高危型HPV陽性宮頸癌組織中ALKBH5和PAK5的表達(dá)水平及臨床意義

摘要：目的 分析高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）陽性宮頸癌組織中RNA脫甲基酶ALKB同源物5（ALKBH5）、p21活化激酶5（PAK5）的表達(dá)，并探討兩者的臨床意義。方法 選取96例HR-HPV陽性宮頸癌患者為研究對象，采用實時熒光定量PCR、免疫組化染色及Western blot分析癌組織和癌旁組織中ALKBH5、PAK5 mRNA和蛋白表達(dá)。比較不同臨床病理特征HR-HPV陽性宮頸癌患者ALKBH5、PAK5蛋白表達(dá)差異。多因素Cox回歸分析HR-HPV陽性宮頸癌患者死亡的影響因素。Kaplan-Meier曲線分析ALKBH5、PAK5蛋白表達(dá)對患者5年生存率的影響。結(jié)果 實時熒光定量PCR、免疫組化染色及Western blot結(jié)果顯示HR-HPV陽性宮頸癌患者癌組織ALKBH5、PAK5 mRNA和蛋白表達(dá)水平均高于癌旁組織（P＜0.05）。FIGO分期ⅡA期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HR-HPV陽性宮頸癌患者癌組織中ALKBH5、PAK5 陽性表達(dá)率升高（P＜0.05）。Cox 回歸分析結(jié)果顯示ALKBH5 陽性（HR=1.467，95%CI：1.104～1.949）、PAK5陽性（HR=1.435，95%CI：1.093～1.884）、FIGO分期ⅡA期（HR=1.435，95%CI：1.065～1.933）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（HR=1.652，95%CI：1.053～2.593）是影響HR-HPV陽性宮頸癌患者預(yù)后的危險因素。ALKBH5陽性組5年累積生存率［72.58%（45/62） vs. 91.18%（31/34）］低于陰性組（Log-rank χ2=4.481，P=0.034）。PAK5陽性組5年累積生存率［71.67%（43/60） vs. 91.67%（33/36）］低于陰性組（Log-rank χ2=4.153，P=0.043）。結(jié)論 ALKBH5、PAK5在HR-HPV陽性宮頸癌中表達(dá)顯著上調(diào)，兩者均與患者不良臨床病理特征有關(guān)，有助于評估患者的預(yù)后。

關(guān)鍵詞：人乳頭瘤病毒；宮頸腫瘤；危險因素；預(yù)后；AlkB同源蛋白5，RNA脫甲基酶；p21活化激酶類

中圖分類號：R737.33 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20242343

宮頸癌是嚴(yán)重影響女性健康的惡性腫瘤，2020年全世界發(fā)病達(dá)60.4萬人，死亡達(dá)34.2萬人［1］。宮頸癌起源于正常宮頸上皮細(xì)胞，高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HR-HPV）16、18及31 等亞型的持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的驅(qū)動因素［2］。去甲基化酶ALKB 同源蛋白5（a-ketoglutarate-dependent dioxygenase homolog 5，ALKBH5）是一種N6 甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）去甲基化酶，該基因位于染色體17p11.2，以含有m6A的單鏈RNA為底物，使靶向RNA去甲基化，參與精子發(fā)生、滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲及成骨等生物學(xué)過程［3］。研究顯示，ALKBH5在非小細(xì)胞肺癌、上皮性卵巢癌等多種惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，能夠降低NANOG mRNA的甲基化水平，促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和淋巴轉(zhuǎn)移［4］。p21活化激酶5（p21-activated kinase 5，PAK5）屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，參與細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活信號的激活、細(xì)胞骨架動力學(xué)調(diào)節(jié)等過程［5］。研究表明，肺鱗癌中PAK5高度表達(dá)，其能磷酸化激活性別決定區(qū)Y框蛋白2，促進(jìn)癌細(xì)胞干細(xì)胞樣表型的形成，促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移［6］。既往有學(xué)者在細(xì)胞實驗中發(fā)現(xiàn)，HPV E6/7 癌蛋白能夠上調(diào)ALKBH5的表達(dá)，繼而增加PAK5 mRNA的穩(wěn)定性，促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的增殖［7］。但目前HR-HPV陽性的宮頸癌患者癌組織中ALKBH5、PAK5的表達(dá)及臨床意義尚不明確。本研究旨在通過分析HR-HPV陽性的宮頸癌中ALKBH5、PAK5的表達(dá)水平，以期探究其臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2017年1月—2019年4月榆林市第一醫(yī)院婦產(chǎn)科診治的96例宮頸癌患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)宮頸活檢病理學(xué)檢查確診為宮頸癌。（2）HR-HPV檢測陽性≥1年。（3）初次住院治療。（4）臨床病理相關(guān)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期或哺乳期。（2）有其他惡性腫瘤病史。（3）術(shù)前已行新輔助化療或放療。（4）既往有宮頸上皮內(nèi)瘤變病史或?qū)m頸感染性疾病。年齡31～79歲，平均（55.72±8.64）歲；宮頸鱗癌60例，宮頸腺癌36例；高中分化44例，低分化52例；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟2009年FIGO分期：ⅠA-ⅠB期40例，ⅡA期56例；淺肌層浸潤51例，深肌層浸潤45例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移37例。本研究取得患者和家屬知情同意，并獲得醫(yī)院倫理委員會審核（批號：倫審-科研-第2016052號）。

