益腎升陽方經(jīng)Bach2調(diào)控Treg細(xì)胞治療變應(yīng)性鼻炎

[摘要]"目的"探討益腎升陽方通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子BTB與CNC同源蛋白2（BTB"and"CNC"homology"2，Bach2）促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）分化在治療變應(yīng)性鼻炎（allergic"rhinitis，AR）中的作用及機(jī)制。方法"采用卵清蛋白（ovalbumin，OVA）致敏法構(gòu)建小鼠AR模型，隨機(jī)分為對(duì)照組、變應(yīng)性鼻炎模型組（AR組）、益腎升陽方組和地塞米松組。通過行為學(xué)評(píng)分評(píng)估鼻部癥狀；蘇木精-伊紅染色和過碘酸希夫染色觀察小鼠鼻黏膜病理變化；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清中OVA–特異性免疫球蛋白E（specific"immunoglobulin"E，sIgE）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming"growth"factor-β，TGF-β）水平；流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)脾臟Treg細(xì)胞比例；蛋白質(zhì)印跡法分析Bach2蛋白表達(dá)情況。結(jié)果"與對(duì)照組比較，AR組小鼠行為學(xué)評(píng)分顯著升高（Plt;0.05），鼻黏膜杯狀細(xì)胞增生、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，血清OVA-sIgE及IL-4水平升高（Plt;0.05），TGF-β水平降低（Plt;0.05），脾臟Treg細(xì)胞比例及Bach2蛋白表達(dá)均顯著下降（Plt;0.05）。益腎升陽方治療后，小鼠行為學(xué)評(píng)分降低（Plt;0.05），鼻黏膜病理損傷減輕，OVA-sIgE及IL-4水平下降，TGF-β水平升高（Plt;0.05），脾臟Treg細(xì)胞比例及Bach2蛋白表達(dá)顯著上調(diào)（Plt;0.05），其效果與地塞米松組相當(dāng)。結(jié)論"益腎升陽方通過上調(diào)Bach2表達(dá)，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，對(duì)變應(yīng)性鼻炎具有潛在的治療作用。本研究可為AR的中醫(yī)藥治療提供新的策略和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]"益腎升陽方；變應(yīng)性鼻炎；Bach2；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；免疫調(diào)控

[中圖分類號(hào)]"R765.21""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.15.012

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Yishen"Shengyang"formula"ameliorates"allergic"rhinitis"via"Bach2-driven"Treg"cell"regulation

MA"Zhichao，"ZHANG"Chaohui，"YING"Yongjie，"WANG"Yilong，"JIN"Qiaozhi，"CHEN"Wubing，"TAO"Baohong

Department"of"Otolaryngology，"Taizhou"Municipal"Hosptial，"Taizhou"318000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"therapeutic"effects"and"mechanisms"of"Yishen"Shengyang"formula"in"allergic"rhinitis"（AR）"by"regulating"the"transcription"factor"BTB"and"CNC"homology"2"（Bach2）"to"promote"regulatory"T"cell"（Treg"cell）"differentiation."Methods"AR"mouse"models"were"established"via"ovalbumin"（OVA）"sensitization"and"randomly"divided"into"control"group，"AR"model"group"（AR"group），"Yishen"Shengyang"formula"group"and"dexamethasone"group."Nasal"symptoms"were"evaluated"using"behavioral"scores;"Histopathological"changes"in"nasal"mucosa"were"observed"via"hematoxylin-eosin"and"periodic"acid"Schiff"stain;"Serum"levels"of"OVA-specific"immunoglobulin"E"（sIgE），"interleukin-4"（IL-4），"and"transforming"growth"factor-β"（TGF-β）"were"measured"by"enzyme"linked"immunosorbent"assay;"Splenic"Treg"proportions"were"analyzed"via"flow"cytometry;"Bach2"protein"expression"was"assessed"by"Western"blot."Results"Compared"with"control"group，"AR"group"mice"showed"significantly"increased"behavioral"scores"（Plt;0.05），"goblet"cell"hyperplasia，"inflammatory"infiltration，"elevated"OVA-sIgE"and"IL-4"levels"（Plt;0.05），"reduced"TGF-β"（Plt;0.05），"and"decreased"splenic"Treg"proportions"and"Bach2"expression"（Plt;0.05）."Yishen"Shengyang"formula"treatment"alleviated"nasal"symptoms"（Plt;0.05），"mitigated"mucosal"damage，"decreased"OVA-sIgE"and"IL-4，"increased"TGF-β"（Plt;0.05），"and"upregulated"Treg"proportions"and"Bach2"expression"（Plt;0.05），"with"efficacy"comparable"to"dexamethasone."Conclusion"Yishen"Shengyang"formula"demonstrates"potential"therapeutic"effects"on"allergic"rhinitis"by"upregulating"Bach2"expression"and"promoting"Treg"cell"differentiation."This"study"provides"a"novel"strategy"and"experimental"basis"for"the"traditional"Chinese"medicine"treatment"of"AR.

