膽固醇代謝酶在乳腺癌中的研究進(jìn)展

[摘要]"膽固醇代謝異常與多種類型腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，膽固醇代謝酶可顯著影響腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)及腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。膽固醇代謝酶在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，但其乳腺癌的具體作用機(jī)制尚不明確，相關(guān)研究仍存在不足。本文系統(tǒng)梳理膽固醇代謝機(jī)制、膽固醇代謝酶功能及其對(duì)乳腺癌治療中的潛在作用，為后續(xù)研究提供新的思路和方向。

[關(guān)鍵詞]"膽固醇代謝酶；乳腺癌；腫瘤微環(huán)境；代謝重編程；治療靶點(diǎn)

[中圖分類號(hào)]"R737.9""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.14.030

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)腫瘤之一，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及多種因素。膽固醇不僅是細(xì)胞膜的重要成分，還是合成激素和維生素D的前體，參與多種生物學(xué)過(guò)程。膽固醇代謝異常在腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。膽固醇代謝與乳腺癌的相關(guān)性主要體現(xiàn)在膽固醇代謝產(chǎn)物對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響上。27-羥基膽固醇（27–hydroxycholesterol，27–HC）是一種重要的膽固醇代謝產(chǎn)物，具有雌激素樣活性，可促進(jìn)雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)[1]。膽固醇代謝過(guò)程與腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)密切相關(guān)，膽固醇代謝異?？蓪?dǎo)致免疫抑制，進(jìn)而影響腫瘤進(jìn)展[2]。

在不同亞型乳腺癌中，膽固醇代謝所扮演的角色有所不同。雌激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞增殖與膽固醇代謝密切相關(guān)。研究顯示27–HC可通過(guò)調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)雌激素受體的表達(dá)促進(jìn)雌激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[3]。膽固醇代謝紊亂可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，影響治療效果[4]。膽固醇代謝調(diào)節(jié)為乳腺癌治療提供新的靶點(diǎn)。ATP檸檬酸裂合酶是膽固醇合成途徑的關(guān)鍵酶，其表達(dá)抑制可提高乳腺癌細(xì)胞對(duì)治療的敏感度[5]。本文系統(tǒng)梳理膽固醇代謝機(jī)制、膽固醇代謝酶功能及其在乳腺癌治療的潛在作用，為后續(xù)研究提供新的思路和方向。

1""膽固醇代謝概述

膽固醇是細(xì)胞膜的重要組成部分，參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和激素合成等多種生物學(xué)過(guò)程。膽固醇代謝涉及膽固醇的合成、攝取、排出和儲(chǔ)存的動(dòng)態(tài)平衡，任何環(huán)節(jié)的失調(diào)都可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。膽固醇代謝異常與多種疾病密切相關(guān)，尤其是腫瘤。不同于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞常表現(xiàn)出膽固醇合成重編程，這種重編程不僅可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，還會(huì)影響腫瘤微環(huán)境的免疫反應(yīng)[6-7]。

1.1""膽固醇的生物合成路徑

膽固醇的生物合成主要通過(guò)肝臟中的甲瓦龍酸途徑，涉及多個(gè)關(guān)鍵酶的催化作用，如3–羥基–3–甲基戊二酰輔酶A還原酶（3–hydroxy–3–methyl"glutaryl"coenzyme"A"reductase，HMGCR）等。酶的活性受多種內(nèi)外部信號(hào)的調(diào)控，確保膽固醇的合成與細(xì)胞需求相匹配。在腫瘤細(xì)胞中，膽固醇合成途徑常被重編程，以滿足細(xì)胞快速增殖和生長(zhǎng)的需求。研究發(fā)現(xiàn)膽固醇合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2在多種類型腫瘤中表達(dá)水平上調(diào)，其可促進(jìn)膽固醇合成相關(guān)基因的表達(dá)，從而加速腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[8-9]。

1.2""代謝調(diào)節(jié)機(jī)制

膽固醇代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜，涉及多條信號(hào)通路的交互作用。膽固醇的合成和攝取受到激素、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平的調(diào)控。膽固醇通過(guò)激活肝細(xì)胞X受體和抑制胰島素誘導(dǎo)基因等途徑，調(diào)節(jié)其自身的合成和代謝。此外，膽固醇代謝異常也與腫瘤微環(huán)境的免疫逃逸機(jī)制相關(guān)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)改變膽固醇代謝抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[10]。