1.2 研究方法

1.2.1 組織獲取 將術(shù)中獲取的約150 mg宮頸癌癌組織和癌旁組織（距離癌組織邊緣2 cm以上，并經(jīng)病理學(xué)檢查明確為正常宮頸組織）標(biāo)本分為3部分，一部分置于4%多聚甲醛中固定12 h，用于后續(xù)免疫組化染色；其余部分置于液氮中保存，分別用于實時熒光定量PCR（qPCR）和Western blot檢測。

1.2.2 qPCR檢測ALKBH5、PAK5 mRNA表達(dá) 將宮頸癌組織和癌旁組織標(biāo)本從液氮罐取出，取100 mg組織研磨器進(jìn)行研磨，TRIzo1溶液提取RNA。將RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA后進(jìn)行PCR檢測。引物序列由生工生物工程（上海）股份有限公司合成。ALKBH5 引物： 上游5′-CGGCGAAGGCTACACTTACG-3′，下游5′-CCACCAGCTTTTGGATCACCA-3′；PAK5 引物：上游5′-AGTTCCAGTTCAAGCCTATTCG-3′，下游5′-TGAGCACAGTCA CGCTTCC-3′；GAPDH 引物：上游5′-ATGCACCCCG GTTGGAAAC-3′，下游5′-GACTTGCGCCAGTAGTTCTCA-3′?？偡磻?yīng)體系20 μL：上、下游引物（10 μmol/L）各0.4 μL，SYBR Master Mix（2×）10 μL，cDNA 1 μL，RNase-free water 8.2 μL。反應(yīng)程序：95 ℃ 3 min；95 ℃ 30 s，58 ℃ 30 s，72 ℃ 45 s，40 個循環(huán)。2-ΔΔCt法分析組織ALKBH5、PAK5 mRNA的相對表達(dá)量。

1.2.3 免疫組化染色檢測ALKBH5、PAK5蛋白表達(dá) 取癌和癌旁組織標(biāo)本，多聚甲醛固定24 h后，依次經(jīng)脫水、透明、浸蠟及石蠟包埋后，4 μm層厚切片。按照常規(guī)免疫組化染色步驟進(jìn)行染色，依次經(jīng)脫蠟、水化、過氧化氫阻斷、檸檬酸溶液中抗原熱修復(fù)、5% 羊血清封閉，ALKBH5、PAK5（英國Abcam公司）一抗孵育16 h，稀釋比均為1∶50。DAB顯色，蘇木素染色1 min，依次脫水、透明后封片。采用Image ProPlus6.0對切片的組織進(jìn)行圖像分析。染色強(qiáng)度無染色0分，淺黃色1分，棕褐色2分。染色面積＜25%為0分，25%～50%為1分，＞50%為2分。染色強(qiáng)度和面積的乘積＜2分為陰性，≥2分為陽性。

1.2.4 Western blot檢測ALKBH5、PAK5蛋白表達(dá) 將癌組織及癌旁組織（4對）超聲波室溫勻漿0.5～1 min后，加入RIPA裂解液，4 ℃、13 000×g離心15 min，取上清液作為樣品。制備電泳凝膠，恒壓120 V，30 min，進(jìn)行SDS-PAGE，電泳結(jié)束后轉(zhuǎn)膜（濕轉(zhuǎn)法），恒流90 mA轉(zhuǎn)移1.5 h。加入ALKBH5、PAK5蛋白一抗（稀釋比例1∶1 000），4 ℃放置12 h。加入辣根過氧化物酶偶聯(lián)的二抗，室溫孵育2 h。加入顯色液，避光顯色至出現(xiàn)條帶時放入雙蒸水中終止反應(yīng)。ECL法顯色，經(jīng)URP Image store7500凝膠成像分析系統(tǒng)掃描分析條帶灰值度，以GAPDH為內(nèi)參，計算ALKBH5、PAK5蛋白相對灰度值。

