二甲雙胍治療喹硫平致精神分裂癥患者糖脂代謝紊亂的研究

王仰國++++黃臘根

[摘要]目的 探討二甲雙胍對喹硫平所致精神分裂癥患者糖脂代謝紊亂的影響，初步探討其作用發(fā)揮的可能機制。方法 選取2011年5月～2013年8月江西康寧醫(yī)院口服喹硫平所致肥胖（體質量指數(shù)>25 kg/m2）的精神分裂癥患者（嚴格符合CCMD-3診斷標準）105例，按隨機數(shù)字表法，分為治療組（53例）和對照組（52例）。治療組患者在使用喹硫平和飲食行為干預的基礎上增加二甲雙胍治療，而對照組則單用喹硫平和飲食行為干預治療。兩組患者均治療6個月，于治療前（0個月）及治療后2、4、6個月測量患者的血壓、體質量指數(shù)（BMI）、腰圍（WAIST）、腰臀比（WHR）等體重指標并進行一系列血清學檢查，主要涵蓋空腹血糖（FBG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹胰島素（INS）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、催乳素（PRL）等指標，評估陽性及陰性癥狀量表（PANSS）并進行療效評分。結果 治療前（0個月）兩組患者的臨床表現(xiàn)以及各項檢查指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療2、4、6個月后兩組除HDL-C、TG等幾個實驗室檢查指標外，其余各時間段大多數(shù)實驗室檢查數(shù)值與治療前（0個月）比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療6個月后治療組除HDL-C外其余實驗室檢查數(shù)值與同期對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論 二甲雙胍與飲食行為干預單一或聯(lián)合治療對喹硫平致精神分裂癥患者糖脂代謝紊均有良好的療效，但二甲雙胍聯(lián)合飲食行為干預的療效最好。

[關鍵詞]精神分裂癥；喹硫平；二甲雙胍；飲食行為；干預；糖脂代謝

[中圖分類號] R749.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）10（a）-0156-04

[Abstract] Objective To explore the influence of Metformin on glucose and lipid metabolism disorder in patients with Quetiapine-induced schizophrenia，and discuss its possible mechanism of action.Methods 105 cases of obese patients （BMI>25 kg/m2） with oral Quetiapine-induced schizophrenia in Jiangxi Kangning Hospital from May 2011 to August 2013 were selected （strictly in accordance with CCMD-3 diagnostic criteria），and divided into the treatment group （n=53） and control group （n=52） according to the random number representation.The patients in treatment group，based on the use of Quetiapine and dietary behavior intervention，received the Metformin treatment，while those in control group received the Quetiapine and dietary behavior intervention.Patients in both groups were treated for 6 months， and the blood pressure，body mass index （BMI），waist circumference （WAIST），waist-to-hip ratio （WHR） and other body weight indexes were measured before the treatment （0 month） and at the 2nd，4th and 6th month after treatment，and a series of serological examination was conducted，mainly including the fasting blood glucose （FBG），low density lipoprotein cholesterol （LDL-C），triacylglycerol（TG），high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C），fasting insulin （INS），alanine aminotransferase （ALT），aspertate aminotransferase （AST） and prolactin （PRL）；positive and negative syndrome scale （PANSS） were evaluated，followed by curative effect rating.Results There was no obvious difference in various examination indexes of patients in both groups before treatment （0 month），and the differences had no statistical significance （P>0.05）；except HDL-C and TG，the differences had statistical significance （P<0.05） in most of laboratory examination values at the 2nd， 4th and 6th month after treatment，compared with those before treatment （0 month）；except HDL-C，there were large difference in the laboratory examination values in treatment group after 6 month，compared with those in control group in the same period；the data comparison had statistical significance （P<0.05）.Conclusions The single treatment or combined treatment of Metformin and dietary behavior intervention have good curative effect on glucose and lipid metabolism disorder in patients with Quetiapine-induced schizophrenia，but the combined treatment of Metformin and dietary behavior intervention has the best curative effect.

