氧化應(yīng)激及抗氧化劑在急性胰腺炎中的研究進(jìn)展

摘要：急性胰腺炎（AP）是臨床常見的急腹癥之一，通常為自限性，但約有20%發(fā)展為重癥急性胰腺炎，以持續(xù)性全身炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能障礙綜合征為特征，病死率高。AP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種病理生理過程，近年來，氧化應(yīng)激（OS）在AP中的作用日益受到關(guān)注。OS指機(jī)體受到內(nèi)外源刺激后活性氧的產(chǎn)生與抗氧化能力失衡，OS可導(dǎo)致胰腺細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)加劇和器官功能障礙。抗氧化劑在動物模型中可減少OS引起的胰腺損傷和多器官功能障礙。該文綜述了目前OS在AP中的分子機(jī)制及其在疾病進(jìn)展中的作用，并總結(jié)了近年來抗氧化劑在AP治療中的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：胰腺炎，急性壞死性；氧化性應(yīng)激；抗氧化劑；炎癥

中圖分類號：R576 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20242366

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一種胰腺外分泌的炎癥性疾病，伴有組織損傷和壞死，常繼發(fā)于膽結(jié)石引起的胰管梗阻、高甘油三酯血癥、乙醇攝入、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）以及藥物損傷［1］。約80%的AP患者為輕度或中重度，其中約20% 會發(fā)展為重癥急性胰腺炎（severe acutepancreatitis，SAP）。SAP以持續(xù)性全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和多器官功能障礙綜合征（multiple organdysfunction syndrome，MODS）為特征，首次發(fā)作時病死率高達(dá)43%［2］。盡管在過去十年中，由于診斷的及時性和準(zhǔn)確性提高以及重癥患者護(hù)理的改進(jìn)，AP相關(guān)病死率從1.6%下降至0.8%，但其發(fā)病率和長期后遺癥仍很嚴(yán)重，約40%的患者在AP首次發(fā)作后出現(xiàn)新發(fā)前驅(qū)糖尿病或糖尿病，25%的患者出現(xiàn)胰腺外分泌功能不全，約18%的患者會復(fù)發(fā)，8%的患者會發(fā)展為慢性胰腺炎，這些均會降低患者的生活質(zhì)量［1］。AP的病理特征包括間質(zhì)水腫、腺泡細(xì)胞壞死和中性粒細(xì)胞浸潤。研究發(fā)現(xiàn)，AP的病理學(xué)起因于腺泡內(nèi)酶的過早激活，造成胰腺的自身消化，促進(jìn)多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子的合成和釋放，導(dǎo)致局部炎癥［1］。盡管目前已有大量關(guān)于AP發(fā)病機(jī)制的研究，但其具體機(jī)制尚未完全闡明。近年來，氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）在AP發(fā)病中的作用受到廣泛關(guān)注，OS通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化和DNA損傷等途徑，加劇胰腺組織的損傷，并可能進(jìn)一步影響其他器官功能。因此，許多學(xué)者認(rèn)為OS在AP的發(fā)病機(jī)制中具有重要意義?？寡趸瘎┩ㄟ^清除過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷，從而減輕炎癥反應(yīng)和組織損傷?？寡趸瘎┳鳛闈撛诘闹委熓侄危言趧游锬Ｐ椭酗@示出保護(hù)作用，但其在人體中的療效仍需進(jìn)一步驗證。本文擬對OS在AP中的作用機(jī)制及抗氧化劑在AP中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述，為AP的治療提供新的思路。