1.2.5 隨訪 由隨訪專員通過門診及電話對術(shù)后患者進(jìn)行5年的定期隨訪，術(shù)后2年內(nèi)每3～6個月隨訪1次，3～5年每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容為體格檢查、B超及CT等影像學(xué)檢查。記錄患者的死亡時間及原因，腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況等。隨訪終點為患者因?qū)m頸癌腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致的死亡或者隨訪時間結(jié)束（2024年4月1日）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量數(shù)據(jù)以x±s表示，組間比較采用t 檢驗。計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier曲線比較不同預(yù)后患者5年生存率。兩變量間相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)，多因素Cox回歸分析患者預(yù)后的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 癌組織和癌旁組織中ALKBH5、PAK5 mRNA表達(dá) HR-HPV 陽性宮頸癌患者癌組織ALKBH5mRNA（3.01±0.42）和PAK5 mRNA（3.12±0.43）表達(dá)均高于癌旁組織（ALKBH5：0.91±0.25，PAK5：0.98±0.31；t 分別為42.097、39.555，P＜0.05）。癌組織中ALKBH5 mRNA 與PAK5 mRNA 表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.765，P＜0.01）。

2.2 HR-HPV陽性宮頸癌及癌旁組織中ALKBH5、PAK5蛋白表達(dá) 免疫組化染色結(jié)果顯示，ALKBH5和PAK5蛋白定位于細(xì)胞核和細(xì)胞漿，見圖1。癌組織中ALKBH5、PAK5表達(dá)陽性率為64.58%（62/96）和62.50%（60/96），高于癌旁組織的5.21%（5/96）和6.25%（6/96），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別為74.485、67.325，均P＜0.05）。Western blot 結(jié)果顯示，ALKBH5、PAK5 蛋白相對表達(dá)量高于癌旁組織（ALKBH5：1.67±0.34 vs. 0.68±0.21，PAK5：1.83±0.42 vs. 0.53±0.12），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（n=4，t 分別為4.955、5.952，均P＜0.05），見圖2。

2.3 不同臨床病理特征的宮頸癌癌組織中的ALKBH5、PAK5蛋白表達(dá)比較 FIGO分期ⅡA期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者癌組織中ALKBH5、PAK5陽性率較高（均P＜0.05），見表1。

2.4 HR-HPV陽性宮頸癌患者預(yù)后的影響因素分析 以患者預(yù)后為因變量（存活=0，死亡=1），以FIGO分期（ⅡA期=1，ⅠA-ⅠB期=0）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（有=1，無=0）、ALKBH5（陽性=1，陰性=0）、PAK5（陽性=1，陰性=0）為自變量，自變量經(jīng)共線性檢測，方差膨脹因子（VIF）均在2～4之間，可納入分析。結(jié)果顯示，ALKBH5 陽性、PAK5 陽性、FIGO 分期ⅡA期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是HR-HPV陽性宮頸癌患者死亡的危險因素，見表2。

2.5 ALKBH5、PAK5 蛋白表達(dá)與HR-HPV 陽性宮頸癌患者預(yù)后的關(guān)系 患者隨訪中，死亡20例，5年累積生存率為79.17%（76/96）。ALKBH5陽性組5年累積生存率［72.58%（45/62）］低于ALKBH5陰性組［（91.18%（31/34）， Log-rank χ2=4.481，P=0.034）］。PAK5陽性組5年累積生存率［71.67%（43/60）］低于PAK5陰性組［（91.67%（33/36），Log-rank χ2=4.153，P=0.043）］。見圖3。

3 討論

HR-HPV 的持續(xù)感染可導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生，HR-HPV的致癌基因包括E5、E6和E7，HR-HPV的持續(xù)感染能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，是宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)展為宮頸癌的主要驅(qū)動因素［8］。目前用于評估HR-HPV宮頸癌預(yù)后的方法有限，影像學(xué)檢査、血腫瘤標(biāo)志物檢測等存在敏感性低、特異性差等問題，故臨床應(yīng)用存在不足［9］。

