晚期原發(fā)性子宮頸黑色素瘤1例并文獻復(fù)習(xí)

[摘要]"原發(fā)性子宮頸黑色素瘤（primary"malignant"melanoma"of"the"cervix，PMMC）是一種罕見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，具有易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的特點。目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，手術(shù)是主要的治療手段，術(shù)后可輔以化療、靶向治療及免疫治療。本文報道1例晚期PMMC患者的診治過程，該患者術(shù)后至今已隨訪50個月，生存狀況良好。

[關(guān)鍵詞]"原發(fā)性子宮頸黑色素瘤；診斷；治療；預(yù)后

[中圖分類號]"R713.4""""""[文獻標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.14.033

女性生殖道原發(fā)性黑色素瘤（malignant"melanoma，MM）很少見，約占所有黏膜性黑色素瘤的3%～7%，多發(fā)生在外陰[1]，原發(fā)性子宮頸黑色素瘤（primary"malignant"melanoma"of"the"cervix，PMMC）非常罕見，在所有宮頸惡性腫瘤中占比不到1%[2]。PMMC預(yù)后非常差，早期PMMC患者的5年生存率低于20%[3]。目前關(guān)于PMMC的治療還是主張以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔以化療、靶向治療及免疫治療[2]。免疫治療日益受到重視，但使用免疫治療的PMMC相關(guān)病例鮮有報道。本研究報道1例術(shù)后輔助療及免疫治療的晚期PMMC患者，術(shù)后至今已隨訪50個月，生存狀況良好。

1""病例資料

女性患者，65歲，因“絕經(jīng)后陰道不規(guī)則出血1個月余”就診?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)律，已絕經(jīng)10年，孕2產(chǎn)2。既往2型糖尿病7年，口服格列齊特緩釋片和二甲雙胍緩釋片，血糖控制好。無腫瘤家族史。患者自訴1個多月前無明顯誘因出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血，鮮紅色，量少，無其他不適癥狀。2020年10月1日就診于汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院婦科門診并行宮頸活檢：（子宮頸）惡性黑色素瘤，免疫組化：HMB-45蛋白陽性、S-100蛋白陽性、Melan"A陽性、SRY-box"轉(zhuǎn)錄因子10（SRY-box"10，SOX-10）蛋白陽性?；颊邽榍筮M一步治療轉(zhuǎn)診汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，婦科檢查：外陰正常，陰道通暢，陰道下1/3近處女膜緣見一直徑約0.8cm黑色結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，活動受限，無觸血，余陰道見散在黑色色素沉著。宮頸見一直徑3.0cm黑色結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，無觸血，子宮前位，常大，質(zhì)中，無壓痛。雙側(cè)附件區(qū)未捫及腫塊。雙側(cè)宮旁軟，彈性好。肛查無明顯異常。入院完善相關(guān)檢查，2020年11月2日行廣泛性子宮切除+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)+全陰道切除術(shù)。術(shù)后病理：宮頸及陰道MM，浸潤深度約1.1cm，未見神經(jīng)脈管癌栓，送檢其余組織均陰性。程序性死亡配體-1（programmed"cell"death"ligand"1，PD-L1）蛋白表達，聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（combined"positive"score，CPS）=（PD-L1膜染色陽性腫瘤細胞+PD-L1陽性腫瘤相關(guān)免疫細胞）/腫瘤細胞總數(shù)量×100，CPS=5。NRAS、BRAF、C-KIT、V-RAS基因檢測未見突變。術(shù)后診斷宮頸MMⅢA期，予“達卡巴嗪+順鉑”治療。用藥劑量：達卡巴嗪250mg/m2，第1～5天，每3周1次；順鉑25mg/（m2·d），第1～5天，每3周1次。2021年3月12日完成化療，患者在第2程化療開始加用帕博利珠單抗，每3周劑量200mg，完成6個療程化療后用帕博利珠單抗單藥維持治療，劑量同前?；颊邚?020年12月8日至2023年1月10日共完成29次帕博利珠單抗免疫治療，后門診定期復(fù)查。免疫用藥期間曾出現(xiàn)2級免疫性肺炎，無需停藥。2024年3月14日門診復(fù)查時婦科檢查發(fā)現(xiàn)外陰近尿道口色素沉著較重，行活檢病理結(jié)合免疫組化提示考慮為MM?？紤]復(fù)發(fā)收治入院，入院后評估未見遠處病灶。2024年3月27日行膀胱鏡檢查+外陰病灶切除術(shù)，術(shù)后病理提示MM。2024年4月3日至2024年6月9日予“達卡巴嗪+順鉑+特瑞普利”化療及免疫治療3個療程，達卡巴嗪和順鉑劑量同前，特瑞普利每3周200mg。后因反復(fù)Ⅲ骨髓抑制更改治療方案。2024年7月7日開始口服替莫唑胺200mg，每4周第1～5天，門診定期隨訪。目前未再發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移征象。