[Key"words]"Yishen"Shengyang"formula;"Allergic"rhinitis;"Bach2;"Regulatory"T"cell;"Immune"regulation

變應(yīng)性鼻炎（allergic"rhinitis，AR）是一種常見的慢性鼻黏膜炎癥性疾病，其特征為季節(jié)性或常年性鼻癥狀，如鼻癢、噴嚏、流涕和鼻塞。隨著環(huán)境污染和生活方式的變化，AR的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并帶來顯著的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。AR在中醫(yī)學(xué)中屬于“鼻鼽”范疇，其發(fā)病與肺、脾、腎三臟功能失調(diào)密切相關(guān)。益腎升陽方作為中醫(yī)經(jīng)典方劑之一，被廣泛應(yīng)用于治療脾腎陽虛型AR[2]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明益腎升陽方中的多種中藥成分具有抗炎、抗過敏和免疫調(diào)節(jié)作用。益腎升陽方通過多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制，顯示出對(duì)AR的潛在治療效果。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory"T"cell，Treg細(xì)胞）是維持免疫耐受和預(yù)防自身免疫疾病的關(guān)鍵細(xì)胞群體。BTB與CNC同源蛋白2（BTB"and"CNC"homology"2，Bach2）作為一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)Treg細(xì)胞的發(fā)育和功能具有顯著影響。研究表明Bach2可促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化，增強(qiáng)其抑制免疫反應(yīng)的能力[3]。本研究探討益腎升陽方是否通過Bach2調(diào)控Treg細(xì)胞發(fā)揮治療AR的作用，以期為AR的中醫(yī)藥治療提供新的理論依據(jù)和治療策略。

1""材料與方法

1.1""一般資料

1.1.1""實(shí)驗(yàn)動(dòng)物""雄性6周齡白化品系（BALB/C）小鼠20只[許可證號(hào)：SCXK（京）2019-0010]，購(gòu)自斯貝福（北京）生物技術(shù)有限公司。小鼠在溫度20～26℃、濕度40%～70%的環(huán)境中飼養(yǎng)10d。本研究經(jīng)江西中洪博元生物技術(shù)有限公司實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)審批通過（倫理審批號(hào)：LL-202305230001）。

