基于“態(tài)靶辨治”探討膽汁淤積性肝病

[摘要]"膽汁淤積性肝病形成機(jī)制復(fù)雜，主要包括肝膽細(xì)胞功能異常、炎癥損傷、氧化應(yīng)激及膽道病變等多個(gè)方面。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和中醫(yī)理論的不斷豐富，仝小林創(chuàng)新提出“態(tài)靶辨治”，以中醫(yī)宏觀與西醫(yī)微觀結(jié)合，通過辨態(tài)、識(shí)靶、調(diào)態(tài)、打靶精準(zhǔn)化治療疾病。本文擬在“態(tài)靶辨治”理論下對(duì)膽汁淤積性肝病進(jìn)行探討，辨明病態(tài)、識(shí)別病靶，在調(diào)病態(tài)的基礎(chǔ)上，精準(zhǔn)打靶，為中醫(yī)臨床治療膽汁淤積性肝病提供新的思路。

[關(guān)鍵詞]"膽汁淤積性肝??；態(tài)靶辨治；靶方靶藥

[中圖分類號(hào)]"R259""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.14.029

膽汁淤積性肝?。╟holestasis"liver"diseases，CSLD）是一種肝內(nèi)外多種因素導(dǎo)致的膽汁形成、分泌及排泄功能受阻，使得膽汁無法正常流入十二指腸而進(jìn)入血液循環(huán)的肝膽疾病。在臨床上CSLD可引起一系列癥狀，包括但不限于皮膚瘙癢、乏力、身目尿黃等。值得注意的是，膽汁淤積在初期階段往往隱匿無癥，僅能通過實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血清堿性磷酸酶（alkaline"phosphatase，ALP）和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl"transferase，GGT）水平的異常升高作為提示[1]。隨著病情進(jìn)展，患者可出現(xiàn)高膽紅素血癥，面臨肝硬化、肝衰竭甚至生命危險(xiǎn)的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。CSLD的發(fā)病機(jī)制迄今仍未被完全闡明，臨床用藥療效亦具有差異性，或改善癥狀不明顯，治療仍存在困難，因此需更加深入探析該病的治療手段。

CSLD為西醫(yī)病名，中醫(yī)無對(duì)應(yīng)的病名記載，根據(jù)臨床癥狀結(jié)合名醫(yī)家研究可將其歸為中醫(yī)學(xué)“黃疸”范疇。仝小林將傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理念與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理念結(jié)合，創(chuàng)新提出“態(tài)靶辨治”這一新型的中醫(yī)診療模式，歸納中西醫(yī)特點(diǎn)，將中醫(yī)調(diào)“宏態(tài)”和西醫(yī)調(diào)“微態(tài)”的優(yōu)勢(shì)結(jié)合，以“病”為緯，以“態(tài)”為經(jīng)，審視疾病過程，把握核心病機(jī)，通過“辨態(tài)”“識(shí)靶”“調(diào)態(tài)”“打靶”，標(biāo)本兼治，對(duì)指導(dǎo)CSLD的治療具有重要意義[2]?；诖?，筆者在“態(tài)靶辨治”診療模式指導(dǎo)下，探討CSLD的診治，論述中醫(yī)藥治療的宏觀調(diào)“態(tài)”、微觀打“靶”，為發(fā)展CSLD中醫(yī)特色診療模式提供新思路。

1""CSLD“態(tài)靶辨治”辨態(tài)

中醫(yī)重視整體觀念，人體各機(jī)能相互協(xié)調(diào)、互為補(bǔ)充?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》記載“陰平陽秘，精神乃治”[3]。陰陽的相對(duì)動(dòng)態(tài)平衡是機(jī)體維持正常狀態(tài)的關(guān)鍵，當(dāng)陰陽平衡打破、機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡時(shí)，可出現(xiàn)各種偏“態(tài)”，影響機(jī)體功能?！皯B(tài)”是疾病某階段的整體概括，包含“狀態(tài)、動(dòng)態(tài)、態(tài)勢(shì)”。精準(zhǔn)辨態(tài)，可達(dá)到糾正偏態(tài)的目的。歸納中醫(yī)各醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)論述，CSLD病機(jī)隨著病情發(fā)展變化，初病多因濕熱內(nèi)蘊(yùn)，日久則化瘀，后期病久致虛。CSLD根據(jù)病情發(fā)展可分為肝炎、肝硬化、肝衰竭；據(jù)此病機(jī)演變規(guī)律，對(duì)應(yīng)可分為濕熱、瘀滯、虛損。基于此，結(jié)合“態(tài)靶辨治”理論，CSLD發(fā)病過程可分為“濕熱態(tài)、瘀態(tài)、虛態(tài)”[3-5]。

