咳嗽患者百日咳感染特征分析及癥狀組合預測模型的構(gòu)建與驗證

摘要：目的 探討咳嗽患者中百日咳的陽性率、癥狀，并基于癥狀組合預測個體患病風險。方法 納入1 025例因咳嗽或接觸百日咳患者的就診者，通過鼻咽拭子PCR確診百日咳。按年齡分為未成年組（278例）和成年組（747例），比較2組的發(fā)病至參加研究咳嗽持續(xù)時間，咳嗽程度視覺模擬（VAS）評分，基本癥狀（陣發(fā)性咳嗽、咳后嘔吐、雞鳴樣咳嗽、咳嗽后吸氣暫停、發(fā)熱）。確診患者按年齡進一步分組，比較不同癥狀表現(xiàn)。將樣本的70%作為訓練集，基于癥狀組合（陣發(fā)性咳嗽、咳嗽后嘔吐、雞鳴樣咳嗽、咳嗽后吸氣暫停），采用多因素Logistic回歸建立預測模型，并繪制列線圖；30%樣本為驗證集，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC）評價模型的區(qū)分度，經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗并繪制校準曲線評價模型的校準度。結(jié)果 經(jīng)PCR檢測，163例（15.9%）確診為百日咳。未成年組比成年組發(fā)病至參加研究咳嗽持續(xù)時間更長（P＜0.05），咳嗽程度VAS評分更高，百日咳基本癥狀的數(shù)量更多（P＜0.01）。確診病例中＜1歲組、1～9歲組的陣發(fā)性咳嗽、咳嗽后嘔吐癥狀發(fā)生率高于≥10歲組（P＜0.05）；＜1歲組雞鳴樣咳嗽、咳嗽后吸氣暫停癥狀發(fā)生率高于1～9歲組及≥10組（P＜0.05）。以Logistic回歸分析篩選出的陣發(fā)性咳嗽、咳嗽后嘔吐、雞鳴樣咳嗽、咳嗽后吸氣暫停癥狀組合建立列線圖模型。該模型在訓練集的AUC為0.852（Hosmer-Lemeshow檢驗χ2=0.208，P=0.901），在驗證集的AUC為0.899（Hosmer-Lemeshow檢驗χ2=4.202，P=0.122）。校準曲線中預測值與訓練集、驗證集中的理論值非常接近，擬合度較高。結(jié)論 咳嗽患者中百日咳的感染率較高，基于癥狀組合的列線圖模型對百日咳區(qū)分的預測效果較佳，可為百日咳的監(jiān)測提供借鑒與參考。

關(guān)鍵詞：百日咳；咳嗽；預測；列線圖；聚合酶鏈反應

中圖分類號：R516.6 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20242314

咳嗽作為呼吸科常見的癥狀之一，病因復雜且廣泛，診斷相對困難。雖然百日咳疫苗已廣泛使用，但其仍是持續(xù)咳嗽的潛在原因之一［1］。如今，許多疫苗接種覆蓋率高的國家陸續(xù)報道了百日咳的流行［2］，而且患者的高峰年齡已從嬰兒和學齡前兒童轉(zhuǎn)向青少年和成年人［3］。我國部分省份也監(jiān)測到百日咳的局部流行［4-7］。一項薈萃分析總結(jié)了咳嗽和社區(qū)獲得性肺炎患者中非典型病原體的患病率，其中百日咳的患病率為12.4%，在僅納入兒童的研究中，百日咳的患病率更高達17.6%［8］。但是由于招募標準、診斷標準、實驗室診斷方法、人群年齡及免疫情況、疫苗使用類型及免疫規(guī)劃存在差異，各個國家的百日咳發(fā)病數(shù)據(jù)均不相同。國內(nèi)百日咳的確診方法通?；谘鍖W，較少有研究通過鼻咽拭子PCR診斷，加之成年人感染百日咳后癥狀不典型［9］、主動監(jiān)測與被動監(jiān)測報告發(fā)病率差異較大［10］等因素，可能會使百日咳的真實陽性率被低估。本研究基于不同癥狀組合構(gòu)建的列線圖預測百日咳的發(fā)病風險，并通過內(nèi)部驗證評估模型的準確性和可靠性，以期幫助醫(yī)療專業(yè)人員更早地識別和干預百日咳病例。

1 對象與方法

1.1 樣本量估算 應用PASS 2021軟件進行樣本量估算。采用單個率的可信區(qū)間雙側(cè)檢驗的樣本量估計方法，置信水平為95%，顯著性水平為0.05，根據(jù)相關(guān)研究回顧目標發(fā)病率P0 值取12.4%［8］，計算公式為Exact（Clopper-Pearson），PASS軟件計算出總樣本量為707例，這一樣本量能夠保證研究統(tǒng)計結(jié)果的顯著性和可靠性。

