二甲雙胍在抗衰老領(lǐng)域中的研究進(jìn)展

[摘要]"二甲雙胍作為一種被廣泛使用的降糖藥物在抗衰老領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大應(yīng)用潛力。研究表明二甲雙胍可通過多種機(jī)制發(fā)揮抗衰老作用。在臨床前研究中，二甲雙胍可降低多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)生率和死亡率。本綜述旨在分析和總結(jié)二甲雙胍在抗衰老領(lǐng)域的研究進(jìn)展，為進(jìn)一步研究提供參考。

[關(guān)鍵詞]"二甲雙胍；衰老；臨床研究；分子機(jī)制

[中圖分類號(hào)]"R977""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.15.028

衰老是指生物體在細(xì)胞、組織和器官等多個(gè)層面發(fā)生的結(jié)構(gòu)和功能退行性變化，最終導(dǎo)致機(jī)體功能下降和生命終結(jié)[1]。衰老不僅導(dǎo)致生理功能逐漸下降，還伴隨多種慢性疾病的發(fā)生。世界衛(wèi)生組織也因此將衰老定義為一種疾病[2]。探索有效的抗衰老策略、降低與衰老相關(guān)疾病的發(fā)病率對(duì)緩解社會(huì)醫(yī)療壓力、提升老年群體生活質(zhì)量至關(guān)重要。

自20世紀(jì)60年代，二甲雙胍被用于2型糖尿病的治療，因其具有良好的安全性和低廉的成本而備受青睞，現(xiàn)已成為全球糖尿病防控的核心藥物。盡管二甲雙胍已被廣泛應(yīng)用數(shù)十年，但其降低血糖的作用機(jī)制仍未被完全闡明?，F(xiàn)普遍認(rèn)為二甲雙胍主要通過兩種途徑發(fā)揮降血糖作用：一是抑制肝臟中葡萄糖的生成；二是提升機(jī)體組織對(duì)胰島素的敏感度，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)血糖水平的降低。此外，人們還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有降低體質(zhì)量、緩解脂肪肝、降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及抗腫瘤等潛在益處。且研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有延緩衰老的作用[3]。Barzilai等[4]首次倡導(dǎo)用二甲雙胍靶向衰老試驗(yàn)，旨在評(píng)估二甲雙胍能否延緩老年人衰老相關(guān)性疾病進(jìn)程，初步數(shù)據(jù)和進(jìn)展表明二甲雙胍可對(duì)與衰老相關(guān)指標(biāo)產(chǎn)生積極影響。本文通過回顧分析二甲雙胍在抗衰老領(lǐng)域的研究進(jìn)展，并對(duì)二甲雙胍的抗衰老潛力進(jìn)行探討，旨在為二甲雙胍的應(yīng)用提供理論依據(jù)和新的思路。

1""二甲雙胍與衰老相關(guān)疾病

1.1""心血管疾病

冠心病、高血壓、肺動(dòng)脈高壓等都是衰老相關(guān)心血管疾病，糖尿病也是心血管疾病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一[5]。多項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，二甲雙胍可降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的全因死亡率和心血管死亡率[6-7]。Sardu等[8]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過減少冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)。血管平滑肌細(xì)胞衰老是多種心血管疾病形成的重要機(jī)制[9]。二甲雙胍可改善衰老血管的結(jié)構(gòu)和功能異常，還可通過減少血管平滑肌細(xì)胞的衰老相關(guān)分泌表型延緩細(xì)胞衰老。然而，一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)21年的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，生活方式和二甲雙胍干預(yù)均未改善心血管疾病患者的結(jié)局[10]。Ferrannini等[11]使用杜拉糖肽聯(lián)合或不聯(lián)合二甲雙胍治療已確診或具有冠脈疾病高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，結(jié)果表明接受這2種治療方案患者的最終心血管結(jié)局無顯著差異。

1.2""神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病按病程長(zhǎng)短分為急性和慢性，前者主要為腦缺血性病變，后者包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病等。神經(jīng)退行性疾病的主要特征是蛋白質(zhì)異常積聚和神經(jīng)元細(xì)胞死亡[12]。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)二甲雙胍暴露對(duì)所有亞型神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生率沒有顯著影響，與非二甲雙胍使用者或吡格列酮使用者相比，二甲雙胍單藥治療與帕金森病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[13]。另一項(xiàng)納入較多人群的Meta分析結(jié)果認(rèn)為，長(zhǎng)期使用二甲雙胍與較低的神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[14]。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究結(jié)果也支持二甲雙胍減緩老年糖尿病患者認(rèn)知功能下降的觀點(diǎn)[15]。然而Wu等[16]研究顯示糖尿病患者早期開始使用二甲雙胍與癡呆風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。Cho等[17]研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期接受二甲雙胍治療可導(dǎo)致小鼠發(fā)生學(xué)習(xí)和記憶障礙。Weinberg等[18]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可透過血-腦脊液屏障影響腦脊液中某些蛋白的表達(dá)，這些蛋白可能作為認(rèn)知功能障礙的特定生物標(biāo)志物。此外，長(zhǎng)期使用二甲雙胍可導(dǎo)致維生素B12缺乏癥[19]。維生素B12缺乏在神經(jīng)系統(tǒng)可表現(xiàn)為認(rèn)知障礙和周圍神經(jīng)病變。因此，患者接受二甲雙胍治療期間需定期監(jiān)測(cè)血漿中的維生素B12濃度。

