微生物對玫瑰痤瘡作用機(jī)制的研究進(jìn)展

[摘要]"玫瑰痤瘡是一種好發(fā)于面中部的慢性炎癥性皮膚，機(jī)制十分復(fù)雜。近年來大量研究表明微生物感染與玫瑰痤瘡發(fā)病有明顯關(guān)系，皮膚微生物包括毛囊蠕形螨、表皮葡萄球菌、Oleronius桿菌、痤瘡丙酸桿菌等，腸道微生物包括幽門螺桿菌和小腸細(xì)菌等均為與玫瑰痤瘡有關(guān)的微生物。本文綜述微生物與玫瑰痤瘡的關(guān)系并探討其作用機(jī)制，以期為進(jìn)一步明確微生物對玫瑰痤瘡病理生理的影響，為治療提供參考。

[關(guān)鍵詞]"玫瑰痤瘡；皮膚微生物；腸道微生物；發(fā)病機(jī)制

[中圖分類號]"R751""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.15.029

玫瑰痤瘡是一種好發(fā)于面中部以面部皮膚陣發(fā)性潮紅、持續(xù)性紅斑、丘疹或膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張等為主要表現(xiàn)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，主要分為4種亞型：紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型（erythematotelangiectatic"rosacea，ETR）、丘疹膿皰型（papulopustular"rosacea，PPR）、肥大增生型和眼型[1]。玫瑰痤瘡的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前傾向于系綜合因素所致，包括遺傳因素、免疫因素、神經(jīng)血管調(diào)節(jié)、微生物和環(huán)境因素[2]。其中，微生物因素至關(guān)重要。生活在人類皮膚上的細(xì)菌、真菌、病毒和節(jié)肢動物共同構(gòu)成皮膚微生物組，是皮膚屏障功能的重要組成部分之一。除皮膚自身的微生物外，腸道微生物可能在皮膚疾病中也發(fā)揮重要作用。微生物可通過破壞皮膚屏障、激活免疫系統(tǒng)、分泌活性因子、誘發(fā)炎癥反應(yīng)等影響玫瑰痤瘡的發(fā)病。本文就皮膚及腸道微生物在玫瑰痤瘡發(fā)病中的作用機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1""皮膚微生物

1.1""毛囊蠕形螨

人體蠕形螨通常寄生在毛囊、皮脂腺及瞼板腺豐富的部位，好發(fā)于面部。劉書娜等[3]在顯微鏡下觀察129例玫瑰痤瘡患者和96名健康對照者的毛囊蠕形螨，發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者的蠕形螨感染率（65.12%）明顯高于健康對照者（17.71%）。李薇等[4]分析不同亞型玫瑰痤瘡患者的毛囊蠕形螨感染情況，發(fā)現(xiàn)PPR患者毛囊蠕形螨的陽性率、總數(shù)和感染密度等均高于ETR。

毛囊蠕形螨對玫瑰痤瘡的作用機(jī)制首先可能與其堅硬的螨爪、須肢等在患者皮膚表面造成的機(jī)械性刺激有關(guān)，其寄生和移行可堵塞毛孔，破壞毛囊上皮細(xì)胞和皮脂腺細(xì)胞，造成毛孔粗大、油脂分泌異常等[5]；同時，螨爪引起的微磨損進(jìn)一步誘導(dǎo)上皮增生和反應(yīng)性角化過度，其幾丁質(zhì)外骨骼還可能充當(dāng)異物引起肉芽腫反應(yīng)，形成丘疹、結(jié)節(jié)[6]。研究表明蠕形螨的數(shù)量可上調(diào)Toll樣受體2（Toll-like"receptor-2，TLR2）水平，廣泛激活玫瑰痤瘡患者的皮膚免疫系統(tǒng)[7]。隨著TLR2通路的激活，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8、IL-1β、腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）-α等促炎細(xì)胞因子數(shù)量增加，加重患者的炎癥反應(yīng)及抗菌肽LL-37、血管內(nèi)皮生長因子（vascular"endothelial"growth"factor，VEGF）的過度表達(dá)，導(dǎo)致血管增生擴(kuò)張及炎癥介質(zhì)外滲，臨床表現(xiàn)為皮膚潮紅、紅斑、瘙癢等[8-9]。

1.2""表皮葡萄球菌

表皮葡萄球菌是正常人皮膚表面常見的微生物之一，對維持皮膚健康狀態(tài)發(fā)揮重要作用。Li等[10]使用16S"rDNA"基因測序分析玫瑰痤瘡患者的面部皮膚微生物群，并與健康對照者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示玫瑰痤瘡患者中表皮葡萄球菌的相對豐度較健康對照者顯著降低。另一項研究顯示玫瑰痤瘡患者膿皰中分離出的表皮葡萄球菌始終呈溶血性，而從健康對照者中分離出的表皮葡萄球菌為非溶血性[11]。

