肝功能障礙相關(guān)凝血病的研究進(jìn)展

[摘要]"肝是人體內(nèi)合成大部分促凝因子和抗凝因子的重要器官，同時(shí)也參與止血過(guò)程和纖溶組分的清除。各種病因?qū)е碌母喂δ苷系K都會(huì)引發(fā)復(fù)雜的凝血問(wèn)題，但肝功能障礙相關(guān)凝血病的發(fā)病機(jī)制易被忽視，導(dǎo)致錯(cuò)失最佳的治療時(shí)機(jī)，僅憑傳統(tǒng)凝血指標(biāo)無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估患者的凝血狀態(tài)，需結(jié)合更加全面評(píng)估凝血功能的血栓彈力圖，明確肝功能障礙患者凝血狀態(tài)的變化和特征，有效預(yù)防和治療并發(fā)癥，改善預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]"肝功能障礙；凝血功能異常；凝血指標(biāo)；血栓彈力圖

[中圖分類號(hào)]"R575""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.14.028

肝在機(jī)體的凝血機(jī)制中有著核心作用，它不僅是絕大部分促凝和抗凝因子、纖溶蛋白、促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）的主要合成場(chǎng)所，也參與止血及纖溶組分的清除過(guò)程。嚴(yán)重的肝功能障礙如肝硬化失代償期、肝衰竭等出現(xiàn)時(shí)，患者肝臟的合成能力明顯降低，血漿中相應(yīng)的凝血因子減少，肝硬化門靜脈高壓導(dǎo)致脾功能亢進(jìn)，均可導(dǎo)致凝血功能障礙，包括血小板減少、促凝因子和抗凝因子降低、纖溶蛋白水平降低及內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的促凝因子水平增高等，共同構(gòu)成出凝血系統(tǒng)的“再平衡”狀態(tài)[1]。在感染等誘發(fā)因素作用下，嚴(yán)重肝功能障礙患者既可發(fā)生低凝出血，又可發(fā)生高凝血栓形成的并發(fā)癥。以上各方面的變化使得肝功能障礙相關(guān)凝血病的病理生理機(jī)制變得異常復(fù)雜且常常被人忽視，其導(dǎo)致的最終結(jié)果也變得難以預(yù)測(cè)，喪失最佳的治療時(shí)機(jī)。

準(zhǔn)確評(píng)估和監(jiān)測(cè)凝血狀態(tài)對(duì)治療和預(yù)后至關(guān)重要。常規(guī)凝血功能檢查僅提供有限的凝血指標(biāo)，只反映凝血過(guò)程中某一階段或凝血產(chǎn)物，不能清晰反映凝血過(guò)程的全貌，無(wú)法全面解釋凝血功能的整體情況，對(duì)評(píng)估肝功能障礙相關(guān)凝血功能障礙患者的出血或血栓形成風(fēng)險(xiǎn)存在局限性[2]。血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）是一種全面評(píng)估凝血功能的檢測(cè)方法，能體現(xiàn)凝血物質(zhì)從初始構(gòu)建至消融的總體過(guò)程，包括血凝塊形成的速度、最終強(qiáng)度及穩(wěn)定性，因此可提供關(guān)于凝血活性、纖維蛋白分解和血小板功能的信息，整體性預(yù)測(cè)患者發(fā)生出血或血栓的風(fēng)險(xiǎn)，為患者的預(yù)后及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供應(yīng)用價(jià)值[3]。

1""正常凝血過(guò)程

正常凝血狀態(tài)通常需要血管及血管內(nèi)皮系統(tǒng)、血小板、凝血和抗凝系統(tǒng)、纖溶和抗纖溶系統(tǒng)間的配合達(dá)到平衡，凝血過(guò)程通常包括3個(gè)階段：血小板聚集、凝血因子激活和纖維蛋白生成。