1.1""濕熱態(tài)

濕熱態(tài)指的是機(jī)體濕熱內(nèi)蘊(yùn)，導(dǎo)致臟腑經(jīng)絡(luò)的功能運(yùn)行受到阻礙，表現(xiàn)出全身性濕熱癥狀的病理狀態(tài)。濕邪為患，脾失健運(yùn)，水谷精微不得輸布，阻滯氣機(jī)，可見納呆、便溏、腹脹、嘔吐；濕熱浸淫，熏灼肝膽，水液代謝不及則見口苦口干；濕阻于內(nèi)，膽汁外溢，上犯頭目，浸潤(rùn)于肌膚，則見身目俱黃，小便如茶?！秱s病論》記載“黃家所得，從濕得之……諸病黃者，當(dāng)利其小便[4]”?！端貑枴び駲C(jī)真臟論篇》記載“濕熱相交，民當(dāng)病癉”[3]。《景岳全書·雜證謨篇》記載“陽黃證，因濕多成熱，熱則生黃，此即所謂濕熱證也”[6]。表明黃疸初期以濕熱蘊(yùn)結(jié)為主要病機(jī)。朱曉迪等[7]應(yīng)用復(fù)方丹黃方治療濕熱型CSLD，結(jié)果顯示其在改善膽汁酸功能、抗纖維化、抗炎、抗氧化應(yīng)激等方面取得療效，提示使用清熱利濕類中藥對(duì)CSLD濕熱態(tài)有明確的治療功效，緩解臨床癥狀。

1.2""瘀態(tài)

瘀態(tài)是指機(jī)體血液運(yùn)行不暢，或積聚于某一局部的病理狀態(tài)。葉天士《臨證指南醫(yī)案》記載“初病濕熱在經(jīng)，久則瘀熱入絡(luò)”[8]?！夺t(yī)學(xué)心悟·傷寒兼證》記載“瘀血發(fā)黃，亦濕熱所致”[9]?！秱摗酚涊d“瘀熱在里，身必發(fā)黃”[4]?？梢姟梆觥币嗍屈S疸發(fā)生的關(guān)鍵病機(jī)。白長(zhǎng)川提出“絡(luò)瘀”論治CSLD，認(rèn)為毛細(xì)血管與絡(luò)脈相似，膽汁淤積與瘀血阻塞肝絡(luò)、膽絡(luò)有關(guān)，發(fā)病多由濕熱氣分傳變?yōu)轲鰺嵫諿10]。此論治分期可與淤積性黃疸、肝硬化相對(duì)應(yīng)，多有全身皮膚瘙癢、身目黃染、納差、發(fā)熱等一系列病理表現(xiàn)。

1.3""虛態(tài)

虛態(tài)是指年老體弱或慢病日久，機(jī)體氣血陰陽耗損或臟腑虛弱的狀態(tài)。CSLD往往遷延日久，久病不愈，陰陽、氣血、津液等生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)被長(zhǎng)期消耗，“精氣奪則虛”，致使虛損。濕熱瘀阻，郁而化火，火熱灼傷津液，日久則致肝腎脾俱虛。虛態(tài)多見于肝硬化后期或肝衰竭，臨床表現(xiàn)為頭暈、失眠、四肢麻木、低熱、口干、雙眼干澀等癥。

2""CSLD“態(tài)靶辨治”識(shí)靶

臨床療效是中醫(yī)藥發(fā)展及生存的關(guān)鍵，提高臨床療效的靶向性和準(zhǔn)確性符合目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)化道路。態(tài)靶辨治中的靶可涵蓋為三個(gè)層面：①疾病層面，通過準(zhǔn)確診斷以靶方、靶藥治療疾病本身為目的；②癥狀層面，以靶藥加快改善患者的主要癥狀；③臨床理化指標(biāo)層面，以標(biāo)靶藥改善、調(diào)節(jié)異常的理化指標(biāo)，即病（疾?。┌?、癥（癥狀）靶、標(biāo)（理化指標(biāo)）靶[11]。

