滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

[摘要]"滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（trophoblast"cell"surface"antigen"2，Trop2）是一種在正常組織上皮細(xì)胞中低表達(dá)、而在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤等多種實(shí)體瘤中過表達(dá)的跨膜糖蛋白和鈣信號(hào)傳感器。Trop2在多種信號(hào)通路中發(fā)揮作用，其過表達(dá)可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移，在腫瘤靶向治療方面有極大應(yīng)用前景。本文針對(duì)Trop2在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中的表達(dá)、介導(dǎo)的信號(hào)通路及以Trop2為靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]"滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2；泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤；抗體偶聯(lián)藥物

[中圖分類號(hào)]"R737""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.15.027

據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球新增泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤患者約240萬例，占全球癌癥總?cè)藬?shù)的12.5%[1]。泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤主要包括膀胱癌、前列腺癌和腎癌等。滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（trophoblast"cell"surface"antigen"2，Trop2）是抗腫瘤治療的新興靶點(diǎn)，可在前列腺、腎、角膜、胎盤、肺、胃、結(jié)腸、胰腺等正常組織中檢測(cè)到[2]。Trop2在多種泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中高表達(dá)，其在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞自我更新、增殖和轉(zhuǎn)化中扮演重要角色，可作為臨床檢測(cè)腫瘤惡性程度的標(biāo)志物及腫瘤治療的靶點(diǎn)。以Trop2為靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug"conjugate，ADC）在尿路上皮癌（urothelial"carcinoma，UC）等多種實(shí)體瘤中顯示出良好療效。本文概述Trop2介導(dǎo)的信號(hào)通路、其在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中的表達(dá)及以Trop2為靶點(diǎn)的ADC研究進(jìn)展，旨在為靶向Trop2在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤治療中的機(jī)制和相關(guān)藥物研發(fā)提供參考。

1""Trop2概述及其介導(dǎo)的信號(hào)通路

Trop2于1981年被首次發(fā)現(xiàn)，其在滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)，由腫瘤相關(guān)鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子（tumour-associated"calcium"signal"transducer，Tacstd）2基因編碼，是Tacstd蛋白家族成員之一，是抗腫瘤治療的新興靶"點(diǎn)[3]。Trop2基因位于1號(hào)染色體短臂上，是分子量約36kDa的跨膜蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、細(xì)胞質(zhì)尾3部分構(gòu)成[4]。Trop2包含順式或反式二聚體或四聚體，其寡聚組裝與N末端位點(diǎn)的糖基化狀態(tài)有關(guān)，其寡聚復(fù)雜性可能參與細(xì)胞連接或黏附，有助于增強(qiáng)Trop2介導(dǎo)信號(hào)通路的強(qiáng)度[5]。

Trop2是一種新型細(xì)胞表面受體，參與介導(dǎo)多條信號(hào)通路，可參與調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移途徑。Trop2通過參與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-"activated"protein"kinase，MAPK）、核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）等信號(hào)通路，調(diào)節(jié)緊密連接蛋白1、緊密連接蛋白7、細(xì)胞周期蛋白和蛋白激酶C（protein"kinase"C，PKC）等Trop2相關(guān)受體，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[6]。Trop2內(nèi)的磷脂酶C水解后可與Trop2細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（phosphatidylinositol-4，5-biphosphate，PIP2）結(jié)合，促進(jìn)儲(chǔ)存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子釋放出來，激活MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程[7]。另外，PIP2解離和游離Ca2+釋放還可使更多的Trop2磷酸化，激活Raf途徑和NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Trop2可直接與跨膜蛋白緊密連接蛋白1和緊密連接蛋白7結(jié)合形成膜信號(hào)復(fù)合物，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[8]。Trop2還可通過促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白E、周期蛋白依賴性激酶（cyclin-"dependent"kinase，CDK）2和CDK4的表達(dá)，促使G1期-S期重要調(diào)節(jié)因子p42和p44的磷酸化，促進(jìn)G1期轉(zhuǎn)變?yōu)镾期。Trop2被調(diào)節(jié)性膜內(nèi)蛋白水解、被解整合素金屬蛋白酶10切割后，細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域發(fā)生脫落，Trop2內(nèi)結(jié)構(gòu)域積聚在細(xì)胞核中，與β-連環(huán)蛋白在核中共定位，上調(diào)下游細(xì)胞周期蛋白D2和原癌基因c-myc的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞自我更新、增殖及組織增生[9]。Trop2啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，刺激下游致癌信號(hào)通路活化，促進(jìn)胞漿內(nèi)PKC受體1在細(xì)胞膜中積累，使α5β1整合素與Talin復(fù)合物遠(yuǎn)離細(xì)胞前緣的局灶性黏附。Trop2還可增加運(yùn)動(dòng)激酶FAK和Src激酶的磷酸化，誘導(dǎo)抗黏附和促運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[10]。