1.1""血小板聚集

血管損傷后，內(nèi)皮下基質(zhì)中的膠原蛋白與血管性血友病因子（von"Willebramd"factor，vWF）結(jié)合并反應(yīng)，從而誘導(dǎo)vWF和血小板受體糖蛋白Ib-IX-V（glycoprotein"Ib-IX-V，GPIb-IX-V）結(jié)合。血小板激動(dòng)劑如腺苷二磷酸（adenosine"diphosphate，ADP）、血栓烷A2（thromboxane"A2，TXA2）等被釋放，被血小板膜上的受體特異性識(shí)別并與之結(jié)合，激活附近的血小板，并激活自身血小板整合素糖蛋白（glycoprotein，GP"Ⅱb/Ⅲa），然后纖維蛋白原與血小板表面暴露的所有活性GP"Ⅱb/Ⅲa結(jié)合后兩兩相連，將血小板聚集成一個(gè)大團(tuán)形成血小板血栓。

1.2""凝血因子激活

機(jī)體通過(guò)兩種凝血途徑開始凝血過(guò)程，內(nèi)源性和外源性。凝血啟動(dòng)的關(guān)鍵步驟是暴露組織因子（tissue"factor，TF），當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，TF暴露于血液中，進(jìn)一步激活凝血并引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

在內(nèi)源性凝血途徑中，當(dāng)血管受損時(shí)，內(nèi)膜下的膠原纖維暴露，激活Ⅻ因子為活化Ⅻ因子（Ⅻa），進(jìn)而激活Ⅺ因子為活化Ⅺ因子（Ⅺa），Ⅺa又激活Ⅸ因子，活化Ⅸ因子（Ⅸa）和輔助因子活化Ⅷ因子（Ⅷa）激活Ⅹ因子。在外源性凝血途徑中，暴露的TF與血液接觸后激活Ⅶ因子，形成TF-Ⅶ復(fù)合物進(jìn)而激活Ⅹ因子。兩條途徑激活Ⅹ因子為活化Ⅹ因子（Ⅹa），Ⅹa與輔助因子活化Ⅴ因子（Ⅴa）結(jié)合，使凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。凝血酶的產(chǎn)生是凝血啟動(dòng)的最后一步，也是止血過(guò)程中最關(guān)鍵的一步。

1.3""纖維蛋白形成

凝血酶作用于纖維蛋白原并剪切肽A和肽B，將溶解在血漿中的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體并聚合形成纖維蛋白聚合物。凝血酶激活ⅩⅢ因子為活化ⅩⅢ因子（ⅩⅢa），使纖維蛋白單體側(cè)鏈間形成谷氨酰-賴氨酸橋來(lái)加固連接，穩(wěn)定血凝塊。

抗凝系統(tǒng)在凝血系統(tǒng)啟動(dòng)后隨之啟動(dòng)，對(duì)凝血過(guò)程產(chǎn)生抑制。機(jī)體中的抗凝機(jī)制主要由肝素–抗凝血酶系統(tǒng)、蛋白C（protein"C，PC）系統(tǒng)和組織因子途徑抑制物（tissue"factor"pathway"inhibitor，TFPI）主導(dǎo)?？鼓缚山Y(jié)合并滅活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的所有絲氨酸蛋白酶，包括凝血酶、Ⅹa、Ⅸa和Ⅺa。蛋白C系統(tǒng)包含PC、蛋白S（protein"S，PS），都是依賴維生素K的抗凝蛋白。凝血酶生成后，凝血酶和血栓調(diào)節(jié)蛋白形成復(fù)合物，激活結(jié)合于內(nèi)皮細(xì)胞PC受體的PC，形成活化的PC，在PS的協(xié)同作用下滅活Ⅴa和Ⅷa因子。TFPI通過(guò)抑制Ⅹa因子抑制外源性凝血途徑。

纖溶系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)呈動(dòng)態(tài)平衡，一旦凝血塊形成后，可啟動(dòng)纖溶系統(tǒng)，從而逐步溶解血栓，防止過(guò)多的血栓形成、血栓過(guò)大，保障血管通暢。

