運(yùn)動(dòng)因子及免疫細(xì)胞亞群在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展

Research Progress on the Role of Exercise Factors and Immune Cell Subsets in Cardiovascular Diseases

CHU Gezi MIAO Pengfei ZHU Yu

1.Changzhi Medical College， Changzhi 046000， Shanxi， China; 2.Linfen Central Hospital， Linfen 041000， Shanxi， China

Corresponding Author "MIAO Pengfei， E-mail： 2473632204@qq.com

Keywords""cardiovascular disease; exercise factor; immune cell subgroup; review

摘要""綜述運(yùn)動(dòng)釋放的因子及免疫亞群介導(dǎo)的信號(hào)通路和分子，以及不同運(yùn)動(dòng)對(duì)心血管疾病的作用。得出運(yùn)動(dòng)對(duì)心血管的調(diào)節(jié)機(jī)制有益于改善心血管疾病病人預(yù)后，降低心血管疾病事件發(fā)生率，了解運(yùn)動(dòng)對(duì)心血管健康益處的分子途徑將有助于促進(jìn)健康人群和心血管疾病病人的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，并為心血管疾病制定新的治療目標(biāo)和策略。

關(guān)鍵詞""心血管疾??；運(yùn)動(dòng)因子；免疫細(xì)胞亞群；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.07.011

心血管疾病是目前導(dǎo)致人類死亡和健康壽命損失的首要原因，居全球疾病負(fù)擔(dān)首位^［1］。隨著人口時(shí)代的到來，心血管疾病的負(fù)擔(dān)可能會(huì)繼續(xù)增加^［2］，因此，需要簡(jiǎn)單有效的策略進(jìn)行心血管疾病管理，從而改善病人的預(yù)后。然而控制心血管危險(xiǎn)因素對(duì)減少心血管病死亡貢獻(xiàn)最大，其主要危險(xiǎn)因素包括吸煙、高膽固醇血癥、高血壓、體力活動(dòng)不足等，運(yùn)動(dòng)可間接降低各種危險(xiǎn)因素增強(qiáng)心肺功能、調(diào)節(jié)血壓、改善血脂代謝、降低炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管新生和側(cè)支循環(huán)建立。在進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)時(shí)，如跑步、游泳等，呼吸頻率加快，肺部能夠攝取更多的氧氣，然后通過血液循環(huán)輸送到全身各個(gè)組織和器官。運(yùn)動(dòng)不僅成本較低、簡(jiǎn)單可行，并且能有效改善心血管疾病的進(jìn)展。目前運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練已被推薦為預(yù)防和治療心血管疾病的輔助干預(yù)方法^［3］，可以通過激活多種信號(hào)通路，從而產(chǎn)生負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)有益效果的生物活性分子，這些分子是開發(fā)“運(yùn)動(dòng)藥丸”的潛在藥理學(xué)靶點(diǎn)藥物，包括與心血管相關(guān)的運(yùn)動(dòng)因子和循環(huán)免疫細(xì)胞因子。本研究通過探究不同運(yùn)動(dòng)程度對(duì)運(yùn)動(dòng)因子的影響、生理功能及信號(hào)通路的機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)新型有效治療靶點(diǎn)，有益于預(yù)防心血管事件，改善心功能，提高病人生活質(zhì)量。

1 運(yùn)動(dòng)在心血管疾病中的作用

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練已被廣泛認(rèn)為是一種健康的生活方式，也是一種有效的心血管疾病非藥物治療策略，在臨床干預(yù)中，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)訓(xùn)練已被證明可以提高冠心病、高血壓、心肌病和心力衰竭病人的運(yùn)動(dòng)能力和心肺健康，減少住院，提高生活質(zhì)量。在運(yùn)動(dòng)條件下，肌肉產(chǎn)生和釋放的分子、細(xì)胞因子或信號(hào)肽稱為肌因子，但并非所有肌因子完全由骨骼肌產(chǎn)生，也可以由其他細(xì)胞釋放，例如脂肪組織（脂肪肌因子）等。運(yùn)動(dòng)因子是由肌肉、脂肪和肝臟等內(nèi)分泌器官分泌的肌肉因子（myokines）、脂肪因子（adipokines）和肝臟因子（hepatokines）的統(tǒng)稱^［4］。這些分子可以發(fā)揮副分泌和內(nèi)分泌作用^［5］。運(yùn)動(dòng)因子的自分泌、副分泌和內(nèi)分泌作用包括調(diào)節(jié)能量消耗、胰島素敏感性、脂肪分解、游離脂肪酸氧化、脂肪細(xì)胞勃朗寧、糖原溶解、糖原生成和一般代謝^［6］，從而促進(jìn)脂蛋白活性，提高高密度脂蛋白含量，改善胰島受體功能，降低胰島抵抗，減少血小板聚集和改善內(nèi)皮功能來降低血壓，促進(jìn)免疫因子活化并增加新陳代謝，從而增加免疫功能，延緩衰老。