1.3""膽固醇在腫瘤中的角色

膽固醇在腫瘤生物學(xué)中扮演雙重角色。一方面，膽固醇是細(xì)胞膜的重要組成部分，影響細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能；另一方面，膽固醇及其代謝產(chǎn)物如27–HC被認(rèn)為是腫瘤促進(jìn)因子，可通過(guò)調(diào)節(jié)雌激素受體等信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。此外，膽固醇代謝的重編程還與腫瘤的免疫微環(huán)境密切相關(guān)，膽固醇的積累可抑制免疫細(xì)胞功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。因此，靶向膽固醇代謝有可能成為新的腫瘤治療策略[11-13]。

2""膽固醇代謝酶類型及其功能

2.1""關(guān)鍵代謝酶概述

膽固醇代謝在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色，關(guān)鍵代謝酶包括HMGCR、角鯊烯環(huán)氧化酶（squalene"epoxidase，SQLE）和細(xì)胞色素P450（cytochrome"P450，CYP）27A1。HMGCR是膽固醇生物合成的限速酶，其活性直接影響膽固醇的合成水平。研究顯示HMGCR的上調(diào)與乳腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移相關(guān)。SQLE在膽固醇合成的后期階段起關(guān)鍵作用，其表達(dá)水平與乳腺癌的惡性程度呈正相關(guān)[14]。CYP27A1則負(fù)責(zé)膽固醇的羥基化反應(yīng)，生成27–HC，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[15]。這些酶的功能可影響膽固醇的合成，涉及細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)及腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)。

2.2""代謝酶在細(xì)胞中的定位及作用

膽固醇代謝酶主要位于細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中。以HMGCR為例，其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上發(fā)揮作用，參與膽固醇的合成過(guò)程。SQLE同樣位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，其活性直接影響膽固醇的合成速度。CYP27A1則主要在肝細(xì)胞中表達(dá)，參與膽固醇的代謝轉(zhuǎn)化，生成27–HC，該過(guò)程對(duì)維持膽固醇穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[16]。在乳腺癌細(xì)胞中，這些酶的定位和活性變化可影響細(xì)胞膜的流動(dòng)性和信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。

2.3""代謝酶的調(diào)控因子

膽固醇代謝酶的活性受多種內(nèi)外因素的調(diào)控，包括激素、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及細(xì)胞信號(hào)通路。研究表明雌激素通過(guò)激活雌激素受體α信號(hào)通路促進(jìn)HMGCR和SQLE的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)膽固醇合成。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子–β信號(hào)通路被發(fā)現(xiàn)可調(diào)控膽固醇代謝酶的表達(dá)，影響腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)方面，細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平的變化可通過(guò)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)相關(guān)酶的表達(dá)。這些調(diào)控因子的相互作用構(gòu)成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，影響乳腺癌細(xì)胞的代謝重編程和腫瘤進(jìn)展。

3""膽固醇代謝與乳腺癌的關(guān)系

3.1""膽固醇代謝異常對(duì)乳腺癌的影響

膽固醇代謝異常被認(rèn)為是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。研究表明膽固醇代謝通路失調(diào)可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖和生存能力增強(qiáng)。27–HC可促進(jìn)雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，膽固醇合成途徑中的關(guān)鍵酶，如SQLE在乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步促進(jìn)膽固醇的合成和腫瘤生長(zhǎng)[17]。因此，膽固醇代謝異?？捎绊懩[瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為，進(jìn)而成為乳腺癌治療的新靶點(diǎn)。

3.2""臨床數(shù)據(jù)支持的關(guān)聯(lián)性

臨床研究提供膽固醇代謝與乳腺癌之間相關(guān)性的有力證據(jù)。一項(xiàng)研究分析60例乳腺癌患者的腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn)27–HC的豐度與腫瘤的臨床分期顯著相關(guān)，提示膽固醇代謝異?？赡芘c腫瘤的侵襲性相關(guān)[18]。乳腺癌患者脂質(zhì)代謝異常的發(fā)生率較高，且與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。膽固醇及其代謝產(chǎn)物在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中扮演重要角色[19]。

3.3""膽固醇代謝與腫瘤細(xì)胞增殖的關(guān)系

膽固醇代謝與腫瘤細(xì)胞增殖之間的關(guān)系日益受到關(guān)注。研究表明膽固醇的合成和代謝在腫瘤細(xì)胞的增殖中起關(guān)鍵作用。膽固醇不僅是細(xì)胞膜的重要組成部分，還參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和能量代謝。膽固醇代謝異?？蓪?dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子的依賴性增強(qiáng)，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[20]。膽固醇合成途徑中的關(guān)鍵酶SQLE上調(diào)與乳腺癌細(xì)胞的增殖能力直接相關(guān)，抑制其活性可顯著降低腫瘤細(xì)胞的增殖[21]。

