"Med，"2020，"52（8）："462–470.

[16] 李師承，"施瑩，"石磊，"等."阿托伐他汀藥物基因多態(tài)性對(duì)冠心病調(diào)脂治療的影響[J]."臨床心血管病雜志，"2020，"36（2）："124–128.

[17] 許嬌嬌，"郭珊珊，"宗傳杰，"等."不同基因多態(tài)性對(duì)他汀類藥物影響的研究進(jìn)展[J]."現(xiàn)代藥物與臨床，"2022，"37（11）："1–5.

（收稿日期：2024–12–15）

（修回日期：2025–03–25）