2""Trop2在泌尿系統(tǒng)腫瘤中的表達(dá)及意義

2.1""膀胱癌

膀胱癌主要包括膀胱尿路上皮癌（urothelial"bladder"cancer，UBC）、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌等[11]。Fan等[12]研究發(fā)現(xiàn)Trop2在80%的鱗癌、69.5%的腺癌、15.8%的小細(xì)胞癌中陽性表達(dá)。Chen等[13]研究發(fā)現(xiàn)膀胱癌患者尿液中Trop2的水平顯著高于正常人群，尿液檢測(cè)的非侵入性和便利性進(jìn)一步反映Trop2作為膀胱癌篩查和診斷潛在標(biāo)志物的價(jià)值。袁廣全[14]研究發(fā)現(xiàn)Trop2在肌層浸潤(rùn)性膀胱癌中的陽性率為65.5%，高于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌陽性率，Trop2可成為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

UBC是膀胱癌最常見的病理類型，其占膀胱癌所有病理類型的90%以上[15]。Trop2在UBC中高表達(dá)，其表達(dá)水平隨著UBC嚴(yán)重程度的增加而升高。這與上尿路上皮癌（urothelial"carcinoma"of"the"upper"tract，UCTC）中Trop2高水平表達(dá)與良好預(yù)后不同。UCTC是發(fā)生于腎盂或輸尿管的UC，多與林奇綜合征或馬兜鈴酸暴露相關(guān)。研究表明UCTC較UBC具有更強(qiáng)的侵襲性[16]。Tomiyama等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在UTUC中Trop2的陽性率高達(dá)94%，其高水平表達(dá)被認(rèn)為是UTUC良好無進(jìn)展生存期（progression"free"survival，PFS）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與腫瘤特異性生存期相關(guān)。UTUC中Trop2高水平表達(dá)與良好預(yù)后之間的這種關(guān)聯(lián)可歸因于UTUC與UBC特征不同，有必要進(jìn)一步研究?jī)烧咧g的作用機(jī)制和信號(hào)通路，探索二者預(yù)后不同的原因。

2.2""前列腺癌

前列腺癌是男性第2大常見腫瘤，發(fā)病率僅次于肺癌[18]。Hsu等[19]研究發(fā)現(xiàn)Trop2在轉(zhuǎn)移性前列腺癌的神經(jīng)內(nèi)分泌表型中表達(dá)陽性，通過上調(diào)聚ADP-核糖聚合酶1誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Shen等[20]研究發(fā)現(xiàn)Trop2高表達(dá)患者的無復(fù)發(fā)生存率明顯低于Trop2低表達(dá)患者。Akarken等[21]通過分析根治性前列腺切除術(shù)患者的組織病理學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，前列腺癌的神經(jīng)周圍浸潤(rùn)、淋巴血管浸潤(rùn)、神經(jīng)節(jié)受浸潤(rùn)、外側(cè)和基底手術(shù)切緣陽性與Trop2染色程度有顯著相關(guān)性。在前列腺模型中，免疫缺陷小鼠的Trop2陽性基底細(xì)胞可能發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，形成前列腺癌[22]。該研究還發(fā)現(xiàn)從前列腺癌中純化的Trop2陽性外泌體可促進(jìn)Trop2陰性前列腺癌細(xì)胞在纖連蛋白上的遷移，表明Trop2可誘導(dǎo)缺乏Trop2的細(xì)胞獲得影響Trop2遷移的特性[23]?？蓪rop2作為細(xì)胞表面靶標(biāo)，從液體活檢中分離循環(huán)腫瘤細(xì)胞，用于進(jìn)一步的分子生物學(xué)層面分析[24]。Trop2可能成為前列腺癌的潛在治療靶點(diǎn)。

2.3""腎癌

腎細(xì)胞癌約占腎部腫瘤的85%[25]。腎細(xì)胞癌常見亞型有透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌、腎嫌色細(xì)胞癌（chromophobe"renal"cell"carcinoma，chRCC）和乳頭狀腎細(xì)胞癌等。Mikuteit等[26]研究發(fā)現(xiàn)接受手術(shù)治療的chRCC患者組織標(biāo)本中Trop2表達(dá)陽性率為29.6%，但并未發(fā)現(xiàn)Trop2的表達(dá)與臨床屬性之間存在關(guān)聯(lián)；與Trop2陽性chRCC相比，Trop2陰性chRCC的5年總生存期無差異。因此在chRCC中，Trop2表達(dá)與患者總生存期和其他侵襲性參數(shù)無關(guān)。