2""肝功能障礙相關(guān)凝血病的發(fā)病機(jī)制

2.1""凝血因子合成減少、Ⅷ因子和vWF水平升高

肝功能不全患者促凝血因子及抗凝血因子的水平均會(huì)降低，凝血因子水平下降可見于凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ，維生素K依賴的抗凝因子PC、PS、抗凝血酶Ⅲ（antithrombin，AT）-Ⅲ的水平也是下降的[4]。但Ⅷ因子和vWF水平反而升高。Ⅷ因子主要在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞生成，肝功能障礙患者由于內(nèi)皮細(xì)胞儲(chǔ)存的Ⅷ因子釋放，水平通常升高，同時(shí)內(nèi)皮蛋白生成異常、分解代謝受損[5-6]；PC缺乏、Ⅷ因子清除減少也可導(dǎo)致凝血因子Ⅷ水平增加[7]。vWF由血管內(nèi)皮細(xì)胞生成、儲(chǔ)存及釋放，肝硬化患者內(nèi)皮生成增加、內(nèi)皮功能障礙及肝臟清除率降低，可導(dǎo)致vWF水平升高。同時(shí)血管性血友病因子裂解蛋白酶13（adisintegrin"and"metalloproteinase"with"a"thrombospondin"type"1"motif"member"13，ADAMTS13）水平下降，ADAMTS13是由肝星狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的vWF的強(qiáng)效抑制劑，可特異性切割多聚體vWF，ADAMTS13活性水平可隨肝功能障礙程度加重而下降，且研究表明ADAMTS13酶與vWF底物間的不平衡可能導(dǎo)致高凝狀態(tài)，與靜脈血栓栓塞、血小板微血栓形成有關(guān)，但目前尚不清楚ADAMTS13活性變化的原因[8-9]?？傊?，肝功能障礙患者會(huì)出現(xiàn)大部分凝血因子水平下降、天然抗凝劑合成減少、Ⅷ因子和vWF水平升高，ADAMTS13水平下降。

2.2""血小板減少

肝功能障礙時(shí)血小板數(shù)量通常是減少的。慢性肝病中血小板減少癥的發(fā)生率約6%，約78%的肝硬化患者出現(xiàn)血小板減少癥[血小板計(jì)數(shù)（platelet，PLT）lt;150×109/L][10]。血小板生成減少是由于肝功能障礙患者TPO的生成減少和清除增強(qiáng)，在某些情況下，TPO受體激動(dòng)劑有助于糾正嚴(yán)重的血小板減少癥[11]。除TPO水平下降外，如病毒、乙醇、藥物及免疫因素導(dǎo)致骨髓抑制，可引起血小板生成減少。臨床上常見引起血小板減少癥的是與乙型病毒性肝炎（hepatitis"B"virus，HBV）和丙型病毒性肝炎（hepatitis"C"virus，HCV）相關(guān)的免疫性血小板減少性紫癜（immune"thrombocytopenic"purpura，ITP）[12]。研究提示與HCV和HBV感染相關(guān)的ITP發(fā)病率分別為11.86%和6.35%[13]。門靜脈高壓所致脾功能亢進(jìn)是常見導(dǎo)致血小板清除增加的機(jī)制，但近年來(lái)認(rèn)識(shí)到脾功能亢進(jìn)并非引起血小板減少的主要原因，脾切除術(shù)或分流手術(shù)并不能糾正肝病患者的血小板減少[14]。

2.3""血小板功能障礙

肝病患者的血小板功能障礙是由多種原因造成的。也有研究認(rèn)為血小板功能可能沒有改變甚至增強(qiáng)，血小板活化功能亢進(jìn)可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)毒素血癥、門靜脈血栓等因素相關(guān)[15–17]。血小板的黏附功能及聚集功能在不同研究中的結(jié)論不同，研究顯示94%肝硬化患者的血小板黏附功能和聚集功能出現(xiàn)缺失[18]。研究表明血小板活化隨著肝硬化和門靜脈高壓的嚴(yán)重程度增加而降低，也可能被低水平的AT-Ⅲ抵消[19]。但也有研究認(rèn)為肝硬化患者的血小板數(shù)量雖有不同程度的減少，其黏附功能和聚集功能均未降低[20]，這可能與肝硬化時(shí)體內(nèi)高水平vWF和低水平ADAMTS13通過(guò)代償機(jī)制來(lái)維持血小板的功能有關(guān)。目前對(duì)血小板功能的研究不盡相同，其受體內(nèi)凝血因子的水平影響需要更多的研究明確肝病患者血小板功能的爭(zhēng)議。