表皮葡萄球菌產(chǎn)生抗菌肽調(diào)節(jié)皮膚免疫應(yīng)答，其細(xì)胞壁成分磷脂壁酸利用TLR2依賴性機(jī)制抑制炎癥因子的釋放，從而避免皮膚屏障的損傷和炎癥反應(yīng)[12]。同時，表皮葡萄球菌還可促進(jìn)皮膚產(chǎn)生神經(jīng)酰胺，并增強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞間的緊密連接，維持皮膚屏障穩(wěn)態(tài)，防止受損皮膚的水分流失[13]。玫瑰痤瘡患者中的表皮葡萄球菌相對豐度下降，可能影響皮膚屏障功能，導(dǎo)致經(jīng)皮水丟失（transepidermal"water"loss，TEWL）的增加。表皮葡萄球菌產(chǎn)生的溶血性毒素可能也是加重玫瑰痤瘡炎癥反應(yīng)的原因之一。

1.3""Oleronius桿菌

Oleronius桿菌是一種寄生在蠕形螨上的革蘭陽性菌，一旦蠕形螨死亡，面部和睫毛的皮脂腺內(nèi)就會釋放包括Oleronius桿菌在內(nèi)的微生物和毒素[14]。Lacey等[15]從PPR型玫瑰痤瘡患者面部蠕形螨中培養(yǎng)出菌落，并通過分析16s"rDNA序列將其鑒定為Oleronius桿菌。抗生素敏感度測試表明Oleronius"桿菌對四環(huán)素、多西霉素和米諾環(huán)素敏感，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)該細(xì)菌可產(chǎn)生兩種抗原蛋白（62kDa和83kDa），刺激73%患者的外周血單核細(xì)胞增殖，遠(yuǎn)高于對照組（29%），這可能與其刺激PPR型患者的炎癥反應(yīng)有關(guān)。也有研究表明該細(xì)菌在眼型、ETR型患者的疾病過程中同樣發(fā)揮作用[16-17]。一方面，由于持續(xù)的面部紅斑和潮紅，玫瑰痤瘡患者受影響的皮膚溫度高于未受影響的皮膚。Maher等[18]研究顯示隨著皮膚溫度的升高，Oleronius桿菌的生長模式和蛋白質(zhì)生成方式可能發(fā)生變化，產(chǎn)生更多免疫刺激蛋白。相比30℃，雖然37℃下的Oleronius桿菌生長速度降低，但62kDa蛋白表達(dá)增加（1.65倍），其募集中性粒細(xì)胞到感染部位，導(dǎo)致紅斑和炎癥。另一方面，玫瑰痤瘡患者皮損中漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（plasmacytoid"dendritic"cell，pDC）較正常皮膚組織增多，pDC活化后可分泌Ⅰ型干擾素（interferon，IFN），激活"T"細(xì)胞和"B"細(xì)胞，參與玫瑰痤瘡的炎癥反應(yīng)[19]。研究發(fā)現(xiàn)與其他共生細(xì)菌相比，Oleronius桿菌高度敏感，可優(yōu)先被抗菌肽LL-37殺死，導(dǎo)致與細(xì)菌"DNA"復(fù)合物的產(chǎn)生增加，促進(jìn)pDC的激活。Ⅰ型"IFN和IL-22"協(xié)同誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)和增殖，導(dǎo)致異常血管的生成，臨床表現(xiàn)為玫瑰痤瘡患者持續(xù)的潮紅與紅斑[20]。

1.4""痤瘡丙酸桿菌

痤瘡丙酸桿菌是一種嗜脂厭氧革蘭陽性菌，是皮膚共生菌群的一部分，通常存在于毛囊和皮脂腺中。正常情況下健康個體中痤瘡丙酸桿菌的豐度隨年齡和性別而變化，從青春期開始到成年早期逐漸增加，然后保持穩(wěn)定直至老年，且健康成年男性的痤瘡丙酸桿菌豐度顯著高于成年女性；而玫瑰痤瘡患者的毛囊活檢中則缺乏痤瘡丙酸桿菌[21]。Rainer"等[22]通過基因測序發(fā)現(xiàn)痤瘡丙酸桿菌與玫瑰痤瘡之間存在負(fù)相關(guān)，實驗中各年齡組玫瑰痤瘡患者的痤瘡丙酸桿菌豐度低于對照組，年輕男性患者較老年男性患者的痤瘡丙酸桿菌豐度更高。在不同性別方面，男性玫瑰痤瘡患者和女性患者之間差異不明顯。Li等[10]對痤瘡丙酸桿菌的檢測結(jié)果顯示玫瑰痤瘡患者的面部皮膚中痤瘡丙酸桿菌的相對豐度低于健康對照者，這與"Rainer"等[22]的結(jié)論一致。