1.2 研究對象 選取2023年7—10月因咳嗽或接觸百日咳患者就診于天津市胸科醫(yī)院、天津醫(yī)科大學附屬第二人民醫(yī)院及天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院的患者。納入標準：以咳嗽為主訴及疑似百日咳病例就診。排除標準：肺結(jié)核、肺部腫瘤、先天性氣道發(fā)育異?；蚧?、氣道內(nèi)異物致咳嗽。共納入1 025例，其中天津市胸科醫(yī)院434例、天津醫(yī)科大學附屬第二人民醫(yī)院443例、天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院148例；門診患者801例，住院患者224例，年齡24～92歲，平均43（9，63）歲；未成年（＜18歲）組278例（27.1%），平均年齡5（2，7）歲，男137 例（49.3%），女141 例（50.7%）；成年（≥18 歲）組747 例（72.9%），平均年齡56（38，68）歲，男349例（46.7%），女398例（53.3%）。本研究經(jīng)天津醫(yī)科大學附屬第二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有研究對象及監(jiān)護人均知情同意并自愿參與研究。

1.3 病例定義與分類 參照文獻［11］，疑似病例為具有以下任意一項者：（1）陣發(fā)性痙攣性咳嗽，病程≥2周。（2）嬰兒有反復發(fā)作的呼吸暫停、窒息、紫紺和心動過緩癥狀，或有間歇的陣發(fā)性咳嗽，有百日咳流行病學暴露史或者確診病例接觸史。（3）大齡兒童、青少年、成年人持續(xù)2周以上咳嗽，不伴發(fā)熱，無其他病因，有百日咳流行病學暴露史或者確診病例接觸史。臨床診斷病例為具有以下任一項者：（1）疑似病例外周血白細胞和淋巴細胞增多，明顯高于相應年齡正常范圍。（2）陣發(fā)性痙攣性咳嗽，病程≥2周，與百日咳確診病例有明確的流行病學關(guān)聯(lián)。確診病例為疑似病例或臨床診斷病例具有以下任一項者：（1）培養(yǎng)到百日咳鮑特菌。（2）百日咳鮑特菌PCR核酸檢測陽性。（3）血清百日咳毒素PT-IgG抗體檢測陽轉(zhuǎn)或恢復期較急性期滴度呈4倍及以上升高（排除嬰幼兒1年內(nèi)接種含百日咳成分疫苗或既往感染）。

1.4 臨床資料收集 收集患者的人口學數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙史、慢性病史；發(fā)病至參加研究咳嗽持續(xù)時間；基本臨床癥狀，包括陣發(fā)性咳嗽、咳嗽后嘔吐、雞鳴樣咳嗽、咳嗽后吸氣暫停、發(fā)熱；咳嗽程度視覺模擬（VAS）評分（0～10分，分數(shù)越高越嚴重）；百白破疫苗接種情況；百日咳疑似病例接觸史及就診前抗生素使用情況。對確診病例進行隨訪，通過電話聯(lián)系記錄癥狀持續(xù)情況及病情轉(zhuǎn)歸。研究人員經(jīng)過統(tǒng)一培訓，記錄方式與判斷標準統(tǒng)一，整個臨床試驗過程均在嚴格操作下進行。

1.5 鼻咽拭子及PCR檢測 采用無菌單包拭子（乙炔氧化氣體滅菌）收集患者的鼻咽拭子標本。采用深圳億立方公司商品化抽提試劑，從鼻咽拭子樣本中提取總DNA，并使用深圳億立方生物的AUEX-96熒光定量PCR儀進行分析，按照生產(chǎn)商推薦的結(jié)果進行評估（FAM檢測通道Ct值≤40判定為陽性）。