2""討論

PMMC是一種罕見的惡性腫瘤，多發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，多表現(xiàn)為褐色或黑色的不規(guī)則腫塊狀或息肉狀結(jié)節(jié)，可形成乳頭體，外觀呈菜花狀[4]。主要的臨床癥狀包括陰道出血、陰道分泌物增多、性交出血和腹痛，83%的患者表現(xiàn)為陰道出血，也有少部分患者無明顯癥狀，因?qū)m頸細胞學(xué)提示異常而被發(fā)現(xiàn)[2]。本例患者發(fā)病年齡65歲，以絕經(jīng)后出血為首發(fā)癥狀，婦科檢查可見宮頸黑色腫塊及陰道局灶黑色結(jié)節(jié)，與PMMC臨床特點相符。

基于PMMC的罕見性，在診斷時應(yīng)注意排除身體其他部位的MM。因為大多數(shù)宮頸MM是繼發(fā)的，通常來源于轉(zhuǎn)移的陰道或外陰MM、或身體其他部位的MM血行轉(zhuǎn)移[5]。對生殖道的惡性腫瘤，由于宮頸血運少但纖維間質(zhì)豐富，從陰道轉(zhuǎn)移至宮頸非常罕見，更常見的轉(zhuǎn)移方式是從宮頸轉(zhuǎn)移到陰道[6]。一般推薦Norris等[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①正常宮頸上皮中存在黑色素細胞；②體內(nèi)不存在其他來源的MM；③證明宮頸交界處存在變化；④根據(jù)宮頸癌的模式轉(zhuǎn)移。臨床工作中只有少數(shù)病例符合這些標(biāo)準(zhǔn)。本研究患者腫瘤同時累及宮頸和陰道，仔細排查并無身體其他部位MM，基于上訴特征和Norris診斷標(biāo)準(zhǔn)，可推測腫瘤原發(fā)病灶位于宮頸。

PMMC病理鏡下可有黑色素沉著或無色素沉著，細胞學(xué)形態(tài)多樣且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，MM通常由上皮樣細胞和梭形細胞組成，細胞體積大，瘤細胞核深染或泡狀核，核仁明顯，可見瘤巨細胞及病理性核分裂象，胞質(zhì)中可觀察到黑色素顆粒[8]。PMMC缺乏特異性腫瘤標(biāo)志物，免疫組織化學(xué)染色通常陽性表達指標(biāo)有S-100、HMB-45、Melan-A和SOX-10，其中S-100蛋白被認為是標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)志物，敏感度高達94%，但特異性較差[9]。HMB-45和Melan-A有著高度特異性，但敏感度僅為60%～80%，所以建議免疫組化聯(lián)用2～3種蛋白聯(lián)合檢測提高診斷的準(zhǔn)確性[8]。本病例鏡下可見瘤巨細胞及病理性核分裂象，間質(zhì)內(nèi)可見散在黑色素分布，免疫組化提示S-100、HMB-45、Melan-A和SOX-10均陽性，符合PMMC的鏡下表現(xiàn)及標(biāo)志物特點。