1 ROS 的產(chǎn)生與清除

細(xì)胞內(nèi)ROS是一類包含至少1個氧原子和1個或多個未成對電子的、能夠獨立存在的分子。這類分子包括氧自由基（oxygen free radical，OFR）以及其他具有高反應(yīng)性的含氧分子，例如超氧陰離子自由基、羥基自由基、氫過氧自由基、單線態(tài)氧以及游離氮自由基［3］。ROS來源可分為內(nèi)源性和外源性，其中內(nèi)源性ROS來源包括線粒體、質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和過氧化物酶體，在這些地方發(fā)生酶促反應(yīng)和各種化合物的自氧化；外源性ROS則來源于紫外線照射、慢性壓力、劇烈運動、感染、過敏原和污染物等因素［4-5］。ROS是生物系統(tǒng)代謝的副產(chǎn)物，其生成主要通過酶促反應(yīng)和非酶促反應(yīng)實現(xiàn)。能夠產(chǎn)生ROS的酶促反應(yīng)涉及呼吸鏈、前列腺素合成、吞噬作用和細(xì)胞色素P450系統(tǒng)。適量的ROS在細(xì)胞內(nèi)具有重要的生理功能，例如參與蛋白質(zhì)磷酸化、轉(zhuǎn)錄因子激活、細(xì)胞凋亡、免疫和分化等過程，這些過程需要ROS保持在低水平［5］。當(dāng)ROS過量產(chǎn)生時，細(xì)胞內(nèi)會發(fā)生OS，導(dǎo)致一系列損傷性后果，包括DNA損傷、脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)修飾等，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡［6-7］。

2 OS 在AP 中的作用

2.1 OS損傷胰腺腺泡細(xì)胞 當(dāng)機(jī)體受到氮氧化合物、鈣和病原體等內(nèi)外源性刺激時，體內(nèi)的氧化和抗氧化作用失衡，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS的大量產(chǎn)生和積累，進(jìn)而引發(fā)氧化損傷，干擾正常器官代謝活動，這種應(yīng)激狀態(tài)稱為OS。OS可通過多種途徑導(dǎo)致細(xì)胞損傷，包括直接破壞細(xì)胞膜、自由基過氧化產(chǎn)物的毒性作用以及改變信號傳導(dǎo)途徑（如基因的氧化還原調(diào)節(jié)）［8］。在AP早期，過量的ROS引起腺泡細(xì)胞的氧化損傷，并調(diào)節(jié)氧化還原相關(guān)通路的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)導(dǎo)［如ROS 生成是核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）激活的重要介質(zhì)］，從而釋放多種炎性因子和細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥級聯(lián)反應(yīng)和MODS 的放大［8］；同時，受損的腺泡細(xì)胞以及激活的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量OFR，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和胰腺微循環(huán)障礙，并募集和激活免疫細(xì)胞，參與全身炎癥反應(yīng)［9］。此外，OS還會導(dǎo)致酶原顆粒溶解并引發(fā)細(xì)胞內(nèi)空泡化，從而激活胰蛋白酶，進(jìn)一步損傷腺泡細(xì)胞［10-11］。

2.2 OS多機(jī)制聯(lián)合加重AP

2.2.1 OS與線粒體功能障礙相互影響 線粒體在細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起核心作用，其功能障礙會導(dǎo)致鈣信號傳導(dǎo)異常，胰腺腺泡細(xì)胞中的胞漿鈣離子濃度持續(xù)升高與細(xì)胞內(nèi)酶（如還原型輔酶Ⅱ氧化酶）的異常激活、空泡化、細(xì)胞骨架的解體以及細(xì)胞凋亡和壞死之間的轉(zhuǎn)變有關(guān)［11-12］，而線粒體功能障礙也可導(dǎo)致ROS 生成增加，并阻礙細(xì)胞的抗氧化防御［13］。

2.2.2 OS誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡 OS誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡的機(jī)制為：脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物［如4-羥基壬烯酸（4-Hydroxynonenal，4-HNE）］可誘導(dǎo)凋亡相關(guān)因子的表達(dá)，并促進(jìn)p53的磷酸化和核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而激活胱天蛋白酶3（Caspase3），導(dǎo)致腺泡細(xì)胞凋亡［8］。此外，H2O2可通過募集促凋亡蛋白Bax/Bak的易位以介導(dǎo)細(xì)胞色素C的釋放、Caspase3的活化和DNA片段化，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞凋亡［14］。

2.2.3 自噬與ROS之間相互調(diào)節(jié) 自噬通過清除受損的細(xì)胞器來減輕ROS引起的損傷；但當(dāng)ROS的產(chǎn)量超過基礎(chǔ)自噬的能力或者自噬機(jī)制受損時，OS會通過損傷細(xì)胞成分和促進(jìn)炎癥反應(yīng)來加劇AP 的癥狀［15-16］。