2 各種運(yùn)動(dòng)因子以及免疫細(xì)胞亞群對(duì)心血管疾病的作用

多種運(yùn)動(dòng)因子可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移等生理進(jìn)程，對(duì)改善心血管疾病的病理進(jìn)程發(fā)揮積極作用。其中以肌肉、脂肪、肝臟為靶點(diǎn)，分別從肌肉因子、脂肪因子、肝臟因子闡述其在運(yùn)動(dòng)調(diào)控心血管功能中的作用以及通過激活T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)，增加外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）^［7］中Zap70的表達(dá)，改變不同淋巴細(xì)胞亞群對(duì)心血管的作用。

2.1 肌因子（鳶尾素）

鳶尾素是一種肌因子，是一種含有"112 個(gè)氨基酸的糖基化蛋白，分子量約為12 kDa，是一個(gè)由Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5（FNDC5）水解的"N-末端纖連蛋白Ⅲ樣結(jié)構(gòu)域組成的二聚體^［4］，F(xiàn)NDC5的氨基末端以鳶尾素的形式通過一種迄今未知的蛋白酶水解釋放到循環(huán)中。鳶尾素主要由骨骼分泌，合成和分泌是由運(yùn)動(dòng)和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（PGC1α）誘導(dǎo)的，PGC1α是一種多特異性轉(zhuǎn)錄共激活因子，能夠響應(yīng)棕色脂肪組織、骨骼肌、心臟和肝臟組織等組織中的營養(yǎng)和生理信號(hào)進(jìn)行多基因調(diào)控。通過長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)動(dòng)激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路增加骨骼肌和心臟中PGC1α的表達(dá)，誘導(dǎo)鳶尾素的合成和分泌。相關(guān)研究表明，運(yùn)動(dòng)可以導(dǎo)致FNDC5的表達(dá)以及鳶尾素水平顯著升高，并且結(jié)合不同類型的運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致骨骼肌中PGC1α和FNDC5的顯著變化，這都會(huì)影響能量消耗和鳶尾素褐色效應(yīng)^［8］。有研究發(fā)現(xiàn)，在急性高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后循環(huán)鳶尾素急劇增加（短期干預(yù)15 min使血清鳶尾素水平增加了1.2倍，短期干預(yù)30 min使血清鳶尾素水平也增加了1.2倍），但增加是極其短暫的，通常會(huì)在30 min后完全恢復(fù)正常，而較長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)動(dòng)干預(yù)后血清中鳶尾素?zé)o顯著變化或減少^［9］。也有相關(guān)研究報(bào)道，有氧運(yùn)動(dòng)后血清鳶尾素水平濃度增加約17.5%^［4］，輕度有氧運(yùn)動(dòng)可能導(dǎo)致輕微的鳶尾素水平上升，中度有氧運(yùn)動(dòng)則會(huì)引起鳶尾素較為明顯上升，而高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)則會(huì)導(dǎo)致鳶尾素顯著上升，并且不同強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)出不同程度的血管適應(yīng)。有氧運(yùn)動(dòng)改善心血管疾病的機(jī)制主要是參與氧化應(yīng)激水平和細(xì)胞凋亡，部分是通過激活"FNDC5/鳶尾素-AMPK信號(hào)通路減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷、減輕誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥等。AMPK是糖脂代謝的關(guān)鍵信號(hào)分子，影響糖脂代謝、蛋白質(zhì)合成和自噬^［10］。AMPK通過影響糖脂代謝來維持能量穩(wěn)態(tài)。因此，AMPK可能被上游效應(yīng)蛋白鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶激酶（CaMKK）和對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度敏感的肝激酶B1（LKB1）激活，LKB1是一種構(gòu)成型活性激酶，當(dāng)三磷酸腺苷（ATP）水平較低時(shí)激活A(yù)MPK。如果鈣或二磷酸腺苷（AMP）含量增加，各自的上游激酶將使AMPK在Thr172位點(diǎn)磷酸化，激活其信號(hào)通路。磷酸化AMPK（pAMPK）作為一種負(fù)責(zé)能量穩(wěn)態(tài)的中樞信號(hào)分子，可磷酸化大量蛋白質(zhì)，從而引發(fā)多種下游效應(yīng)。有研究通過小鼠頸動(dòng)脈部分結(jié)扎模型也證明鳶尾素顯著抑制頸動(dòng)脈內(nèi)膜形成和促進(jìn)人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞生存，通過上調(diào)microRNA126-5p表達(dá)及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）信號(hào)通路，降低主動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度和恢復(fù)氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，抑制活性氧（ROS）/p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）信號(hào)通路的細(xì)胞凋亡和半胱天冬酶3表達(dá)^［11］。同時(shí)，抑制合成代謝、能量消耗途徑，鳶尾素可引起AMPK劑量依賴性磷酸化，從而增加葡萄糖的攝取，鳶尾素通過ROS介導(dǎo)的AMPK途徑參與葡萄糖攝取^［12］。這也意味著鳶尾素在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的葡萄糖攝取中，因?yàn)殁}和ROS都增加，鳶尾素通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中ROS的積累和自噬紊亂，抑制內(nèi)皮-間充質(zhì)的轉(zhuǎn)化，改善誘導(dǎo)心臟血管周圍纖維化。