2.4""原發(fā)性纖維蛋白溶解

纖維蛋白溶解在肝功能障礙時(shí)會(huì)發(fā)生改變，纖溶系統(tǒng)與抗纖溶系統(tǒng)間的平衡至關(guān)重要。纖溶包括纖溶酶原（plasminogen，PLG）激活和纖維蛋白降解，PLG可被PLG激活物作用激活為纖溶酶，體內(nèi)PLG激活物包括組織型PLG激活物（tissue-type"plasminogen"activator，tPA）和尿激酶型PLG激活物兩類，纖維蛋白和纖維蛋白原可被纖溶酶裂解。終末期肝病患者的PLG合成減少，同時(shí)凝血激活消耗過(guò)多也導(dǎo)致PLG水平降低[21]。PLG主要由tPA激活，被PLG激活物抑制劑（plasminogen"activator"inhibitor，PAI）-1滅活，PAI-1由內(nèi)皮細(xì)胞和血小板釋放，受細(xì)胞因子雙重調(diào)控。慢性肝病患者的tPA水平和活性升高，PAI-1水平不變或增加，但在增加的tPA緩沖下，PAI-1活性不變或降低[22]。此外，纖溶系統(tǒng)中還存在其他纖溶抑制劑保持纖溶系統(tǒng)平衡，如α2抗纖溶酶（α2-antiplasmin，α2-AP）和凝血酶激活纖溶抑制物。α2-AP在不同肝功能障礙患者的病因中存在差異，如酒精性肝硬化患者中α2-AP是降低的，但在原發(fā)性膽汁性膽管炎中不降低[23]。終末期肝病患者一般表現(xiàn)為纖溶亢進(jìn)，研究顯示纖溶亢進(jìn)發(fā)生在約30%～46%的終末期肝病患者[21]；纖溶亢進(jìn)可能引起出血，纖溶抑制可能是門靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，需更多的研究檢驗(yàn)。

3""肝功能障礙相關(guān)凝血病的凝血指標(biāo)異常

長(zhǎng)期以來(lái)，臨床實(shí)踐中主要用傳統(tǒng)凝血監(jiān)測(cè)項(xiàng)目確定肝功能障礙患者的凝血狀態(tài)，但近年來(lái)，多項(xiàng)研究表明使用全血功能檢測(cè)設(shè)備能更好地評(píng)估肝功能障礙相關(guān)凝血病的凝血狀態(tài)[24–25]。

傳統(tǒng)凝血指標(biāo)常用凝血酶原時(shí)間（prothrombin"time，PT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international"normalized"ratio，INR）、PLT等評(píng)估凝血功能。肝功能障礙患者常用PT和INR評(píng)估肝功能嚴(yán)重程度，并被納入多種評(píng)分中，如Child-Pugh評(píng)分、終末期肝病模型（model"for"end-stage"liver"disease，MELD）和慢性肝衰竭等嚴(yán)重度評(píng)分中，可反映肝病的整體嚴(yán)重程度[24]。但這些常規(guī)的凝血試驗(yàn)并不能準(zhǔn)確反映肝功能障礙患者的止血變化和出血風(fēng)險(xiǎn)，黏彈性止血試驗(yàn)?zāi)芸焖偃嬖u(píng)估凝血功能，目前應(yīng)用于臨床上的主要包括TEG和旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測(cè)量[25]。

TEG能全面完整地反映凝血啟動(dòng)、血栓形成、纖維蛋白原溶解的過(guò)程，常用的分析指標(biāo)包括：①反應(yīng)時(shí)間（reaction"time，R）反映凝血啟動(dòng)過(guò)程中凝血因子的功能；血凝塊形成時(shí)間（clot"kinetics，K）反映纖維蛋白原的功能和水平；②血凝塊形成速率（angle，α）代表纖維蛋白凝塊形成及加固的速率，與K值關(guān)系密切，臨床意義同K值；③最大振幅（maximum"amplitude，MA）反映血凝塊的最大強(qiáng)度，受血小板影響；④血凝塊溶解百分?jǐn)?shù)（lysis"30，LY30）反映纖溶功能，血凝塊溶解預(yù)估百分?jǐn)?shù)與LY30一致；⑤凝血指數(shù)反映樣本凝血的綜合狀態(tài)。