2.3 OS 調(diào)節(jié)信號通路影響AP ROS 可激活NF-κB、c-Jun氨基端激酶（JNK）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）等炎癥信號通路，導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α（tumournecrosis factor-alpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6等炎性因子和趨化因子的釋放增加，從而加速炎癥進(jìn)展［14］。Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1/核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2-抗氧化應(yīng)答元件（Kelch-likeECH-associated protein 1/Nuclear factor erythroid 2related factor 2-Antioxidant response elements，Keap1/Nrf2-ARE）信號通路是ROS 清除的重要抗氧化信號，對AP具有保護(hù)作用［17］。在應(yīng)激條件下，Keap1被修飾（如泛素化或磷酸化），導(dǎo)致其與Nrf2解離，Nrf2易位至細(xì)胞核中，與ARE結(jié)合，激活包括血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）在內(nèi)的多種抗氧化酶基因的表達(dá)，以增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力而發(fā)揮保護(hù)作用。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/ protein kinase B，PI3K/Akt）信號通路通過調(diào)節(jié)Nrf2的磷酸化、活性和降解來調(diào)節(jié)Nrf2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［18］。p38 MAPK通路也與Nrf2/HO-1 密切相關(guān)，激活p38 MAPK 通路會促進(jìn)Nrf2的磷酸化并抑制其核轉(zhuǎn)位，從而導(dǎo)致HO-1表達(dá)上調(diào)；而通過抑制p38 MAPK通路可以阻斷Nrf2/HO-1的激活，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)其上調(diào)狀態(tài)［19］。研究還發(fā)現(xiàn)，p38 MAPK與OS之間的相互作用可能在高脂血癥性AP的發(fā)病機(jī)制中起重要作用［20］。這些信號通路相關(guān)分子之間相互影響，從而改變AP的嚴(yán)重程度，深入研究并分析其相互作用機(jī)制，可能使這些分子成為AP抗OS及減輕炎癥的潛在靶點。

2.4 OS的標(biāo)志物及在AP中的臨床應(yīng)用 丙二醛（malondialdehyde，MDA）和4-HNE是細(xì)胞中多不飽和脂肪酸過氧化產(chǎn)生的化合物，常作為檢測OS損傷的標(biāo)志物。隨著氧化狀態(tài)的增強(qiáng)，酶和非酶抗氧化系統(tǒng)的活性增強(qiáng)，以抵消細(xì)胞應(yīng)激。酶促抗氧化防御系統(tǒng)包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）、過氧化氫酶（catalase，CAT）。非酶抗氧化劑的代表是抗壞血酸（維生素C）、α-生育酚（維生素E）、谷胱甘肽、類胡蘿卜素、類黃酮和其他抗氧化劑［3］。目前體內(nèi)常用的抗氧化標(biāo)志物是SOD 和GPx［21］。

Thareja等［22］研究表明，在AP早期可觀察到高OS狀態(tài)，而加強(qiáng)抗氧化治療后，AP患者的臨床預(yù)后顯著改善。血漿脂質(zhì)過氧化物濃度是評估人類疾病嚴(yán)重程度的一個重要且有意義的指標(biāo)［22-23］。Silva-Vaz等［24］研究發(fā)現(xiàn)，與輕度膽源性AP患者相比，重度膽源性AP 患者血漿中CAT 和SOD 活性顯著降低，且脂質(zhì)含量在輕度和中重度AP及膽源性AP患者血漿中均有改變，這些與OS相關(guān)的代謝產(chǎn)物可能是膽源性AP 診斷及預(yù)后評估的潛在標(biāo)志物。Xu等［25］基于公共數(shù)據(jù)庫中AP患者的轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，通過生物信息學(xué)方法篩選出2個與OS相關(guān)的診斷基因——精氨酸酶1（Arginase 1，ARG1）和泛酰巰基乙胺酶1（Vanin1，VNN1）。其中，ARG1可能通過影響線粒體基因表達(dá)引起ROS的變化，從而間接影響胰腺炎癥；而VNN1則直接調(diào)控ROS的生成，并通過p38 MAPK信號通路調(diào)節(jié)NF-κB活化，進(jìn)而影響AP的進(jìn)展。這兩個指標(biāo)為AP患者的診斷提供了新的依據(jù)。深入研究OS相關(guān)指標(biāo)，不僅對AP的早期診斷及治療有效性評估具有重要意義，還為后續(xù)以O(shè)S為靶標(biāo)的藥物研發(fā)提供了潛在的效應(yīng)指標(biāo)。