1.1.2""藥物與試劑""益腎升陽方組成：杜仲10g、補(bǔ)骨脂10g、胡桃仁10g、五味子5g、升麻5g、白術(shù)10g、白芷5g、蒼耳子5g、石菖蒲5g、蘇子8g、桔梗6g，均由臺(tái)州市立醫(yī)院中藥房提供，將上述藥材混勻后加水浸泡1h后用自動(dòng)煎藥機(jī)煎煮2次，每次1.5h，合并2次水煎液，雙層紗布過濾，4℃保存?zhèn)溆?。地塞米松?gòu)自上海碧云天生物技術(shù)有限公司；卵清蛋白（ovalbumin，OVA）購(gòu)自德國(guó)西格瑪奧德里奇（上海）貿(mào)易有限公司；氫氧化鋁溶液購(gòu)自西隴科學(xué)股份有限公司；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming"growth"factor"β，TGF-β）、小鼠白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4測(cè)試盒購(gòu)自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司；小鼠OVA–特異性免疫球蛋白E（specific"immunoglobulin"E，sIgE）測(cè)試盒購(gòu)自艾迪生（上海）實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司；別藻藍(lán)蛋白（allophycocyanin，APC）/花菁染料CD4抗體、APC"CD25抗體、異硫氰酸熒光素（fluorescein"lsothiocyanate，F(xiàn)ITC）CD3抗體、藻紅蛋白（phyoerythrin，PE）IL-4抗體、PE叉頭框蛋白P3（forkhead"box"protein"P3，F(xiàn)OXP3）抗體購(gòu)自北京百奧創(chuàng)新科技有限公司；小鼠抗甘油醛-3-磷酸脫氫酶抗體購(gòu)自北京全式金生物技術(shù)股份有限公司，兔抗Bach2抗體購(gòu)自武漢三鷹生物技術(shù)有限公司。

1.1.3""主要儀器""低溫高速離心機(jī)購(gòu)自常州中捷實(shí)驗(yàn)儀器制造有限公司；光學(xué)顯微鏡購(gòu)自?shī)W林巴斯亞太企業(yè)管理服務(wù)（大連）有限公司；高速冷凍離心機(jī)購(gòu)自上海盧湘儀離心機(jī)儀器有限公司；全自動(dòng)酶標(biāo)儀購(gòu)自上海閃譜生物科技有限公司；蛋白垂直電泳儀購(gòu)自北京市六一儀器廠；NovoCyte?流式細(xì)胞儀購(gòu)自艾森生物（杭州）有限公司；全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光圖像分析系統(tǒng)購(gòu)自上海天能科技有限公司。

1.2""方法

1.2.1""動(dòng)物分組、模型制備和給藥""小鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)10d后隨機(jī)分為4組：對(duì)照組、AR模型組（AR組）、益腎升陽方組和地塞米松組。動(dòng)物造模分為2個(gè)階段：①第0～14天，隔日對(duì)每只小鼠腹腔注射100μl"OVA氫氧化鋁溶液；②第15～25天向小鼠雙側(cè)鼻腔內(nèi)滴入10μl激發(fā)液，1次/d；在末次滴藥后30min內(nèi)觀察并記錄小鼠打噴嚏和抓鼻的次數(shù)。

1.2.2""行為學(xué)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)""末次激發(fā)后30min內(nèi)記錄小鼠鼻涕量、噴嚏及撓鼻的次數(shù)并評(píng)分。①1分（輕度）：輕微前爪撓鼻（lt;10次），打噴嚏1～3次，少量鼻涕；②2分（中度）：撓鼻介于輕微撓鼻和四處摩擦之間，打噴嚏4～10次，流鼻涕超過前鼻孔；③3分（重度）：撓鼻四處摩擦，打噴嚏≥10次，鼻涕滿面。

1.2.3""蘇木精-伊紅染色""小鼠鼻骨組織石蠟切片經(jīng)烤片、脫蠟、水化后，用蘇木精染液染色3～5min，流水沖洗后用1%鹽酸乙醇分化，反藍(lán)液反藍(lán)，伊紅染色3～5min后，切片脫水，封片，在顯微鏡下觀察。

1.2.4""過碘酸希夫染色""小鼠鼻骨組織石蠟切片經(jīng)烤片、脫蠟、水化后，按糖原過碘酸希夫染色（periodic"acid"Schiff"stain，PAS染色）試劑盒說明書操作：切片浸入1%過碘酸溶液，室溫氧化15～20min；浸入Schiff試劑并加蓋，置于室溫陰暗處浸染10～20min；亞硫酸鈉溶液滴洗2次，2min/次；浸入蘇木精染色液，復(fù)染1～2min；水洗、晾干、鏡檢。