1.6 統(tǒng)計學方法 通過EpiData建立數(shù)據(jù)集，采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用t 檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以例或例（%）表示，多組間比較采用χ2 檢驗或Fisher 確切概率法，Bonferroni校正控制顯著性水平。采用R4.4.1軟件進行模型構(gòu)建與驗證，將70%樣本作為訓練集，多因素Logistic逐步回歸法建立百日咳陽性的預測模型，通過列線圖展示。余30%樣本為驗證集，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC）以評價模型的區(qū)分度；行Hosmer-Lemeshow檢驗并繪制校準曲線評價模型的校準度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 樣本中824例（80.4%）為疑似病例（包括31例流行病學接觸病例），38例（3.7%）為臨床診斷病例，163例（15.9%）為確診病例。確診病例均通過PCR檢測陽性確診，其中成年人38例，18～64歲35例，≥65歲3例，育齡人群（20～39歲）27例；未成年人125例，其中1歲以下嬰兒38例，1～9歲82例，10～17歲5例。未成年人中百日咳感染率高于成年人［44.96%（125/278） vs. 5.09%（38/747），χ2=240.90，P＜0.01］。未成年人中91例在外院已經(jīng)應用抗生素，以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為主；11例有明確的流行病學接觸史。成年人10例吸煙，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）平均（27.8±3.9）kg/m2，入院前平均病程15（7，25）d，11例在外院使用了抗生素，以頭孢類抗生素為主。

因確診百日咳住院45例，均為未成年人，其中1歲以下嬰兒15例，1～9歲27例，10～17歲3例。因肺炎住院后確診為百日咳1例（0.10%），為成年人。所有患者從咳嗽開始到參加研究的平均時間為（16.7±13.4）d，在入組前至少咳嗽≥14 d 的患者494 例（48.2%）。214例未成年人和274例成年人接種了百日破疫苗。476例（46.4%）患者至少存在一種慢性?。焊哐獕?74例（17.0%），糖尿病81例（8.0%），冠狀動脈粥樣硬化性心臟病83例（8.1%），慢性阻塞性肺疾病（COPD）93 例（9.1%），支氣管哮喘40 例（4.0%），鼻炎144例（14.0%），咽炎73例（7.1%），免疫系統(tǒng)疾病6例（0.6%）。

2.2 未成年組與成年組臨床特征比較 未成年組比成年組發(fā)病至參加研究咳嗽持續(xù)時間更長，咳嗽程度VAS 評分更高，百日咳基本癥狀的數(shù)量更多（P＜0.05），見表1。確診病例中未成年組比成年組陣發(fā)性咳嗽、咳嗽后嘔吐、雞鳴樣咳嗽、咳嗽后吸氣暫停比例更高（P＜0.01），見表2。

2.3 不同年齡段百日咳鮑特菌PCR核酸檢測陽性患者臨床特征比較 根據(jù)全球百日咳計劃（GlobalPertussis Initiative，GPI）建議［12］將患者分為＜1 歲組、1～9歲組和≥10歲組。＜1歲組、1～9歲組陣發(fā)性咳嗽、咳嗽后嘔吐癥狀發(fā)生率高于≥10 歲組（P＜0.05）；＜1歲組雞鳴樣咳嗽、咳嗽后吸氣暫停癥狀發(fā)生率高于1～9歲組及≥10組（P＜0.05），見表3。

2.4 基于不同癥狀組合預測百日咳陽性的模型建立 以PCR核酸檢測結(jié)果為因變量（陽性=1，陰性=0），陣發(fā)性咳嗽、咳嗽后嘔吐、雞鳴樣咳嗽、咳嗽后吸氣暫停、發(fā)熱（賦值均為無=0，有=1）為自變量，在訓練集數(shù)據(jù)中通過逐步回歸法篩選變量，建立最優(yōu)模型（最小AIC=433.68），見表4。建立的模型包括4個預測因子：Logit（p）=-3.930+2.043× 陣發(fā)性咳嗽+1.361×咳嗽后嘔吐+1.059×雞鳴樣咳嗽+1.878×咳嗽后吸氣暫停，并繪制列線圖，見圖1。

2.5 預測模型驗證 訓練集模型ROC 曲線AUC（95%CI）為0.852（0.815～0.899），約登指數(shù)為0.553，敏感度為66.3%，特異度為88.9%；驗證集模型ROC曲線AUC（95%CI）為0.899（0.857～0.940），約登指數(shù)為0.640，敏感度為74.5%，特異度為89.5%，見圖2；校準曲線中預測值與訓練集、驗證集中的理論值非常接近，擬合度較高，見圖3。Hosmer-Lemeshow檢驗顯示，訓練集χ2=0.208，P=0.901；驗證集χ2=4.202，P=0.122。