[Key words]Schizophrenia；Quetiapine；Metabolism；Dietary behavior；Intervention；Glucolipid metabolism

精神分裂癥主要依靠長期的藥物治療，典型抗精神病藥如氯丙嗪、奮乃靜在治療中可產生錐體外系副反應，并導致催乳素水平升高[1]，限制了其臨床應用，而非典型抗精神病藥如利培酮、喹硫平等恰恰彌補了典型抗精神病藥的不足，現(xiàn)在已有取代典型抗精神病藥成為精神分裂癥治療一線藥物的趨勢[2]。

二甲雙胍作為首選的口服降糖藥能夠有效降低患者體重、降低血壓并改善糖脂代謝[3]，本研究采用回顧性研究設計的方法探討二甲雙胍與飲食行為干預單一或聯(lián)合治療對喹硫平致精神分裂癥患者糖脂代謝紊亂的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2011年5月～2013年8月在江西康寧精神科住院部的精神分裂癥患者105例作為研究對象。所選取的患者均只服用喹硫平治療，且已持續(xù)治療超過8個月，根據(jù)隨機數(shù)字表法，將其分為治療組（53例）和對照組（52例），治療組中1例由于骨折進行手術而中途退出，實際完成52例，男30例，女22例；年齡18～60歲，平均（40.35±1.85）歲；病程8～21個月，平均（12.26±2.59）個月；職業(yè)：教師8例，干部7例，農民12例，學生6例，工商業(yè)者8例，自由職業(yè)11例。治療組中男33例，女19例；年齡19～59歲，平均（32.26±7.64）歲，病程8～20個月，平均（11.14±2.76）個月；職業(yè)：教師7例，干部9例，農民9例，學生5例，工商業(yè)者8例，自由職業(yè)14例。兩組患者職業(yè)差別、患病時間長短、年齡跨度以及性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2入組標準

①滿足《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版（CCMD-3）中關于精神分裂癥的診斷要求[4]；②年齡18～60歲；③接受喹硫平治療>8個月且1個月內無使用其他抗精神病藥物治療史；④患者自身無嚴重的基礎疾病，無殘疾，體格檢查無異常，血常規(guī)、生化常規(guī)、心電圖等檢查均無異常，同時患者滿足世界衛(wèi)生組織有關代謝綜合征的診斷要求[5]；⑤治療組患者無二甲雙胍使用禁忌證，愿意配合飲食行為干預治療；⑥PANSS量表基線評分≥60分；⑦患者的法定監(jiān)護人對該研究享有充分的知情權并已在知情同意書上簽字。

1.3排除標準

①已有身孕或正處于母乳期的女性患者；②已確診糖尿病未治療者；③有嚴重的軀體疾病，包括未控制的高血壓、嚴重的心血管、腦血管、肺部疾病、甲狀腺疾病、糖尿病、癲癇等。

1.4研究設計

所有患者治療前（0個月）及治療后2、4、6個月測量患者血壓、腰圍、腰臀比，并計算體質指數(shù)（BMI）[BMI=體質量（kg）/身高2（m2）][6]和空腹血糖水平，并檢測空腹胰島素（INS）的含量，計算INS抵抗指數(shù)（IRI），比較不同組患者治療前后的數(shù)值變化。用內穩(wěn)態(tài)模式評估法（HOMA）評估INS抵抗，HOMA-R=INS（10 mU/L）×空腹血糖（FBG）（mmol/L）/22.5[7]，研究過程中的藥物不良反應可根據(jù)TESS量加以評估。在治療前（0個月）及治療2、4、6個月后進行一系列血清學檢查，主要涵蓋FBG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、INS、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、催乳素（PRL）等指標。

1.5給藥方法

研究期間兩組患者均給予精神病藥物富馬酸喹硫平片（啟維湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20000466）治療，藥物服用方法與實驗研究前相同，若患者出現(xiàn)煩躁不安、失眠等癥狀，可以應用小劑量的苯二氮類藥物加以控制；若患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、病理反射亢進等錐體外系反應，可以應用鹽酸苯海索加以控制[8]。治療組患者在使用富馬酸喹硫平片并進行飲食行為干預治療的同時服用鹽酸二甲雙胍片（北京中惠藥業(yè)有限公司，國藥準字H19983069），對照組僅僅使用富馬酸喹硫平片和飲食行為干預的方法治療。為了減輕藥物的胃腸道反應，二甲雙胍的起始劑量應控制在0.25 g/次，bid，若按最低劑量服用一周后無明顯不良反應，可以將劑量增至0.50 g/次，tid，持續(xù)服用半年[9]。

1.6飲食行為干預方法

干預飲食的方法多種多樣，可以通過改變飲食習慣、積極自我暗示、借助外界和他人的影響等方式改變不科學的飲食習慣，提高耐受饑餓的能力，養(yǎng)成科學鍛煉的良好習慣。