4""膽固醇代謝酶的治療靶點(diǎn)

膽固醇代謝異常與多種類型腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，尤其是在乳腺癌中。膽固醇代謝酶如CYP27A1、CYP7A1和CYP46A1的表達(dá)與腫瘤的生物學(xué)行為有顯著關(guān)聯(lián)。

4.1""藥物開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀

CYP27A1的表達(dá)抑制可減少27–HC的產(chǎn)生，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，5，6–環(huán)氧膽固醇代謝途徑也被認(rèn)為是新的藥物靶點(diǎn)之一。研究顯示其代謝產(chǎn)物在乳腺癌中的作用與腫瘤的促進(jìn)作用相關(guān)[22]。

4.2""預(yù)后評(píng)估的潛力

膽固醇代謝酶的表達(dá)水平與乳腺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)CYP27A1高表達(dá)與乳腺癌患者較差的無(wú)病生存期顯著相關(guān)。膽固醇代謝產(chǎn)物27–HC水平與腫瘤臨床分期和生物學(xué)特征相關(guān)，提示其可作為預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物。分析膽固醇代謝酶及其產(chǎn)物的表達(dá)可為乳腺癌患者的個(gè)體化治療提供依據(jù)，改善臨床管理和預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性。

4.3""臨床試驗(yàn)的進(jìn)展

針對(duì)膽固醇代謝酶的臨床試驗(yàn)研究逐漸增多。針對(duì)膽固醇代謝途徑的臨床試驗(yàn)亦正在進(jìn)行，這些試驗(yàn)旨在通過(guò)調(diào)節(jié)膽固醇代謝評(píng)估對(duì)乳腺癌患者的治療效果。使用CYP抑制劑作為輔助治療手段，以期提高患者生存率，提高其生活質(zhì)量[23]。

5""未來(lái)研究方向

5.1""新型代謝標(biāo)志物的探索

在乳腺癌研究中，膽固醇代謝酶的作用逐漸受到重視，尤其是在尋找新的代謝標(biāo)志物方面。27–HC被認(rèn)為是一種重要的膽固醇代謝產(chǎn)物，可通過(guò)模擬雌激素的作用促進(jìn)雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。未來(lái)研究應(yīng)集中于通過(guò)代謝組學(xué)技術(shù)識(shí)別與乳腺癌相關(guān)的新型代謝標(biāo)志物。此外，探索膽固醇代謝相關(guān)信號(hào)通路和其在腫瘤微環(huán)境中的作用，將有助于理解其在腫瘤進(jìn)展中的具體機(jī)制，為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供基礎(chǔ)。

5.2""定制化治療的可能性

膽固醇代謝特征可影響患者對(duì)治療的反應(yīng)?；诨颊咛囟ǖ拇x背景制定個(gè)體化治療方案將成為未來(lái)研究重點(diǎn)之一。將基因組學(xué)和代謝組學(xué)結(jié)合，研究者可識(shí)別與膽固醇代謝相關(guān)的遺傳變異，優(yōu)化治療方案。如針對(duì)膽固醇代謝途徑的關(guān)鍵酶進(jìn)行靶向治療可提高療效并減少不良反應(yīng)。結(jié)合現(xiàn)有藥物和新型代謝調(diào)節(jié)劑，制定個(gè)體化聯(lián)合治療方案可對(duì)乳腺癌患者預(yù)后改善發(fā)揮重要作用。

6""結(jié)論

膽固醇代謝不僅在細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能方面具有重要意義，更在腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移及生存中扮演關(guān)鍵角色。這一發(fā)現(xiàn)為乳腺癌臨床治療提供新的視角，可幫助研發(fā)針對(duì)乳腺癌的新型療法。然而，當(dāng)前關(guān)于膽固醇代謝與乳腺癌之間關(guān)系的研究結(jié)果并非完全一致。部分研究顯示高水平膽固醇與乳腺癌進(jìn)展有關(guān)，而另一些研究則提出膽固醇代謝的某些產(chǎn)物可能具有抑癌作用。未來(lái)研究中，探索不同研究結(jié)論的機(jī)制和相互關(guān)系，將有助于澄清膽固醇代謝在乳腺癌中的復(fù)雜角色。同時(shí)，尋找有效的干預(yù)方法調(diào)節(jié)膽固醇代謝、改善乳腺癌患者的預(yù)后成為亟待解決的課題。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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