目前尚無明確的PMMC治療指南。但大多數(shù)研究主張將手術(shù)作為PMMC的主要治療方式[2]，因為PMMC患者的宮旁韌帶組織相對更柔軟，更適合手術(shù)，主要術(shù)式為根治性全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除+部分陰道切除術(shù)。研究表明手術(shù)組的生存期較非手術(shù)組明顯延長[10]。手術(shù)范圍和是否行淋巴結(jié)切除存在爭議，但最終目的是切緣陰性。Ye等[11]回顧性分析165例中國宮頸MM患者平均生存時間，指出隨著分期的增加，患者生存時間明顯下降，未接受手術(shù)患者組生存時間6個月，全子宮切除組16個月，而根治性子宮切除組為38個月。研究報道1例同時累及外陰和宮頸的惡性MM患者接受根治性子宮切除加全陰道切除，術(shù)后隨訪至50個月仍無復(fù)發(fā)跡象[6]。因此，早期診斷及根治性手術(shù)可延長患者生存時間。對晚期PMMC，雖無證據(jù)支持手術(shù)可獲益，但治療應(yīng)結(jié)合個體化管理。本例PMMC患者的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International"Federation"of"Gynecology"and"Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為ⅢA期，明確診斷后行根治性子宮切除術(shù)和全陰道切除術(shù)，術(shù)后患者未出現(xiàn)并發(fā)癥，術(shù)后恢復(fù)良好。

對晚期無法手術(shù)或術(shù)后輔助化療的患者，PMMC的化療方案主要參考黏膜性MM，替莫唑胺聯(lián)合順鉑治療可顯著延長患者的無進展生存期和總生存期[12]。達卡巴嗪單藥化療有效率約15%～20%，可減小腫瘤體積；達卡巴嗪聯(lián)合順鉑化療可提高緩解率，但并不改善總生存期[10]。與達卡巴嗪相比，BRAF抑制劑可改善BRAF突變患者的總生存率，并且有效率高達48%[13]。60%～80%的皮膚MM患者攜帶BRAF突變，但黏膜性MM的BRAF突變率低至10%[14]。

對晚期MM患者，免疫治療被逐漸應(yīng)用到臨床中。在BRAF突變陰性的MM患者中，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗顯著改善晚期MM患者的客觀緩解率和無進展生存期，且效果優(yōu)于單用伊匹單抗治療，但聯(lián)合用藥組3～4級藥物不良反應(yīng)顯著高于單藥組[15]。盡管對使用免疫檢查點抑制劑的輔助治療仍沒有共識，但免疫治療的使用顯著改善MM的生存期，且PD-L1抗體治療效果優(yōu)于細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4抗體治療。2023年，《CSCO黑色素瘤診療指南》[16]推薦抗PD-L1抗體帕博利珠單抗用于中晚期MM患者的系統(tǒng)輔助治療。無論是帕博利珠單藥治療還是聯(lián)合用藥，在治療晚期MM患者中均取得良好的療效?？紤]到經(jīng)濟條件及藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，本例患者化療期間選擇聯(lián)合帕博利珠單抗免疫治療，并在化療結(jié)束后單用帕博利珠單抗維持治療2年，用藥期間患者僅出現(xiàn)2級免疫性肺炎，并在治療后痊愈，患者用藥期間腫瘤無復(fù)發(fā)。患者停用PD-L1抗體治療后1年出現(xiàn)外陰復(fù)發(fā)，行外陰病灶切除術(shù)，術(shù)后再次予達卡巴嗪聯(lián)用順鉑化療并聯(lián)合特瑞普利免疫治療，因反復(fù)Ⅳ級骨髓抑制患者選擇終止靜脈用藥。后續(xù)口服替莫唑胺治療，并在門診定期隨訪，隨訪至今無復(fù)發(fā)跡象。

PMMC患者的5年總生存率僅為7.4%～11.4%，其中FIGOⅠ期為18.8%～25%，Ⅱ期為11.1%～14%，Ⅲ～Ⅳ期為0[11]。本研究PMMC患者術(shù)后至今已50個月，仍在門診隨訪中，目前生存狀況良好。證明根治性手術(shù)后輔以化療及免疫治療在PMMC治療中具有較好的療效。

綜上，PMMC是一種罕見但惡性程度高的惡性腫瘤。治療以手術(shù)為主，對晚期患者，術(shù)后輔助化療和免疫治療可提高患者的生存時間，尤其是PD-L1陽性患者，免疫治療可能有較大的獲益。但最主要的還是早期識別、早期診斷和治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] PIURA"B."Management"of"primary"melanoma"of"the"female"urogenital"tract[J]."Lancet"Oncol，"2008，"9（10）："973–981.