3 抗氧化劑在AP 中的應(yīng)用

3.1 抗氧化劑減輕AP 乳脂球表皮生長因子8（milk fat globule-epidermal growth factor 8，MFG-E8）是乳汁脂肪小球表面的親脂性糖蛋白。Ren等［13］研究發(fā)現(xiàn)，AP患者的血清MFG-E8水平降低，且其水平與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。在L-精氨酸誘導(dǎo)的實驗性AP小鼠模型中，通過給予重組MFG-E8能夠改善線粒體功能并抑制OS，從而減輕胰腺損傷。因此，以MFG-E8為作用靶點可能為AP患者提供一種潛在的治療選擇。Chen 等［26］認(rèn)為，水通道蛋白9（aquaporin9，AQP9）可能是AP治療的潛在靶點，該研究結(jié)果顯示，其抑制劑RG100204可減少SAP大鼠模型中肺組織的細(xì)胞凋亡，降低NF-κB信號傳導(dǎo)和NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-likereceptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）的表達(dá)水平，同時顯著增強(qiáng)Nrf2依賴的抗OS反應(yīng)。Ma等［27］研究表明，使用TNF-α預(yù)處理的人臍帶間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞分泌的外泌體能夠緩解大鼠SAP，其機(jī)制可能與調(diào)控3，4-二羥基苯乙二醇以及抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target ofrapamycin，mTOR）通路有關(guān)，從而減輕炎癥、OS及腺泡細(xì)胞自噬。Alruhaimi等［28］研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素受體激動劑阿戈美拉汀通過減輕炎癥、OS以及調(diào)節(jié)Nrf2/HO-1通路來預(yù)防鎘誘導(dǎo)的AP。

天然化合物作為抗氧化劑，通過直接抑制OS或者調(diào)節(jié)信號通路抑制OS相關(guān)的炎性因子產(chǎn)生、細(xì)胞凋亡及自噬等過程，從而減輕AP的損傷。例如，黃酮類化合物通過抑制ROS的生成或增強(qiáng)抗氧化酶（如SOD、CAT）的活性減輕OS對細(xì)胞的損傷，并通過激活Nrf2信號通路緩解L-精氨酸誘導(dǎo)的AP小鼠體內(nèi)的OS、炎癥和細(xì)胞凋亡［8］。黃腐酚則通過抑制AktmTOR的表達(dá)恢復(fù)自噬流，抑制OS，從而減輕?；悄懰徕c誘導(dǎo)的小鼠SAP［15］。食品佐劑冰片可能通過調(diào)節(jié)Nrf2/NF-κB通路減輕氧化損傷和胰腺炎癥，從而緩解雨蛙素誘導(dǎo)的AP［29］。柴芩承氣湯通過激活胰腺和內(nèi)臟脂肪組織中的抗氧化蛋白反應(yīng)，并下調(diào)PI3K/Akt信號通路的表達(dá)，從而減輕肥胖相關(guān)酒精性AP的嚴(yán)重程度［18］。松屬素則通過抑制Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/NF-κB/NLRP3通路的炎癥信號，同時激活miR-34a-5p/SIRT1/Nrf2/HO-1通路，增加其抗氧化、抗炎和抗凋亡活性，顯著改善L-精氨酸誘導(dǎo)的AP［30］。