TEG的參數(shù)和傳統(tǒng)凝血指標(biāo)間有關(guān)聯(lián)，但在肝病患者中，二者提示的止血狀態(tài)有時(shí)不一致[26]。Hwa等[27]的研究表明肝硬化患者PT、INR常提示低凝狀態(tài)，但R值和PT、INR間的相關(guān)性較弱，TEG結(jié)果處于正常范圍。研究表明大部分患者存在血小板減少、PT延長(zhǎng)和INRgt;1.5，但也存在止血再平衡，TEG結(jié)果提示正常止血狀態(tài)[28]。傳統(tǒng)凝血檢測(cè)和TEG提示的凝血狀態(tài)存在差異性可歸因于臨床意義不同，MA值可反映出PLT的功能，但PLT并不能評(píng)估血小板與其他凝血因子的相互作用，普通的凝血監(jiān)測(cè)也不能預(yù)測(cè)MA值的變化[29]。整體來(lái)看，TEG更能完整反映患者的再平衡凝血狀態(tài)，能更加敏感地預(yù)測(cè)肝功能障礙患者的出血并發(fā)癥，MA值減小提示的低凝狀態(tài)可預(yù)測(cè)肝硬化患者出血的嚴(yán)重程度，與食管胃底靜脈曲張破裂出血和侵入性治療后的出血風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[30-31]。

TEG可反映肝病的嚴(yán)重程度。肝功能障礙程度與凝血狀態(tài)改變也有關(guān)聯(lián)，特別是終末期肝病的止血狀態(tài)[32]。常用的肝功能嚴(yán)重程度評(píng)分如MELD和Child-Pugh分級(jí)的增加，同時(shí)常伴有R值與K值的延長(zhǎng)、α角和MA值的減小[33]。

TEG可用于肝病患者的輸血方案指導(dǎo)。僅用傳統(tǒng)凝血指標(biāo)指導(dǎo)輸血治療存在局限性，易出現(xiàn)輸注不足或過(guò)量而影響治療效果，聯(lián)合TEG指導(dǎo)能提高安全性[34]。在輸血治療過(guò)程中使用TEG監(jiān)測(cè)可在更短時(shí)間內(nèi)改善患者凝血功能，縮短治療時(shí)間并改善預(yù)后[35]。Mano等[36]提示TEG指導(dǎo)輸血下，侵入性治療的出血控制失敗率及治療后出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)無(wú)增加。目前雖然沒有關(guān)于TEG指導(dǎo)輸血方案的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但通過(guò)TEG指導(dǎo)的輸血有利于減少輸注血液制品的用量。

4""肝功能障礙相關(guān)凝血病的治療

肝功能障礙患者的凝血狀態(tài)在不同的個(gè)體中表現(xiàn)不同，部分患者可能出現(xiàn)靜脈曲張出血，也有患者表現(xiàn)為血栓形成。臨床上因難以準(zhǔn)確評(píng)估患者凝血狀態(tài)，目前仍缺乏針對(duì)肝功能障礙相關(guān)凝血病的治療指導(dǎo)，需針對(duì)不同患者制定個(gè)體化治療方案。

4.1""出血的治療和預(yù)防

肝硬化失代償期患者一旦出現(xiàn)靜脈曲張出血，會(huì)增加死亡率，因此治療和預(yù)防出血尤為重要。當(dāng)患者出現(xiàn)上消化道出血需輸注紅細(xì)胞時(shí)，限制性輸注紅細(xì)胞維持血紅蛋白目標(biāo)在7g/dl，與減少再出血風(fēng)險(xiǎn)、改善生存率相關(guān)[37]。Sagnik等[38]研究提示輸注PLT的患者在第5天和第42天的出血率和死亡率更高，輸注新鮮冰凍血漿（fresh"frozen"plasma，F(xiàn)FP）的患者也出現(xiàn)更嚴(yán)重的再出血和更高的死亡率。當(dāng)出現(xiàn)顯著凝血功能障礙時(shí)可適當(dāng)輸注FFP、凝血酶原復(fù)合物等，補(bǔ)充凝血因子；出現(xiàn)重度血小板減少的患者可輸注血小板，但應(yīng)避免非必要的血液制品輸注。2023年美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)頒布的肝硬化門靜脈高壓和靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)分層級(jí)管理的實(shí)踐指南對(duì)高危靜脈曲張患者提出指導(dǎo)意見，用非選擇性b-受體阻滯劑進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，可降低門靜脈壓力，防止靜脈曲張出血[39]。