[2] KECHAGIAS"K，"ZAFEIRI"M，"KATSIKAS"TRIANTAFULIDIS"K，"et"al."Primary"melanoma"of"the"cervix"uteri："A"systematic"review"and"Meta-analysis"of"the"reported"cases[J]."Biology，"2023，"12（3）："398.

[3] NOBBENHUIS"M"A，"LALONDRELLE"S，"LARKIN"J，"et"al."Management"of"melanomas"of"the"gynaecological"tract[J]."Curr"Opin"Oncol，"2014，"26（5）："508–513.

[4] YDE"S"S，"SJOEGREN"P，"HEJE"M，"et"al."Mucosal"melanoma："A"literature"review[J]."Curr"Oncol"Rep，"2018，"20："1–10.

[5] DUGGAL"R"S"R."Primary"amelanotic"melanoma"of"the"cervix，"case"report"with"review"of"literature[J]."J"Gynecol"Oncol，"2010，"21（3）："199–202.

[6] PANG"Y，"YUAN"H，"REN"A，"et"al."Primary"malignant"melanoma"of"the"female"genital"tract"synchronously"involving"the"vulva"and"uterine"cervix："A"case"report[J]."Medicine，"2019，"98（30）："e16366.

[7] NORRIS"H"J，"TAYLOR"H"B."Melanomas"of"the"vagina[J]."Am"J"Clin"Pathol，"1966，"46（4）："420–426.

[8] YIN"C，"YANG"A，"ZHANG"Y，"et"al."Primary"cervical"malignant"melanoma："2"cases"and"a"literature"review[J]."Int"J"Gynecol"Pathol，"2019，"38（2）："196–203.

[9] BANERJ"E"E."Morphologicalnbsp;and"immunophenotypic"variations"in"malignantnbsp;melanoma[J]."Histol，"Histopathol，"2000，"36（5）："387–402.

[10] 李楠，"王莉英."原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤13例臨床分析[J]."國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，"49（5）："545–548.

[11] YE"Y，"FU"A，"CAI"J，"et"al."Primary"malignant"melanoma"of"the"cervix："A"comprehensive"analysis"of"case"reports"in"the"Chinese"population[J]."Cancer"Med，"2023，"12（13）："14052–14061.

[12] SONE"K，"KUKITA"A，"MASUIi"Y，"et"al."Recurrent"malignant"melanoma"of"the"uterine"cervix"treated"with"anti-PD-1"antibodies"and"anti-CTLA-4"antibodies："a"case"report[J]."Mol"Clin"Oncol，"2022，"16（3）："63.

[13] CHAPMAN"P"B，"HAUSHILD"A，"ROBERT"C，"et"al."Improved"survival"with"vemurafenib"in"melanoma"with"BRAF"V600E"mutation[J]."N"Engl"J"Med，"2011，"364（26）："2507–2516.

[14] DAVIES"H，"BIGNELL"G"R，"COX"C."Mutations"of"the"BRAF"gene"in"human"cancer[J]."Nature，"2002，"417（6892）："949–954.

[15] POSTOW"M"A，"CHESNEY"J，"PAVLICK"A"C，"et"al."Nivolumab"and"ipilimumab"versus"ipilimumab"in"untreated"melanoma[J]."N"Engl"J"Med"2015，"372（21）："2006–2017.

[16] 中國臨床腫瘤學(xué)會."2023年CSCO黑色素瘤診療指南更新要點解讀[M]."北京："人民衛(wèi)生出版社，"2023.

（收稿日期：2024–12–15）

（修回日期：2025–03–27）