1.2.5""酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)""收集小鼠血清，參照酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme"linked"immunosorbent"assay，ELISA）檢測(cè)試劑盒說明書進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.6""流式檢測(cè)""收集小鼠脾臟組織，使用機(jī)械碾磨法將脾臟組織制備為單細(xì)胞懸液，加入適量紅細(xì)胞裂解液裂解5min，"離心棄上清，加入適量磷酸緩沖鹽溶液制備為細(xì)胞懸液，檢測(cè)Treg細(xì)胞（CD3+、CD4+、CD25+、FOXP3+）比例變化。取100ul細(xì)胞懸液置于流式管中，加入對(duì)應(yīng)的抗體進(jìn)行孵育。處理完成后，用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.7""蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)""將小鼠脾臟組織的總蛋白離心取上清液，二喹啉甲酸蛋白定量試劑盒對(duì)總蛋白進(jìn)行定量。對(duì)蛋白樣品進(jìn)行變性后，進(jìn)行十二烷基硫酸鈉凝膠電泳后用300mA恒流轉(zhuǎn)膜。聚偏二氟乙烯（polyvinylidene"fluoride，PVDF）用脫脂奶粉封閉后，一抗4℃孵育過夜，次日PVDF膜室溫孵育二抗，用發(fā)光液浸濕PVDF膜，置于超高敏感度化學(xué)發(fā)光成像系統(tǒng)中進(jìn)行顯影。

1.3""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，多組間比較采用單因素方差分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""益腎升陽方對(duì)AR小鼠行為學(xué)評(píng)分的影響

與對(duì)照組比較，AR組小鼠的行為學(xué)評(píng)分顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），表明造模成功，見圖1A。治療后與AR組比較，益腎升陽方組小鼠的行為學(xué)評(píng)分顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見圖1B。

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2.2""益腎升陽方對(duì)AR小鼠鼻腔黏膜組織病理變化的影響

對(duì)照組小鼠鼻黏膜上皮細(xì)胞排列均勻、形態(tài)正常。與對(duì)照組比較，AR組小鼠鼻黏膜組織結(jié)構(gòu)紊亂，細(xì)胞排列不均勻，出現(xiàn)異常，發(fā)生間質(zhì)水腫及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；與AR組相比，益腎升陽方組和地塞米松組小鼠鼻黏膜炎性浸潤(rùn)減輕，黏膜層上皮結(jié)構(gòu)恢復(fù)，見圖2。

2.3""益腎升陽方對(duì)AR小鼠鼻腔黏膜杯狀細(xì)胞水平的影響

對(duì)照組小鼠上皮組織染色淺，杯狀細(xì)胞無增生；AR組小鼠鼻上皮染色深，上皮細(xì)胞排列出現(xiàn)異常，杯狀細(xì)胞數(shù)量顯著升高。與AR組比較，益腎升陽方組和地塞米松組小鼠的組織染色程度較輕，黏膜層上皮結(jié)構(gòu)恢復(fù)，杯狀細(xì)胞數(shù)量顯著減少，見圖3。

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2.4""益腎升陽方對(duì)AR小鼠血清中OVA-sIgE、IL-4、TGF-β水平的影響

與對(duì)照組比較，AR組小鼠的血清OVA-sIgE和IL-4表達(dá)顯著上升，TGF-β表達(dá)顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；與AR組比較，益腎升陽方組小鼠的血清OVA-sIgE明顯下降，TGF-β表達(dá)明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；與AR組比較，地塞米松組小鼠的血清OVA-sIgE明顯下降，IL-4和TGF-β表達(dá)明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見圖4。

2.5""益腎升陽方對(duì)AR小鼠脾臟中Treg細(xì)胞水平的影響

與對(duì)照組比較，AR組小鼠脾臟組織Treg細(xì)胞水平顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；與AR組比較，益腎升陽方組和地塞米松組Treg細(xì)胞水平顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見圖5。

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2.6""益腎升陽方對(duì)AR小鼠脾臟中Bach2蛋白水平的影響

與對(duì)照組比較，AR組小鼠脾臟組織Bach2蛋白水平明顯下降；與AR組比較，益腎升陽方組和地塞米松組小鼠的脾臟組織Bach2蛋白水平明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見圖6。