4.2""血栓的治療和預(yù)防

血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與終末期肝病的關(guān)系也被逐漸重視，肝功能障礙患者易并發(fā)心房顫動(dòng)、深靜脈血栓形成，如門靜脈血栓形成（portal"vein"thrombosis，PVT）。使用抗凝劑包括低分子肝素（low-molecular-"weight"heparins，LMWHs）、維生素K拮抗劑（vitamin"K"antagonists，VKAs）和直接口服抗凝藥，介入治療包括溶栓或取栓治療、經(jīng)頸靜脈門體分流術(shù)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明華法林對(duì)該類患者抗凝治療的有效性和安全性[40]。另外，一項(xiàng)研究比較新型口服抗凝藥（如利伐沙班）和傳統(tǒng)抗凝藥（如LMWHs和VKAs）治療肝硬化合并PVT患者的有效性和安全性，結(jié)果顯示新型口服抗凝藥治療PVT的再通率更高，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[41]。目前對(duì)肝功能障礙合并PVT患者具體的治療方案尚無(wú)明確的指導(dǎo)意見，抗凝治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的凝血功能。

5""小結(jié)

深入理解肝功能障礙相關(guān)凝血病的發(fā)病機(jī)制，動(dòng)態(tài)觀察肝功能障礙患者的凝血功能指標(biāo)的變化，可在病程中快速評(píng)估患者的凝血狀態(tài)，盡早實(shí)施個(gè)體化干預(yù)措施，給予患者恰當(dāng)?shù)奶娲委熁蚩鼓委煟苊獠l(fā)癥如血栓栓塞或出血的發(fā)生，降低嚴(yán)重肝功能障礙患者的危重率及病死率，改善肝病患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] TON"L，"HAU"C"K."Hemostatic"dysfunction"in"liver"diseases[J]."Semin"Thromb"Hemostas，"2015，"41（5）："445–446.

[2] 張潔，"包依夏姆·阿巴拜克力，"姚磊，"等."血栓彈力圖預(yù)測(cè)乙型病毒性肝炎慢加急性肝衰竭并發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)用研究[J]."現(xiàn)代消化及介入診療，"2023，"28（8）："942–945.

[3] 譚倩."血栓彈力圖在評(píng)估肝硬化失代償期患者凝血功能的價(jià)值[J]."檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，"2018，"15（13）："2005–2007.

[4] MAUREANE"H."Coagulation"in"liver"disease[J]."Semin"Thromb"Hemostas，"2015，"41（5）："447–454.

[5] ACHINTYA"D"S，"SIMON"R"M，"CHRISTINA"C"L."Cirrhotic"coagulopathy："A"rebalanced"hemostasis[J]."Clevel"Clin"J"Med，"2022，"89（9）："523–533.

[6] JUTHAKORN"P，"ANITA"P，"MARINA"S，"et"al."Factor"Ⅷ"exhibits"chaperone-dependent"and"glucose-regulated"reversible"amyloid"formation"in"the"endoplasmic"reticulum[J]."Blood，"2020，"135（21）："1899–1911.

[7] TRIPODI"A，"PRIMIGNANI"M，"LEMMA"L，"et"al."Evidence"that"low"protein"contributes"to"the"procoagulant"imbalance"in"cirrhosis[J]."J"Hepatol，"2013，"59（2）："265–270.

[8] HIROAKI"T，"TADASHI"N，"SHOHEI"A，"et"al."ADAMTS13，"vWF，"and"endotoxin"are"interrelated"and"associated"with"the"severity"of"liver"cirrhosis"via"hypercoagulability[J]."J"Clin"Med，"2022，"11（7）："1835.

[9] 孫榮榮，"賀娜，"張粉娜，"等."肝硬化凝血障礙機(jī)制的再認(rèn)識(shí)[J]."臨床肝膽病雜志，"2024，"40（3）："616–620.

[10] QAMAR"A"A，"GRACE"N"D，"GROSZMANN"R"J，"et"al."Incidence，"prevalence，"and"clinical"significance"of"abnormal"hematologic"indices"in"compensated"cirrhosis[J]."Clin"Gastroenterol"Hepatol，"2009，"7（6）："689–695.

[11] HONGMING"X，"RONG"C."Avatrombopag"for"the"treatment"of"thrombocytopenia"in"patients"with"chronic"liver"disease[J]."Exp"Rev"of"Clin"Pharmacol，"2019，"12（9）："859–865.