《三因極一病證方論》記載“凡治病，先須識(shí)因；不知其因，病源無目”[12]。CSLD初期常隱匿無癥，增加中醫(yī)辨證的難度，因此在運(yùn)用傳統(tǒng)中醫(yī)辨證的同時(shí)，結(jié)合現(xiàn)代診療技術(shù)，如實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查等，充分認(rèn)識(shí)CSLD的本質(zhì)、病因、病理等，方可提升臨床療效。

2.1""病靶

病靶即針對(duì)疾病本身而言，CSLD的病靶依靠中醫(yī)理論為基，以現(xiàn)代診斷技術(shù)為輔獲得。引起CSLD的原因有多種，常見病因有病毒、藥物、自身免疫、遺傳代謝等，任何可引起肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損害及膽道系統(tǒng)梗阻因素均可導(dǎo)致膽汁淤積發(fā)生[13]。中醫(yī)醫(yī)家多認(rèn)為中醫(yī)黃疸病因是由于肝膽濕熱，瘀阻脈絡(luò)，膽汁疏泄不暢，或濕熱浸淫，熏灼肝膽，則膽汁外溢?？梢娭嗅t(yī)與西醫(yī)在CSLD病因方面有其相似點(diǎn)，病位在肝膽，均有梗阻、瘀阻表現(xiàn)。楊家越等[14]認(rèn)為濕、熱、瘀互結(jié)為CSLD的病機(jī)關(guān)鍵。魏冬等[15]以嶺南地區(qū)患者為目標(biāo)，認(rèn)為濕熱和瘀滯是導(dǎo)致黃疸主要病理因素。由此表明，CSLD多由濕、熱、瘀致病，以濕熱血瘀為核心病靶。

2.2""癥靶

癥靶是指針對(duì)疾病相關(guān)臨床癥狀或繼發(fā)性改變的表現(xiàn)。CSLD患者早期可無不適癥狀，或有乏力、納差、惡心欲嘔、上腹部不適等非特異性癥狀，或有身目黃染、皮膚瘙癢、泄瀉、脅痛、腹痛等肝病相關(guān)臨床表現(xiàn)。若病情遷延反復(fù)進(jìn)展，可導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化，出現(xiàn)肝區(qū)明顯不適、消化道出血，甚至發(fā)生肝衰竭危及生命。

2.3""標(biāo)靶

標(biāo)靶是針對(duì)與疾病相關(guān)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理化指標(biāo)，可視為四診合參的延伸，以司揣內(nèi)外，以微觀揭示疾病的本質(zhì)及進(jìn)展。在膽汁淤積早期，血清中ALP和GGT升高是最具有特征的早期指標(biāo)。膽汁酸則可作為膽汁淤積的敏感和特異性指標(biāo)。當(dāng)CSLD引起肝損傷時(shí)，則可出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）的升高；引起黃疸時(shí)，則可出現(xiàn)膽紅素升高，通常黃疸的出現(xiàn)提示膽紅素超過34.2μmol/L。也可伴有膽固醇、甘油三酯、磷脂的升高[16]。

3""CSLD“態(tài)靶辨治”調(diào)態(tài)

3.1""清熱利濕“調(diào)”濕熱態(tài)

CSLD患者初期多為濕熱態(tài)，臨證可見胸脅不適、脘腹脹悶、口干口苦、易怒、頭身困重、便溏或大便干結(jié)、小便黃、舌苔黃膩等。清熱利濕為調(diào)濕熱態(tài)的主要方向。研究表明清熱類中藥能有效改善肝功能，抗肝損傷并促進(jìn)細(xì)胞增生，減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[17]。研究表明在肝膽濕熱型患者中，聯(lián)合甘露消毒丹加減（滑石、茵陳、石菖蒲、木通、射干、豆蔻、連翹、黃芩、川貝母、藿香、薄荷等），臨床療效顯著優(yōu)于單用保肝藥物[18]。濕熱證型大鼠實(shí)驗(yàn)表明茵陳蒿湯對(duì)改善模型大鼠的肝功能及肝組織學(xué)損傷、改善膽汁淤積有明確療效[19]。由此可見，對(duì)濕熱態(tài)利用寒涼類、滲濕類藥物進(jìn)行偏性調(diào)節(jié)，可修復(fù)人體內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)人體陰陽達(dá)到平衡，此基于中醫(yī)“調(diào)態(tài)”理念，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，方可進(jìn)一步厘清疾病特點(diǎn)。