1.3""運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病

運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)退變性疾病包括骨關(guān)節(jié)炎、椎間盤突出、肌肉萎縮和骨質(zhì)疏松等。其中骨關(guān)節(jié)炎在運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)退變性疾病中占比高達(dá)50%[20]。糖尿病是骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。Zou等[21]研究表明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射二甲雙胍可延緩骨關(guān)節(jié)炎小鼠的病情進(jìn)展。但在AMP活化蛋白激酶（AMP-activated"protein"kinase，AMPK）α1敲除小鼠中并未觀察到二甲雙胍對(duì)骨關(guān)節(jié)炎小鼠的保護(hù)作用，表明二甲雙胍對(duì)軟骨的保護(hù)效應(yīng)依賴AMPK信號(hào)通路[22]。二甲雙胍可抑制軟骨細(xì)胞凋亡和滑膜巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)預(yù)防膝關(guān)節(jié)炎。研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過減少超重小鼠脂肪組織分泌瘦素，在膝關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮更大的保護(hù)作用[23]。另外，二甲雙胍可通過促進(jìn)成骨細(xì)胞活化、抑制破骨細(xì)胞活性、改善骨微環(huán)境，發(fā)揮一定的抗骨質(zhì)疏松作用[24]。

1.4""腫瘤

根據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的2022年中國(guó)惡性腫瘤疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告數(shù)據(jù)顯示全癌種的發(fā)病率在0～34歲年齡組相對(duì)較低，從37歲左右開始其發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，并在82歲左右到達(dá)頂峰，說明腫瘤也屬于衰老相關(guān)性疾病[25]。在美國(guó)糖尿病患者中，因腫瘤死亡占比16%～20%，其中胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病患者增加近1倍，結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加20%～30%。研究證實(shí)胃腸道腫瘤與糖尿病相關(guān)性最強(qiáng)[26]。二甲雙胍可降低腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且患者的預(yù)后和生存質(zhì)量均獲得改善[27]。二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制較為復(fù)雜，可能與多種機(jī)制有關(guān)。首先，二甲雙胍可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，加速腫瘤細(xì)胞凋亡[28]；其次，二甲雙胍可增強(qiáng)T細(xì)胞功能，抑制腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，阻止腫瘤細(xì)胞的程序性死亡[29]。二甲雙胍還可抑制腫瘤血管生成，阻斷血液供應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[30]。

2""二甲雙胍抗衰老的機(jī)制探討

2.1""抑制mTOR信號(hào)通路

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian"target"of"rapamycin，mTOR）是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，主要發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的作用，可響應(yīng)環(huán)境信號(hào)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。mTOR信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)與許多衰老相關(guān)性疾病有關(guān)，如糖尿病、認(rèn)知功能障礙和惡性腫瘤等[31]。二甲雙胍可通過調(diào)節(jié)長(zhǎng)鏈非編碼RNA"TUG1激活A(yù)MPK/mTOR，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和延緩動(dòng)脈粥樣硬化[32]。Liu等[33]通過敲除小鼠BMI-1基因建立骨質(zhì)疏松癥小鼠模型，與對(duì)照組野生小鼠相比，模型小鼠的成骨細(xì)胞功能受損、下頜組織細(xì)胞衰老和mTOR信號(hào)增強(qiáng)，給予小鼠1g/kg二甲雙胍處理后，BMI-1小鼠的下頜骨結(jié)構(gòu)明顯改善，且伴隨AMPK/mTOR信號(hào)通路的激活，成骨細(xì)胞功能好轉(zhuǎn)和破骨細(xì)胞生成標(biāo)志物水平下調(diào)。

2.2""調(diào)節(jié)胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1信號(hào)通路

胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like"growth"factor-1，IGF-1）信號(hào)通路是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的影響衰老過程的營(yíng)養(yǎng)感知途徑。研究表明高血糖和高胰島素血癥是衰老的重要因素，限制熱量攝入的壽命延長(zhǎng)效應(yīng)與IGF-1水平降低有關(guān)[34]。二甲雙胍通過多種機(jī)制影響IGF-1水平，不僅可減緩肝臟對(duì)脂肪酸的氧化分解，還可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的反應(yīng)，減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收。在腫瘤治療方面，二甲雙胍通過干預(yù)IGF-1信號(hào)通路，有效抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，并促進(jìn)細(xì)胞的程序性死亡[35]。