[12] YANMEI"X，"YUNFEI"C，"LEI"Z."Review："Advances"in"the"pathogenesis"and"treatment"of"immune"thrombocytopenia"associated"with"viral"hepatitis[J]."Global"Med"Genet，"2023，"10（3）："229–233.

[13] CIHEN"H，"JUNG"JU"C，"YU"YI"W，"et"al."Different"impacts"of"common"risk"factors"associated"with"thrombocytopenia"in"patients"with"hepatitis"B"virus"and"hepatitis"C"virus"infection[J]."Biomed"J，"2021，"45（5）："788–797.

[14] YING"YI"L，"ZUO"JI"L，"CHANGA"L."Efficacy"and"safety"of"laparoscopic"splenectomy"for"hypersplenism"secondary"to"portal"hypertension"after"transjugular"intrahepatic"portosystemic"shunt[J]."BMC"Gastroenterol，"2021，"21（1）："61.

[15] STEFANIA"B，"VALERIA"R，"OLIVIERO"R，"et"al."Nadph"oxidase-mediated"platelet"isoprostane"over-production"in"cirrhotic"patients："Implication"for"platelet"activation[J]."Liver"Inte，"2011，"31（10）："1533–1540.

[16] VALERIA"R，"STEFANIA"B，"ROBERTO"C，"et"al."Low-grade"endotoxemia"and"platelet"activation"in"cirrhosis[J]."Hepatology"（Baltimore，"Md），"2017，"65（2）："571–581.

[17] ALEXANDER"Q，"ROBERTO"C，"ERHARD"U"F，"et"al."Role"of"portal"venous"platelet"activation"in"patients"with"decompensated"cirrhosis"and"tips[J]."Gut，"2020，"69（8）："1535–1536.

[18] WILMA"D"V，"PAOLA"P，"MARCO"S，"et"al."Usefulness"of"thromboelastometry"in"predicting"the"risk"of"bleeding"in"cirrhotics"who"undergo"invasive"procedures[J]."Eur"J"Gastroenterol"Hepatol，"2015，"27（11）："1313–1319.

[19] KSENIA"B，"SILVESTER"H"B，"BENEDIKT"S，"et"al."Platelet"function"decreases"with"increasing"severity"of"liver"cirrhosis"and"portal"hypertension-A"prospective"study[J]."Thrombos"Haemostas，"2023，"123（12）："1140–1150.

[20] SOUZAE"D"O，"D'AMICOé"A"N，"ROCHATRF"D，"""""et"al."Preservation"of"platelet"function"in"patients"with"cirrhosis"and"thrombocytopenia"undergoing"esophageal"variceal"ligation[J]."Hepatobil"Pancreat"Dis"Int，"2020，"19（6）："555–560.

[21] VICTORIA"C，"SAMUEL"T"I"."Hyperfibrinolysis："An"uncommon"cause"of"bleeding"in"cirrhosis[J]."Am"J"Med，"2021，"135（1）："53–54.

[22] DAEUN"N，"CHANG"S"H."Plasminogen"activator"inhibitor-"1"and"oncogenesis"in"the"liver"disease[J]."J"Cell"Signal，"2021，"2（3）："221–227.

[23] 張譯之，"陳煜."肝硬化患者的止血平衡改變[J]."肝臟，"2020，"25（8）："786–788.

[24] LAURA"T，"E，"DOMINIQUE"C"S."Anticoagulation"in"the"cirrhotic"patient[J]."J"H"Reps，"2019，"1（3）："227–239.

[25] DAVID"F，"JAMES"A"D."Viscoelastic"hemostatic"assays："Update"on"technology"and"clinical"applications[J]."Am"J"Hematol，"2021，"96（10）："1331–1337.

[26] HANI"S，"KAVISH"R"P，"MARWAN"G，"et"al."Features"of"blood"clotting"on"thromboelastography"in"hospitalized"patients"with"cirrhosis[J]."Am"J"Med，"2020，"133（12）："1479–1487.

[27] HWA"S"K，"SUK"K"I，"JI"L"H，"et"al."Thromboelastographic"evaluation"of"coagulation"in"patients"with"liver"disease[J]."Ann"Lab"Med，"2017，"37（3）："204–212.