因為玫瑰痤瘡患者體內(nèi)缺乏痤瘡丙酸桿菌，以往大多數(shù)人認(rèn)為痤瘡丙酸桿菌在玫瑰痤瘡的發(fā)病中并不發(fā)揮主要作用。但事實上其重要性被低估，痤瘡丙酸桿菌在維持皮膚健康方面的保護(hù)作用應(yīng)得到重視。痤瘡丙酸桿菌可將皮脂分解為游離脂肪酸，對健康皮膚產(chǎn)生保護(hù)作用，防止病原體的增長[23]。盡管痤瘡丙酸桿菌對玫瑰痤瘡作用機(jī)制尚不清楚，但表皮葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌作為皮膚共生菌，它們的失調(diào)可能是玫瑰痤瘡患者發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。皮膚共生菌在組成和相對豐度保持動態(tài)平衡下，可產(chǎn)生化學(xué)物質(zhì)抑制有害菌種生長，還可調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)，對皮膚有良好的保護(hù)作用[24]。當(dāng)其平衡被打破，TLR2通路可異常激活免疫系統(tǒng)，釋放抗菌肽，積聚中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子、促血管生成因子等引起紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張和炎癥[25]。

2""腸道微生物

2.1""幽門螺桿菌

幽門螺桿菌（helicobacter"pylori，HP）不僅與胃腸潰瘍、胃癌等胃腸道疾病密切相關(guān)，近年來大量研究表明HP還可能與玫瑰痤瘡發(fā)病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者HP感染率明顯高于對照者，且PPR患者發(fā)生率高于ETR患者，同時在PPR患者中觀察到更明顯的炎癥反應(yīng)[26]。根除HP后玫瑰痤瘡患者癥狀得到顯著改善，"PPR患者改善更明顯，提示玫瑰痤瘡不同亞型與HP感染可能存在相關(guān)性[27]。然而，對HP感染影響玫瑰痤瘡發(fā)病這一觀點目前仍有較大爭議。Meta分析發(fā)現(xiàn)HP感染與玫瑰痤瘡之間的總體相關(guān)性并不顯著[28]。盡管上述研究結(jié)果存在矛盾，但有一些合理的機(jī)制可解釋二者之間的關(guān)聯(lián)。玫瑰痤瘡是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，通常表現(xiàn)為皮膚潮紅，HP可通過增加體內(nèi)一氧化二氮的濃度引起血管擴(kuò)張、炎癥和細(xì)胞毒性反應(yīng)。HP還可誘導(dǎo)細(xì)胞毒基因A、TNF-α、IL-8，進(jìn)一步引起炎癥反應(yīng)[29]。另外，HP可通過對機(jī)體內(nèi)乙醇和碳水化合物的代謝產(chǎn)生大量乙醛，高濃度乙醛可在血液系統(tǒng)中循環(huán)較長時間，并通過VEGF的表達(dá)使血管生成和毛細(xì)血管擴(kuò)張，進(jìn)一步加重面部潮紅等反應(yīng)[30]。

2.2""小腸細(xì)菌過度生長

小腸細(xì)菌過度生長（small"intestinal"bacterial"overgrowth，SIBO）是由于小腸內(nèi)細(xì)菌密度過高或種類變化而引起的胃腸道癥狀綜合征，主要表現(xiàn)為腹脹、噯氣、腹痛、腹瀉、便秘等，嚴(yán)重者還可出現(xiàn)營養(yǎng)物質(zhì)吸收不良、維生素失衡[31]。研究通過乳果糖呼氣試驗對受試者SIBO發(fā)病率進(jìn)行檢測，玫瑰痤瘡患者的SIBO發(fā)病率較一般患者高，隨后在僅接受利福昔明治療的40例SIBO陽性患者中有31例患者病情明顯緩解，8例患者病情改善[32]。有報道稱根除SIBO對眼部玫瑰痤瘡也有很大益處[33]。利福昔明可用來治療"SIBO，但因吸收性較差對皮膚微生物群的干擾很小，且對全身抗炎作用較小。所以，SIBO被認(rèn)為是玫瑰痤瘡持續(xù)性炎癥的關(guān)鍵因素[34]。

SIBO對玫瑰痤瘡的作用機(jī)制尚不完全清楚，可能為腸道菌群紊亂導(dǎo)致腸道屏障功能受損，增加患者腸道通透性，使細(xì)菌產(chǎn)物、內(nèi)毒素和促炎細(xì)胞因子轉(zhuǎn)移到血液中，從而引發(fā)皮膚炎癥[35-36]。

3""小結(jié)

綜上，玫瑰痤瘡的致病機(jī)制十分復(fù)雜，皮膚微生物與腸道微生物對玫瑰痤瘡的影響不容忽視，針對這些微生物的治療可改善玫瑰痤瘡的癥狀。此外，研究表明肺炎衣原體、鏈球菌等也與玫瑰痤瘡存在聯(lián)系[37-38]；但上述研究樣本量較小，還需進(jìn)一步研究。各微生物對玫瑰痤瘡確切的作用機(jī)制、皮膚微生物和腸道微生物之間的相互影響等均需大量研究進(jìn)一步探討。研究微生物對皮膚微環(huán)境的影響可能有助于更好地解釋玫瑰痤瘡的病理生理學(xué)機(jī)制，并有助于尋找新的治療靶點。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–12–22）

（修回日期：2025–02–25）