3.2""活血化瘀“調(diào)”瘀態(tài)

隨著CSLD病情進(jìn)展，多有兼瘀，臨證可見身目黃染、脅痛、皮膚瘙癢、舌暗、有瘀斑等。濕態(tài)纏綿難愈，貫穿全程，瘀態(tài)為進(jìn)展之要，此分期不可一味使用清熱利濕，根據(jù)辨治當(dāng)加以活血化瘀。有研究使用金虎退黃湯（桃仁、紅花、金錢草、桂枝、虎杖、盤龍七、梔子）治療濕瘀互結(jié)型CSLD患者，可有效改善患者的臨床癥狀、肝功能指標(biāo)，且未見不良反應(yīng)[20]。趙龍莊[21]使用血府逐瘀湯加減治療淤膽型肝炎有明確療效，能改善肝臟微循環(huán)，恢復(fù)肝細(xì)胞功能。

3.3""扶正固虛“調(diào)”虛態(tài)

CSLD后期由于病程日久、年老體衰，耗傷肝陰，肝腎同源，久病及腎，脾虛無力輸布津液，氣機(jī)失調(diào)，水濕內(nèi)停，故臨床可見腹脹膨隆、浮腫、消瘦、口干、乏力、腰膝酸軟、頭暈、眠差、舌紅苔少等癥。根據(jù)“虛則補(bǔ)之”，應(yīng)當(dāng)治以扶正固虛、養(yǎng)陰生津，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)層面為調(diào)節(jié)免疫，恢復(fù)內(nèi)環(huán)境平衡抵抗疾病。譚國(guó)勛等[22]采用疏肝健脾中藥治療脾虛型CSLD患者，研究表明可縮短患者的住院時(shí)間，對(duì)改善納少、皮膚瘙癢及血清生化指標(biāo)均有療效。游麗萍等[23]研究表明運(yùn)用自免方（北沙參、麥冬、當(dāng)歸、生地黃、枸杞子、佛手、炒白術(shù)、白花蛇舌草、豨薟草）治療原發(fā)性膽汁性膽管炎肝腎陰虛證患者，對(duì)改善癥狀有效率高于單用熊去氧膽酸（ursodeoxycholic"acid，UDCA）組，生化指標(biāo)亦提示ALP、GGT下降水平優(yōu)于單用UDCA組。

4""CSLD“態(tài)靶辨治”打靶

4.1""病靶藥

病靶藥、病靶方指的是對(duì)治療疾病本身有具體療效的藥物。目前西醫(yī)一般以護(hù)肝降酶、退黃及病因治療為基本原則，手段單一；而中藥具有多成份、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，聯(lián)合治療臨床療效顯著。仝小林認(rèn)為膽汁淤積及轉(zhuǎn)氨酶升高，茵陳、赤芍、金錢草為基礎(chǔ)藥，并可隨之加減，如陽黃加大黃、梔子，合并肝纖維化加水蛭、莪術(shù)，現(xiàn)代藥理證明此三種藥物對(duì)護(hù)肝有具體作用，進(jìn)一步明確中藥藥理回歸臨床的必要性[24]。茵陳的藥理作用研究表明，茵陳可誘導(dǎo)肝酶系統(tǒng)，促進(jìn)膽汁分泌、排泄以利膽，茵陳中的綠原酸可通過調(diào)節(jié)線粒體能量抑制肝損傷，茵陳中色原酮護(hù)肝作用可能與加強(qiáng)肝臟清除乙醛和抗氧化能力有關(guān)[25]。王安琪等[26]對(duì)中藥復(fù)方治療黃疸進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，顯示茵陳、梔子、茯苓、金錢草、茯苓、郁金為核心藥物，茵陳、郁金為常見藥對(duì)，藥物聚類組合可見茵陳蒿湯組成。研究表明茵陳蒿湯在治療肝膽系統(tǒng)疾病中應(yīng)用廣泛，療效顯著，是治療黃疸的基礎(chǔ)方[27]。結(jié)合上述研究，“靶藥”“靶方”能直擊病位，按照中醫(yī)思維，CSLD的核心病靶是濕熱血瘀證，治療當(dāng)以清熱利濕、活血化瘀，在現(xiàn)代藥理驗(yàn)證下，茵陳、梔子、金錢草、茯苓、郁金為CSLD主要病靶藥，茵陳蒿湯為靶方。