[28] TODD"S"R."Potential"applications"of"thromboelastography"in"patients"with"acute"and"chronic"liver"disease[J]."Gastroenterol"Hepatol，"2012，"8（8）："513–520.

[29] BRESLINR"C"C，"CHALIFOUX"N"V，"BURIKO"Y."Standard"tests"of"haemostasis"do"not"predict"elevated"thromboelastographic"maximum"amplitude，"an"index"of"hypercoagulability，"in"sick"dogs[J]."J"Small"Animal"Pract，"2024，"65（11）："783–788.

[30] 孫夢(mèng)秋，"張愛霞，"張莉，"等."血栓彈力圖參數(shù)評(píng)估乙型肝炎肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血的意義[J]."肝臟，"2024，"29（9）："1091–1095.

[31] SOMANI"V，"AMARAPURKAR"D，"SHAH"A."Thromboelastography"for"assessing"the"risk"of"bleeding"in"patients"with"cirrhosis—moving"closer[J]."J"Clin"Exp"Hepatol，"2017，"7（4）："284–289.

[32] R?SSLER"J，"LI"Y，"OTT"S，"et"al."Intrinsic"or"nonintrinsic"end-stage"liver"disease"and"its"association"with"thromboelastography-based"coagulation"states"in"patients"undergoing"liver"transplantation："A"retrospective"cohort"study[J]."J"Cardiothorac"Vascu"Anesth，"2024，"38（10）："2368–2376.

[33] RUHAIL"K，"ALEXANDRA"S，"STEPHEN"N，"et"al."Thromboelastography"parameters"are"associated"with"cirrhosis"severity[J]."Digest"Dis"Sci，"2019，"64（9）："2661–2670.

[34] 陳麗婉，"馬祚云，"陳婷婷."血栓彈力圖對(duì)創(chuàng)傷性重癥患者輸血治療指導(dǎo)作用的評(píng)估[J]."系統(tǒng)醫(yī)學(xué)，"2024，"9（22）："25–28.

[35] 張富群."血栓彈力圖在消化道出血患者輸血治療中的應(yīng)用效果[J]."中外醫(yī)學(xué)研究，"2024，"22（19）："76–79.

[36] MANO"J"K，"JUNED"A，"RAKHI"M，"et"al."Thromboelastography-"guided"blood"component"use"in"patients"with"cirrhosis"with"nonvariceal"bleeding："A"randomized"controlled"trial[J]."Hepatology"（Baltimore，"Md），"2020，"71（1）："235–246.

[37] RAMAKRISHNAIAH"V"P"N，"CHELLAPPA"V，"GONEPPANAVAR"M."Should"red"blood"cell"transfusion"be"immediately"given"to"a"cirrhotic"patient"with"active"upper"gastrointestinal"bleeding？[J]."AME"Med"J，"2019，"4（1）："11.

[38] SAGNIK"B，"MANAS"V，"PIYUSH"P，"et"al."Effect"of"thrombocytopenia"and"platelet"transfusion"on"outcomes"of"acute"variceal"bleeding"in"patients"with"chronic"liver"disease[J]."World"J"Hepatol，"2022，"14（7）："1421–1437.

[39] 雒博晗，"韓國(guó)宏."《2023年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)實(shí)踐指南：肝硬化門靜脈高壓和靜脈曲張的風(fēng)險(xiǎn)分層及管理》摘譯[J]."臨床肝膽病雜志，"2024，"40（1）："33–36.

[40] LU"S，"CHEN"J，"ZHANG"R，"et"al."Comparative"effectiveness"of"warfarin"in"cirrhotic"patients"with"non-symptomatic"portal"vein"thrombosis："A"multicenter，"randomized"controlled"trial[J]."Exp"Rev"Gastroenterol"Hepatol，"2024，"18（1-3）："5–12.

[41] XU"T"X，"LIU"W"Y，"JIN"L"J."Efficacy"evaluation"of"novel"oral"anticoagulants"in"patients"with"cirrhosis"accompanied"with"portal"vein"thrombosis："A"Meta-analysis[J]."Chin"J"Hepatol，"2023，"31（6）："614–620.

（收稿日期：2024–12–15）

（修回日期：2025–04–15）