1.7觀察指標

兩組患者均治療6個月后，觀察兩組患者在治療過程中的不良反應等發(fā)生情況，用陽性和陰性癥狀表（PANSS）于治療前（0個月）及治療2、4、6個月后為兩組患者進行評分并對其療效進行評定，指標積分改善≥75%為顯效，50%～75%為有效，<50%為無效。

1.8統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1 兩組治療前（0個月）臨床表現(xiàn)及生化常規(guī)檢查數(shù)值比較

治療前（0個月）兩組患者的臨床表現(xiàn)以及生化常規(guī)檢查數(shù)值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2兩組PANSS評分的比較

兩組治療前PANSS比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療6個月后，治療組PANSS評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）（表1）。

2.3兩組患者2、4、6個月治療前后及兩組間同期各指標的比較

治療組HDL-C在2個月后與治療前（0個月）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），其余實驗室檢查數(shù)值各項與治療前（0個月）比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；而對照組BMI、WAIST在2、4、6個月后與治療前（0個月）比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），TC、PRL在4、6個月后與治療前（0個月）比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），WHR、HDL-C、LDL-C、FBG、INS、ALT、AST只在6個月后與治療前（0個月）比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其余各時間段內實驗室檢查數(shù)值與治療前（0個月）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

兩組間同期比較：6個月后治療組除HDL-C與對照組同期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），其余實驗室檢查數(shù)值各項與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；4個月后治療組只在BMI、WAIST、TC、FBG、INS與對照組同期比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其余與對照組同期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；2個月后兩組同期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表2）。

3 討論

喹硫平屬于非典型性的抗精神病藥物之一，近年來，其作為非典型抗精神病藥物的一種，以其安全、有效性被廣泛應用于臨床，但其可誘發(fā)BMI增加、血糖、血脂代謝異常的不良反應已引起了高度的關注[10-11]，有關研究顯示，喹硫平有中度阻斷H1受體效應，故可引起多吃多睡導致體質量增加，而體質量增加致使冠心病、糖尿病、高血壓的患病風險增加，超過半數(shù)的患者可能會因此誘發(fā)2型糖尿病[12]，并加重患者的思想負擔，影響患者的社會交際以及朋友圈的發(fā)展，致使患者及患者家屬對藥物治療的依從性下降或導致精神狀態(tài)進一步惡化，甚至可能誘導精神疾病的再次復發(fā)[13]。

本研究結果顯示，兩組患者經過6個月治療后PANSS評分明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義；兩組患者2、4、6個月治療前后除了HDL-C、TG等幾個實驗室檢查指標無統(tǒng)計學意義外，其余各項與治療前（0個月）比較，均有統(tǒng)計學意義，并且治療6個月后與同期對照組比較，指標數(shù)值差異較大，具有統(tǒng)計學意義，說明二甲雙胍與飲食行為干預單一或聯(lián)合治療對喹硫平致精神分裂癥患者糖脂代謝紊亂有明顯效果，并且二甲雙胍聯(lián)合飲食行為干預的療效遠高于單用二甲雙胍或飲食行為干預的一種。可能原因：①二甲雙胍的藥理作用途徑廣泛，不僅可以抑制胃腸道對葡萄糖的攝取和吸收，令患者食欲下降；還能通過參與多個能量調節(jié)途徑來影響機體的糖脂代謝，最終致使患者的胰島素抵抗效果減弱，機體對胰島素的敏感性增加，血糖迅速降低[14]。②由于精神分裂癥患者的精神癥狀、認知缺陷的負面影響，導致他們在飲食和生活上的不良習慣，通過飲食行為干預，使他們有一個均衡、合理的膳食行為，也可使糖代謝紊亂風險降低到最低，認證了吳仁容等[15]認為二甲雙胍與行為干預單一或聯(lián)合治療均能有效地減輕抗精神病藥物所致的體重增加及胰島素抵抗，二甲雙胍聯(lián)合行為干預的治療效果最好的結果。

綜上所述，喹硫平致精神分裂癥患者糖脂代謝紊亂目前尚缺乏確切療效的藥物，但二甲雙胍聯(lián)合飲食行為干預在治療抗精神病藥導致的糖脂代謝紊亂取得的良好效果值得啟發(fā)和應用，這一方法是否值得進一步推廣應用，需深入研究。

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（收稿日期：2016-09-05 本文編輯：顧雪菲）