ALKBH5是AlkB家族的9個成員之一，其作為一種依賴亞鐵和2-氧戊二酸的核酸加氧酶，通過氧化去甲基化介導(dǎo)N-烷基化核苷酸堿基，影響mRNA的加工、輸出和穩(wěn)定性，調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡及RNA代謝等生物學(xué)過程［10］。有研究表明，ALKBH5在膠質(zhì)瘤中表達(dá)上調(diào)，其能誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞的募集，促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲［11］。本研究中，HR-HPV陽性宮頸癌組織中ALKBH5表達(dá)上調(diào)，提示ALKBH5可能參與HR-HPV 陽性宮頸癌的發(fā)病過程。分析其機(jī)制，HPV E6/7可通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子E2F1的表達(dá)來促進(jìn)ALKBH5的表達(dá)，進(jìn)一步加速宮頸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［7］。本研究中，F(xiàn)IGO分期ⅡA期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織中ALKBH5陽性表達(dá)率較高，表明ALKBH5參與促進(jìn)HR-HPV陽性宮頸癌的腫瘤進(jìn)展。這可能與ALKBH5促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞中CircCCDC134的m6A修飾，進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān)［12］。此外，有研究者證實HPV陽性的宮頸癌細(xì)胞中長鏈非編碼RNA MALAT1高表達(dá)，其作為分子支架結(jié)合miR-141-3p，上調(diào)ALKBH5 mRNA的表達(dá)，導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶2/9表達(dá)增加，促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和侵襲［13］。本研究中，ALKBH5 陽性宮頸癌患者的總生存率較陰性患者差，一方面是ALKBH5的表達(dá)能夠促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞表面程序性死亡因子配體1（PD-L1）及漿細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的免疫浸潤，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，引起患者不良預(yù)后［14］。另一方面，卵巢癌中ALKBH5能夠結(jié)合同源盒基因家族A10（HOXA10），介導(dǎo)Jacus蛋白酪氨酸激酶2（JAK2） mRNA m6A的去甲基化，激活JAK2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號通路，增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞對順鉑的耐藥性，增加患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險［15］。

PAK5是p21激活激酶家族成員之一，具有高度保守的氨基端相互作用結(jié)合域和羧基端激酶域，能夠激活生長因子受體的下游通路，調(diào)控包括神經(jīng)元生長、細(xì)胞骨架形成等細(xì)胞生理過程。研究發(fā)現(xiàn)，PAK5在胃癌［16］中表達(dá)異常升高，其能直接磷酸化下游信號因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。本研究中，HR-HPV陽性宮頸癌患者癌組織中PAK5表達(dá)上調(diào)，提示PAK5參與HR-HPV陽性宮頸癌的發(fā)生。分析其原因，HR-HPV 陽性宮頸癌中ALKBH5的表達(dá)上調(diào)介導(dǎo)PAK5 mRNA的m6A去甲基化，增強(qiáng)PAK5 mRNA的穩(wěn)定性和蛋白表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［7］。本研究中，F(xiàn)IGO分期ⅡA期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織中PAK5陽性表達(dá)率較高，表明PAK5的高表達(dá)提示HR-HPV陽性宮頸癌患者疾病進(jìn)展。分析其機(jī)制，PAK5的表達(dá)上調(diào)能夠促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞中特異性核基質(zhì)結(jié)合區(qū)合蛋白1（SATB1）蛋白Ser47 位點的磷酸化激活，促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的發(fā)生［17］。另有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌中PAK5的高表達(dá)能夠磷酸化凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）的Thr281位點，抑制AIF/輸入蛋白（importin）α3復(fù)合物的形成，降低線粒體膜通透性和增加膜電位，抑制癌細(xì)胞線粒體釋放AIF，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的過度增殖［18］。本研究中，PAK5陽性的HR-HPV陽性宮頸癌患者預(yù)后較差，分析其原因，癌細(xì)胞中PAK5的表達(dá)升高能夠增強(qiáng)癌細(xì)胞中β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的磷酸化和核轉(zhuǎn)位，增加多藥耐藥蛋白ABCB1的轉(zhuǎn)錄活性，增強(qiáng)癌細(xì)胞對化療及靶向治療的耐藥性［19］。本研究癌組織中ALKBH5 mRNA與PAK5 mRNA表達(dá)呈正相關(guān)，可能是由于ALKBH5的表達(dá)引起PAK5 mRNA去甲基化，使PAK5 mRNA 的穩(wěn)定性增加，導(dǎo)致PAK5蛋白表達(dá)的上調(diào)［7］。

綜上所述，ALKBH5、PAK5在HR-HPV陽性宮頸癌中表達(dá)顯著上調(diào)，與患者不良臨床病理特征有關(guān)，二者有助于評估HR-HPV陽性宮頸癌患者的預(yù)后。本研究樣本量較小，未能研究不同高危HPV亞型患者癌組織中ALKBH5、PAK5的表達(dá)差異；此外ALKBH5、PAK5能否成為HR-HPV陽性宮頸癌患者預(yù)后分層的標(biāo)志物，亟待設(shè)計前瞻性、多中心的臨床試驗深入研究。

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（2024-12-24收稿 2025-02-11修回）

（本文編輯 胡小寧）