2.3""延緩端?？s短

端粒是真核細(xì)胞染色體末端的一段DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體，端?？s短可限制細(xì)胞的分裂能力。因此，端?？s短與多種衰老相關(guān)性疾病的發(fā)生相關(guān)。Schneider等[36]進(jìn)行的一項(xiàng)研究納入472"432名40～69歲受試者，經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)14年的調(diào)查隨訪發(fā)現(xiàn)，端粒長(zhǎng)度與受試者壽命和健康息息相關(guān)，端粒長(zhǎng)度最短組受試者的全因死亡率比端粒長(zhǎng)度最長(zhǎng)組受試者高出76%。Yang等[37]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可減少衰老T細(xì)胞的數(shù)量，測(cè)定端粒酶的濃度發(fā)現(xiàn)對(duì)照組端粒酶濃度為0.71ng/ml，而二甲雙胍治療組端粒酶濃度升高至1.33ng/ml；同時(shí)，二甲雙胍治療組端粒酶活性相關(guān)基因的表達(dá)也升高，提示二甲雙胍誘導(dǎo)的端粒酶濃度和端粒酶活性相關(guān)基因表達(dá)增加可能是其抗衰老作用的原因之一。

2.4""增強(qiáng)自噬和線粒體功能

自噬是細(xì)胞借助溶酶體對(duì)胞內(nèi)蛋白及受損細(xì)胞器進(jìn)行降解的過程，是細(xì)胞存活、發(fā)育和細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡的調(diào)控程序[38]。線粒體自噬是指溶酶體將受損線粒體進(jìn)行降解，有助于線粒體自我更新，維持線粒體穩(wěn)態(tài)。細(xì)胞衰老通常伴隨線粒體自噬的減少，導(dǎo)致衰老和功能失調(diào)的線粒體累積，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞能量水平降低。二甲雙胍可激活多條信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，包括AMPK/mTOR、絲裂原活化蛋白激酶/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路等[39]。研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可修復(fù)晚期成肌細(xì)胞的自噬通量和線粒體功能，抑制因年齡增長(zhǎng)而導(dǎo)致的肌肉損耗[40]。

2.5""抗炎與抗氧化應(yīng)激

全身慢性炎癥是衰老的特征之一，衰老細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子、趨化因子、蛋白酶等活性分子統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated"secretory"phenotype，SASP）。SASP的分泌可改變機(jī)體的慢性低度炎癥狀態(tài)，促進(jìn)小動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化、心力衰竭、肺動(dòng)脈高壓、腫瘤等進(jìn)展。此外，SASP還可通過傳遞衰老信號(hào)影響鄰近細(xì)胞，加速細(xì)胞衰老進(jìn)程[41]。在動(dòng)物模型及臨床試驗(yàn)中，研究人員均發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可減少SASP的分泌[42-43]。

氧自由基亦稱活性氧（reactive"oxygen"species，ROS），是分子失去一定量電子后形成的原子或基團(tuán)。在生物體內(nèi)，ROS是自由基的主要存在形式。隨著年齡的增長(zhǎng)，自由基代謝能力下降，過量自由基誘發(fā)機(jī)體氧化反應(yīng)，最終加速衰老進(jìn)程[44]。在缺氧再灌注處理后的原代神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中，二甲雙胍可恢復(fù)核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2的表達(dá)，發(fā)揮抗氧化作用。此外，二甲雙胍還可減少氧糖剝奪/恢復(fù)和吸煙處理后的ROS產(chǎn)生，進(jìn)一步證明其在抗氧化應(yīng)激中的作用[45]。

3""小結(jié)與展望

二甲雙胍具有顯著的抗衰老和預(yù)防衰老相關(guān)疾病的作用，在衰老相關(guān)臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出良好的前景，但仍有許多未知領(lǐng)域和挑戰(zhàn)需要探索。目前對(duì)二甲雙胍抗衰老機(jī)制的了解仍不全面，未來研究需更深入地探討其在分子和細(xì)胞水平的作用機(jī)制。為驗(yàn)證二甲雙胍在人類中的抗衰老效果，需開展更多的多中心、大樣本臨床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)應(yīng)該包含不同年齡、性別和健康人群，以評(píng)估二甲雙胍的普遍適用性和個(gè)體差異。另外，長(zhǎng)期使用二甲雙胍的安全性也是臨床應(yīng)用的關(guān)鍵問題之一?？顾ダ项I(lǐng)域研究涉及生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、流行病學(xué)等多個(gè)學(xué)科，未來需要強(qiáng)化不同學(xué)科之間的合作，共同推進(jìn)抗衰老藥物的研發(fā)和應(yīng)用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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