3""靶向Trop2的ADC在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中的應(yīng)用

3.1""戈沙妥珠單抗

戈沙妥珠單抗是目前唯一獲批的用于治療Trop2陽性腫瘤的ADC，由人源化單克隆抗體（hRS7）、可切割碳酸酯連接子（CL2A）和伊立替康代謝物（SN-38）組成[27]?？筎rop2免疫球蛋白G（immunoglobulin"G，IgG）抗體hRS7可直接與表達(dá)Trop2的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，并觸發(fā)戈沙妥珠單抗內(nèi)化，導(dǎo)致CL2A水解和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑SN-38釋放，誘導(dǎo)DNA損傷和細(xì)胞凋亡[28]。此外在酸性環(huán)境中，連接子CL2A在腫瘤組織周圍被水解，SN-38的釋放通過旁觀者效應(yīng)殺死周圍腫瘤細(xì)胞[29]。

戈沙妥珠單抗治療晚期UC的良好療效初見于IMMU-132-01試驗(yàn)。在戈沙妥珠單抗的相關(guān)研究中，6例轉(zhuǎn)移性鉑類耐藥UC患者中3例患者的臨床癥狀有顯著緩解，PFS為6.7～8.2個(gè)月[30]。在Ⅰ/Ⅱ期中，45例既往治療中位線數(shù)為二線的UC患者接受戈沙妥珠單抗（10mg/kg）治療，其客觀緩解率（objective"response"rate，ORR）為31%，中位無進(jìn)展生存期（median"progression"free"survival，mPFS）為7.3個(gè)月，中位總生存期（median"overall"survival，mOS）為16.3個(gè)月[31]。TROPHY-U-01是一項(xiàng)關(guān)于戈沙妥珠單抗的Ⅱ期多隊(duì)列試驗(yàn)，招募113例接受鉑類和免疫治療的轉(zhuǎn)移性UC患者，其客觀緩解率為27.4%，其中77%的患者靶病灶縮小，mPFS為5.4個(gè)月，mOS為10.9個(gè)月，因治療相關(guān)不良事件而終止治療的患者比例僅為6%[32]?；谶@項(xiàng)研究，2021年4月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)戈沙妥珠單抗用于既往接受過含鉑化療和程序性死亡受體1（programmed"death-1，PD-1）或程序性死亡受體配體1（programmed"death-ligand"1，PD-L1）抑制劑的局部晚期轉(zhuǎn)移性UC患者[33]。2024年5月，研究者宣布戈沙妥珠單抗對(duì)比化療在局部晚期或mUC患者的確證性Ⅲ期TROPiCS-04（NCT04527991）研究未達(dá)到OS主要終點(diǎn)，因此醫(yī)藥公司宣布將撤回戈沙妥珠單抗在局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC在美國(guó)的加速批準(zhǔn)[34]。

TROPHY-U-01（NCT03547973）隊(duì)列2主要研究戈沙妥珠單抗在化療和檢查點(diǎn)抑制劑治療后疾病的進(jìn)展或復(fù)發(fā)情況及在不符合順鉑化療條件的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者中的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)中位隨訪為9.3個(gè)月時(shí)，ORR為32%，中位DOR為5.6個(gè)月，mPFS為5.6個(gè)月，mOS為13.5個(gè)月[35]。戈沙妥珠單抗單藥治療顯示出相對(duì)較高的ORR和快速反應(yīng)，且不良反應(yīng)相對(duì)可控。目前關(guān)于戈沙妥珠單抗的臨床研究正在積極開展。在一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)中，戈沙妥珠單抗與共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張與Rad3相關(guān)激酶抑制劑Berzosertib聯(lián)用，12例患者顯示出良好的治療耐受性，未發(fā)生劑量限制性毒性或臨床相關(guān)的≥4級(jí)不良反應(yīng)，在2例神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌患者中觀察到腫瘤消退[36]。戈沙妥珠單抗作為新輔助治療非尿路上皮及浸潤(rùn)性膀胱癌（NCT05581589）、聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期不可切除UC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT04527991）、聯(lián)合免疫療法治療轉(zhuǎn)移性UC（NCT03547973、NCT04863885和NCT03869190）、單用（NCT03725761）治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌等臨床研究都在積極開展中[37]。