3""討論

本研究通過構(gòu)建小鼠AR模型證實(shí)益腎升陽方可顯著改善模型小鼠行為學(xué)評(píng)分，降低sIgE及Th2型細(xì)胞因子水平，并減輕鼻黏膜病理損傷，其免疫調(diào)節(jié)與抗炎機(jī)制與既往研究相符[4]；其機(jī)制可能通過上調(diào)Treg細(xì)胞比例，增強(qiáng)免疫抑制功能，抑制Th2細(xì)胞過度活化及下游炎癥因子（IL-4/IL-5/IL-13）釋放。在中醫(yī)治療AR的實(shí)踐中，除使用益腎升陽方外，還有多種中藥方劑被廣泛使用，如銀翹散、小青龍湯等。銀翹散具有清熱解毒、散風(fēng)熱的作用，常用于治療風(fēng)熱型AR；小青龍湯具有溫肺散寒、止咳平喘等功效，適用于寒濕型AR；益腎升陽方創(chuàng)新性地采用脾腎雙補(bǔ)策略，通過溫陽固本調(diào)節(jié)免疫功能，體現(xiàn)中醫(yī)整體觀指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療思路[5-6]。

Treg細(xì)胞是一群具有免疫抑制功能的T細(xì)胞亞群，對(duì)維持免疫穩(wěn)態(tài)和預(yù)防自身免疫反應(yīng)至關(guān)重要。Treg細(xì)胞通過分泌抑制性細(xì)胞因子（如IL-10和TGF-β）抑制過度免疫反應(yīng)，從而在免疫相關(guān)疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[7]。研究表明在AR的發(fā)病過程中，Treg細(xì)胞的數(shù)量和（或）功能可能受抑制，導(dǎo)致免疫耐受失衡和Th2型免疫反應(yīng)過度活化；Treg細(xì)胞的減少與AR的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示Treg細(xì)胞可能在AR的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[8]。因此對(duì)促進(jìn)Treg細(xì)胞分化及維持免疫穩(wěn)態(tài)的研究是近年來中醫(yī)藥領(lǐng)域治療AR的熱點(diǎn)[9-11]。本研究還發(fā)現(xiàn)益腎升陽方可顯著上調(diào)AR模型小鼠脾臟組織中Bach2的蛋白表達(dá)。Bach2作為Treg細(xì)胞發(fā)育關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，通過增強(qiáng)FOXP3轉(zhuǎn)錄活性維持Treg細(xì)胞分化與功能[12]。值得注意的是Th2型炎癥性疾病中普遍存在Bach2表達(dá)抑制現(xiàn)象，其功能受損導(dǎo)致Treg細(xì)胞免疫抑制能力下降，進(jìn)而加劇Th2反應(yīng)及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等病理改變。Perga等[13]研究發(fā)現(xiàn)Bach2誘發(fā)Treg細(xì)胞活化的功能在多發(fā)性硬化中受損，與健康對(duì)照者相比，患者全血中的Bach2轉(zhuǎn)錄水平降低。Liu等[14]報(bào)道Bach2缺陷型小鼠可發(fā)展為Th2型氣道炎癥，如杯狀細(xì)胞化生、黏液過度產(chǎn)生、氣道高反應(yīng)性及支氣管肺泡灌洗液和細(xì)支氣管周圍區(qū)域中嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增強(qiáng)。本研究證實(shí)益腎升陽方可特異性激活Bach2信號(hào)通路，通過促進(jìn)Treg細(xì)胞功能重建免疫耐受，為闡釋其抑制Th2過度活化、減輕AR炎癥的分子機(jī)制提供新視角。

綜上，益腎升陽方可能通過調(diào)控Bach2影響Treg細(xì)胞的功能，從而在AR治療中發(fā)揮潛在療效。這一發(fā)現(xiàn)可為AR的免疫治療提供新的策略，并為未來的研究和臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。未來需進(jìn)一步研究闡明Bach2的具體調(diào)控機(jī)制，并在臨床中驗(yàn)證益腎升陽方的療效和安全性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–02–18）

（修回日期：2025–05–07）