3.2 抗氧化劑減輕SAP相關(guān)MODS 除了直接作用于胰腺以減輕AP癥狀外，部分抗氧化劑還可通過減輕SAP相關(guān)臟器損傷，從而改善SAP的嚴(yán)重程度并降低MODS的發(fā)生率。Mei等［19］研究發(fā)現(xiàn)，殼寡糖通過調(diào)節(jié)胰腺中的TLR4/NF-κB和Nrf2信號通路，減少OS并恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)，顯著減輕SAP。Yang等［31］研究發(fā)現(xiàn)，芒柄花素通過調(diào)節(jié)Keap1/Nrf2信號通路可減少ROS的產(chǎn)生，進(jìn)而減輕ROS介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和腸道屏障功能障礙，抑制細(xì)菌易位，從而緩解AP。脂氧素A4受體激動劑BML-111通過Nrf2調(diào)控的抗氧化途徑來改善AP后的腸道損傷［7］。導(dǎo)赤散可通過部分調(diào)節(jié)Nrf2/HO-1/高遷移率族蛋白B1（highmobility group protein B1，HMGB1）信號通路抑制炎癥反應(yīng)和OS，從而減輕SAP 引起的腸道和心臟損傷［32］?？鄥A通過激活解偶聯(lián)蛋白2（UCP2）/沉默信息調(diào)節(jié)因子3（SIRT3）/過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（PGC1α）信號通路，減少SAP時肺組織中的炎癥、OS和過度鐵死亡，證明了其在SAP相關(guān)肺損傷（SAP-ALI）中的治療潛力［33］。秋水仙堿通過抑制大鼠的炎癥、OS和細(xì)胞凋亡，顯著減輕SAP-ALI的嚴(yán)重程度［34］。

3.3 納米制劑抑制OS減輕AP 常規(guī)抗氧化藥物具有穩(wěn)定性差、遞送效率低等缺點。因此近年來，模擬內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的外源性抗氧化材料被廣泛用于治療OS引起的損傷。人工納米酶是一種具有酶活性的納米材料，已成為平衡和治療體內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)失調(diào)的重要選擇之一［35］。此外，納米制劑具有主動靶向作用，能夠幫助其在受損胰腺組織中實現(xiàn)有效釋放和蓄積。Xie等［36］研究發(fā)現(xiàn)，聚乙烯吡咯烷酮修飾的硒化鉬納米顆粒（MoSe2-PVP NPs）可抑制線粒體和細(xì)胞內(nèi)的ROS，從而改善AP。Abdel-Hakeem等［37］研究發(fā)現(xiàn)，納米硒通過其抗炎、抗氧化和促凋亡作用能夠改善AP中受損的胰腺功能，因此，其可能對預(yù)防AP及其引發(fā)的相關(guān)高血糖癥具有潛在作用，尤其是在易受影響的人群（如接受ERCP的患者）。Mei等［38］研究發(fā)現(xiàn)，多孔COS@SiO?納米復(fù)合材料通過調(diào)節(jié)小鼠Nrf2 信號通路來改善SAP 及相關(guān)肺損傷。

除人工酶納米材料外，一些研究者將抗氧化藥物用納米顆粒包裹，使其在炎癥組織病變部位積聚從而緩解AP。例如，膽紅素的溶解性較差且具有潛在毒性，Yao等［9］開發(fā)了膽紅素包裹的絲素纖維蛋白納米顆粒（BRSNPs），BRSNPs可以選擇性地遞送至胰腺的炎癥病變處，并以酶響應(yīng)的方式釋放膽紅素，從而減輕OS、減少促炎細(xì)胞因子的表達(dá)以及削弱巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的募集，對AP發(fā)揮治療作用。Hassanzadeh等［39］研究發(fā)現(xiàn)，通過將酚類化合物阿魏酸（ferulic acid，F(xiàn)A）負(fù)載至基于絲素蛋白的納米顆粒中，并利用中性粒細(xì)胞膜包覆，可以實現(xiàn)FA的可控釋放，選擇性地將FA遞送至炎癥性胰腺病變部位，從而抑制炎癥和OS以減輕AP。

4 結(jié)論

OS 的發(fā)生與線粒體功能障礙、鈣信號傳導(dǎo)異常、自噬、凋亡及炎性因子產(chǎn)生等密切相關(guān)。OS顯著影響AP的炎癥過程和疾病嚴(yán)重程度，這凸顯了其作為潛在治療靶點的重要性。抗氧化劑單獨或聯(lián)合使用均可改善實驗性動物AP 模型的炎癥及相關(guān)MODS，但其在人體中的療效仍需進(jìn)一步驗證。此外，新型抗氧化劑（如納米材料）的應(yīng)用為AP的治療提供了新的方向。未來的研究應(yīng)關(guān)注抗氧化劑的個體化應(yīng)用、最佳給藥方式以及與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用，以提高AP的治療效果。

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（2024-12-30收稿 2025-02-19修回）

（本文編輯 陳麗潔）