3.2""Datopotamab"Deruxtecan

Datopotamab"Deruxtecan（Dato"DXd，DS-1062）是一種靶向Trop2的ADC，平均藥物抗體比（Drug-to-antibody"ratio，DAR）為4，Dato"DXd包含人源化抗Trop2"IgG1單克隆抗體、可酶切的四肽接頭及DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑Exatecan衍生物（DXd）[38]。通過抗Trop2"IgG1單克隆抗體，Dato-DXd可特異性結(jié)合到細(xì)胞表面Trop2，內(nèi)化到腫瘤細(xì)胞中并轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體，使接頭被溶酶體切割，有效載荷釋放。Dato-DXd對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用機(jī)制包括DXd的釋放和旁觀者效應(yīng)[38-39]。Dato-DXd可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫原性細(xì)胞死亡增強(qiáng)抗腫瘤免疫力[40]。小鼠模型臨床前研究表明DXdADC與PD-1抑制劑聯(lián)用可延長(zhǎng)小鼠生存期[41]。Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT05460273）在非小細(xì)胞肺癌不同劑量組的ORR為24%～26%；同一臨床研究中，三陰性乳腺癌患者的疾病控制率（disease"control"rate，DCR）高達(dá)84%[42]。在這2個(gè)隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，最常見的研究期間出現(xiàn)的不良事件（treatment"emergent"adverse"event，TEAE）是惡心、口腔炎、脫發(fā)、嘔吐和疲勞，其血液學(xué)毒性較小的潛在優(yōu)勢(shì)為重度骨髓抑制及骨髓轉(zhuǎn)移患者提供治療機(jī)會(huì)。目前正在進(jìn)行的研究隊(duì)列包括UC在內(nèi)的其他晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤類型[43]。另一項(xiàng)Ⅱ期多中心研究（NCT05489211）將對(duì)比Dato-DXd在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌中單用與聯(lián)合度伐利尤單抗的療效[37]。

3.3""SKB-264

SKB-264是一種由貝洛替康衍生的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，其通過酶可裂解接頭與人IgG1"mAb連接的新型Trop2靶向ADC，DAR為7.4[44]。在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期SKB-264臨床試驗(yàn)（NCT04152499）中對(duì)18例現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療無效的局部晚期不可切除/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者進(jìn)行測(cè)試，其中11.1%患有UC，共有17例患者接受至少1次療效評(píng)估，ORR為41.2%，DCR為70.6%；最常見的3級(jí)及以上TEAE是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（27.7%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（22.2%）和貧血（16.7%），經(jīng)治療后可恢復(fù)，在該研究中未見TEAE導(dǎo)致死亡[45]。目前SKB-264單藥（NCT05631262）或與帕博利珠單抗聯(lián)合（NCT05642780）用于選定實(shí)體瘤受試者的有效性和安全性的兩項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)也正在進(jìn)行中[37]。Cheng等[44]將SKB264與戈沙妥珠單抗在體內(nèi)外抗腫瘤的療效進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在相同劑量下，SKB264在腫瘤組織中的暴露量比戈沙妥珠單抗高4.6倍，且SKB-264的半衰期更長(zhǎng)，具有更強(qiáng)的靶向作用和更好的抗腫瘤活性。

3.4""ESG-401

ESG-401是由人源化抗Trop2"IgG1單克隆抗體組成，通過專有的穩(wěn)定可裂解接頭與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑SN-38偶聯(lián)，DAR為8，其穩(wěn)定且可切割的接頭使ESG-401在循環(huán)過程中釋放的游離毒素很少，富集于靶組織并發(fā)揮快速內(nèi)吞作用殺死腫瘤細(xì)胞并抑制腫瘤生長(zhǎng)。ESG-401在臨床前研究中表現(xiàn)出出色的安全性，在高劑量、重復(fù)給藥的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中未發(fā)現(xiàn)脫靶或脫瘤毒性。ESG-401在包括轉(zhuǎn)移性UC、前列腺癌、腎細(xì)胞癌在內(nèi)的實(shí)體瘤中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性也正在研究中。

4""小結(jié)與展望

Trop2已被證明在多種泌尿系腫瘤中過表達(dá)，參與介導(dǎo)多種與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)信號(hào)通路，但其具體通路及作用機(jī)制仍不明確。戈沙妥珠單抗是目前泌尿道惡性腫瘤領(lǐng)域唯一Trop2-ADC藥物，其全身毒性及耐藥性仍需解決。另外，Dato-DXd、SKB-264、ESG-401等其他Trop2藥物在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床研究也在積極開展，期待可早日獲批上市。更精確的有效載荷釋放、特定的接頭及最小的脫靶效應(yīng)是設(shè)計(jì)下一代靶向Trop2的ADC時(shí)要考慮的重要因素。除靶向Trop2的ADC外，針對(duì)Trop2的雙特異性抗體和光免疫療法等正在研究中，期待這些藥物也能在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤患者中取得良好療效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–11–17）

（修回日期：2025–05–17）