4.2""癥靶藥

對(duì)癥治療中醫(yī)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)從古積累至今，歷代本草藥學(xué)對(duì)藥物功效的認(rèn)識(shí)基于此?！坝兄T內(nèi)必形諸外”。臨床上CSLD常見主癥為黃疸、皮膚瘙癢。劉成等[28]研究表明炎癥因子變化是大鼠黃疸模型的重要病理變化，茯苓多糖可通過免疫調(diào)節(jié)作用退黃疸。α-萘異硫氰酸酯誘導(dǎo)的肝損傷大鼠，肝臟超氧化物歧化酶活性明顯降低，"丙二醛含量明顯升高，研究提示水芹總酚酸可顯著降低總膽紅素水平，降低丙二醛含量，升高超氧化物歧化酶活力，通過增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，加速自由基的清除以修復(fù)肝功能、退黃[29]。研究表明大柴胡湯合消風(fēng)散配合納洛酮治療膽汁淤積性瘙癢癥療效良好，方中配伍有車前子、白鮮皮、地膚子、烏梢蛇、刺蒺藜、防風(fēng)等[30]。提示針對(duì)膽汁淤積引起的皮膚瘙癢，予以常用的利濕祛風(fēng)止癢藥物頗有功效。膽汁淤積瘀熱發(fā)黃瘙癢癥患者，基本方可為丹參、葛根、瓜蔞、茜草、丹皮及重用赤芍，在重用赤芍的基礎(chǔ)上，配伍地膚子和白鮮皮等祛風(fēng)止癢藥物效果良好[31]。提示赤芍、地膚子、白鮮皮等可作為CSLD瘙癢癥的癥靶藥。余思邈等[32]從“諸痛癢瘡，"皆屬于心”這一角度論治CSLD繼發(fā)皮膚瘙癢，認(rèn)為心臟功能失調(diào)亦可作癢，使病情反復(fù)，治療應(yīng)治風(fēng)勿忘養(yǎng)血，治癢勿忘調(diào)神，用藥可以丹參、桃仁等養(yǎng)血，以龍骨、酸棗仁等調(diào)神。

4.3""標(biāo)靶藥

在經(jīng)臨床反復(fù)實(shí)踐下，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究驗(yàn)證，可有針對(duì)性地選擇藥物治療CSLD。常見的降酶、降膽紅素靶藥有茵陳、梔子、金錢草、五味子等現(xiàn)代藥理研究表明梔子苷可明顯抑制AST、ALT的活性，增強(qiáng)肝臟內(nèi)谷胱甘肽還原酶及轉(zhuǎn)移酶活性，增加肝臟內(nèi)谷胱甘肽含量，達(dá)到保肝作用[33]。金錢草提取物能提高膽汁分泌量，松弛膽囊平滑肌，促進(jìn)膽囊排空[34]。五味子具有降血脂、降血糖、保肝等作用，五味子乙素可通過調(diào)節(jié)核因子–紅細(xì)胞2–相關(guān)因子2和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子–β/Smad信號(hào)通路阻止肝纖維化，阻止對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝損傷[35]。研究表明多糖對(duì)抗乙肝病毒作用明顯，可抑制乙肝病毒e抗原、乙肝表面抗原的分泌，黃芪多糖可降低CD29、CD80和B7H3mRNA的表達(dá)量，調(diào)節(jié)乙型病毒性肝炎的免疫機(jī)制。當(dāng)歸多糖可通過促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞增殖和分泌干擾素，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗乙肝病毒的作用[36]。

5""小結(jié)

本文基于“態(tài)靶辨治”理論為指導(dǎo)，以CSLD為例，歸納出CSLD態(tài)勢(shì)發(fā)展演變順序?yàn)椤皾駸釕B(tài)、瘀態(tài)、虛態(tài)”，其核心病靶為“濕熱血瘀證”。列舉茵陳、梔子、金錢草等為靶藥，茵陳蒿湯為基礎(chǔ)靶方。以期中醫(yī)藥宏觀調(diào)態(tài)、精準(zhǔn)打靶，提高臨床療效。中醫(yī)藥與現(xiàn)代診療、藥理研究的結(jié)合，可有效彌補(bǔ)中醫(yī)的精準(zhǔn)化診療弱勢(shì)，篩選出有效的“靶方靶藥”，有利于提高CSLD的臨床療效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–15）

（修回日期：2025–04–16）