3 討論

本研究納入了來自傳染病醫(yī)院、呼吸系統(tǒng)疾病?？漆t(yī)院和綜合醫(yī)院3所三級醫(yī)院的患者，涵蓋了所有年齡段的人群，采用直接法（鼻咽拭子PCR核酸檢測）對患者進行檢測。雖然國內(nèi)也有一些研究應用間接方法（血清學）檢測抗體來診斷百日咳［7，13-14］，但這種方法無法區(qū)分疫苗接種產(chǎn)生的免疫反應和感染后產(chǎn)生的免疫反應，因此不能明確百日咳的真實感染情況。本研究中百日咳的感染率高達15.9%。筆者發(fā)現(xiàn)百日咳感染不僅局限于未成年人群，已接種百白破疫苗的成年人和有基礎(chǔ)疾病的老年人亦是感染人群，表明現(xiàn)有的免疫接種策略（嬰幼兒在3、4、5月齡進行基礎(chǔ)免疫，并在18～24月齡時進行加強免疫）可能不足以提供良好的免疫保護。GPI建議對與百日咳患者密切接觸的青少年、成年人及嬰兒家庭成員進行疫苗接種，嚴格保護嬰兒并建立“繭策略”，主張成年人每10年接種一次疫苗［15］。國外也有專家提出了覆蓋終身的疫苗接種策略［16］。有研究證實青少年、成年人百日咳加強疫苗接種有效、安全［17］。我國目前暫無成年人免疫預防策略。

本研究中未成年人群體的百日咳感染率為44.96%（125/278），與Harnden 等［18］的研究結(jié)果相近；成年人群體的感染率為5.09%（38/747），與?lbay等［19］研究結(jié)果相近。未成年患者百日咳特征癥狀發(fā)生率明顯高于成年組，成年患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，臨床中僅憑咳嗽癥狀難以對百日咳進行鑒別。并且成年人通常不會因輕微咳嗽癥狀就診，社區(qū)中可能會存在大量的隱性感染者或亞臨床感染者，導致百日咳的真實感染率被嚴重低估。嬰幼兒（＜1歲組及1～9歲組）呼吸道癥狀的發(fā)生率高于≥10歲組，這可能與其免疫系統(tǒng)的發(fā)育尚不完善以及生理結(jié)構(gòu)特點有關(guān)［20］。本研究發(fā)現(xiàn)，部分病例在外院已接受抗生素治療，其中未成年人多使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，符合治療指南推薦［11］；然而，成年人中頭孢類抗生素的使用比例較高，提示未來需加強對成年人百日咳的早期識別，規(guī)范抗生素應用。研究表明，哮喘、免疫缺陷、COPD、肥胖及糖尿病等慢性疾病可增加百日咳感染風險并加重病情［21］。吸煙和肥胖作為可干預因素，建議深入研究其機制，以制定針對成年人的精準預防和干預策略。密切接觸者的篩查和管理對于控制百日咳傳播具有重要意義，建議加強高危人群的追蹤管理，同時推廣預防性干預措施，以有效減少傳播風險。

本研究通過Logistic回歸基于癥狀組合構(gòu)建預測模型，并使用內(nèi)部驗證法評估其性能。模型納入4個主要預測因素，包括陣發(fā)性咳嗽、咳嗽后嘔吐、雞鳴樣咳嗽及咳嗽后吸氣暫停，ROC曲線結(jié)果提示模型具有較好的區(qū)分能力。訓練集與驗證集的校正曲線接近理想曲線，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示模型擬合效果良好。該模型可用于預測患者的百日咳發(fā)病風險，為早期識別提供參考。

綜上所述，我國現(xiàn)有的免疫策略可能難以充分有效地控制百日咳的傳播。臨床實踐中，為進一步提高診斷的準確性和及時性，無論未成年人還是成年人患者，對于因咳嗽就診者均需要加強實驗室篩查，確保百日咳的早期發(fā)現(xiàn)和干預。未成年人是百日咳的重點防控人群，尤其是嬰幼兒應優(yōu)先加強疫苗接種。對于成年人病例，應提高臨床對百日咳的識別與治療規(guī)范性。此外，加強流行病學監(jiān)測和密切接觸者的管理是遏制百日咳傳播的重要措施。本研究存在的局限性：沒有采用PCR以外的實驗室檢測方法，可能導致部分假陰性結(jié)果；地域單一性，這可能影響結(jié)果的普適性；本研究僅分析了2023年7—10月的百日咳患者，由于新冠疫情防控政策調(diào)整后呼吸道疾病發(fā)病模式可能出現(xiàn)變化，因此結(jié)果可能僅反映疫情放開初期的百日咳特征，不能完全代表其他時間段的情況；模型的適用性還需進一步的外部驗證。未來研究應擴大樣本量，包含更多變量，并進一步結(jié)合多中心、長時間的數(shù)據(jù)，系統(tǒng)評估其他因素對百日咳發(fā)病和流行的潛在影響。

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（2024-12-24收稿 2025-02-06修回）

（本文編輯 李志蕓）