2.2 脂肪因子

脂肪組織（adipose tissue）是體內(nèi)負(fù)責(zé)存儲(chǔ)能量的組織，主要由脂肪細(xì)胞構(gòu)成，能夠儲(chǔ)存脂肪并具有內(nèi)分泌功能，可以分泌和釋放具有激素功能的多肽進(jìn)入循環(huán)，脂肪組織產(chǎn)生許多脂肪因子（包括瘦素、脂聯(lián)素、?；碳さ鞍?、網(wǎng)膜素等），這些脂肪因子在調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性中發(fā)揮重要作用。整合素-1（Omentin-1）是一種由313個(gè)氨基酸組成的新型脂肪細(xì)胞因子^［13］，也與肥胖及其合并癥有關(guān)。這種脂肪因子優(yōu)選在內(nèi)臟脂肪組織"（內(nèi)臟血管基質(zhì)細(xì)胞）"中表達(dá)，與胰島素抵抗和肥胖呈負(fù)相關(guān)^［14］，增加胰島素對(duì)葡萄糖代謝的影響。這增加了胰島素刺激的蛋白激酶B（AKT）的葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，可能是參與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)之一。運(yùn)動(dòng)也可以通過增加網(wǎng)膜蛋白濃度來引起胰島素信號(hào)通路的有益改變^［15］。訓(xùn)練可以導(dǎo)致白色脂肪組織的適應(yīng)，包括減少脂肪因子的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)炎癥。不同類型的訓(xùn)練可以改變內(nèi)臟脂肪組織中網(wǎng)膜蛋白表達(dá)，這與其生化變化和改善胰島素抵抗有關(guān)。網(wǎng)膜蛋白在腸系膜脂肪組織中高表達(dá)，在血清中也存在，有研究報(bào)道有氧運(yùn)動(dòng)和抵抗運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致血清整合素濃度增加，急性有氧運(yùn)動(dòng)［最大攝氧量（VO₂max）75%］與富營養(yǎng)化運(yùn)動(dòng)相比，肥胖大鼠血清網(wǎng)膜蛋白水平下降，增加了腸系膜脂肪組織中的網(wǎng)膜蛋白，改善了β細(xì)胞功能，這表明胰島素敏感性改善，并且有氧運(yùn)動(dòng)可抑制血糖升高，降低白細(xì)胞介素6（IL-6）和C反應(yīng)蛋白；網(wǎng)膜蛋白具有明顯的時(shí)間效應(yīng)，運(yùn)動(dòng)后立即比較最大脂肪氧化率和有厭氧閾值，不同時(shí)間整合素濃度不同，在48 h后有更高值。抵抗素和胃網(wǎng)膜蛋白的時(shí)間效應(yīng)顯著，但在任何特定時(shí)間點(diǎn)的條件之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義^［16］。近年來，實(shí)驗(yàn)研究表明，網(wǎng)膜蛋白對(duì)心肌缺血-再灌注損傷有保護(hù)作用^［17］。缺血時(shí)減少心肌肥大并刺激血管生成。此外，在經(jīng)去甲腎上腺素預(yù)收縮的離體大鼠主動(dòng)脈中，網(wǎng)膜蛋白治療通過內(nèi)皮依賴性的一氧化氮（NO）引起血管舒張，并抑制去甲腎上腺素誘導(dǎo)的收縮^［13］，網(wǎng)膜蛋白激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/AKT信號(hào)通路，該信號(hào)通路的激活導(dǎo)致AKT的磷酸化，而磷酸化的AKT通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）磷酸化增強(qiáng)NO的產(chǎn)生^［18］，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。有研究表明，整合素-1誘導(dǎo)AMPK磷酸化，從而防止心肌缺血性損傷和減弱心臟肥大反應(yīng)^［19-20］。

2.3 肝臟因子

肝臟因子是來自肝臟的分泌蛋白，介導(dǎo)器官間通訊以維持食物攝入和能量消耗之間的代謝平衡，而在生理?xiàng)l件下，肝臟是血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）21的主要來源。FGF21是一個(gè)含有208個(gè)氨基酸的信號(hào)蛋白，屬于FGF家族。FGF21 是一種在肝臟中高度合成的蛋白質(zhì)，對(duì)多個(gè)組織中能量穩(wěn)態(tài)發(fā)揮旁分泌和內(nèi)分泌控制作用。在營養(yǎng)缺乏狀態(tài)下，脂肪酸激活轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARα）其下游靶點(diǎn)是FGF21；而激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）是另一個(gè)在營養(yǎng)缺乏（氨基酸限制）和氧化應(yīng)激下誘導(dǎo)FGF21表達(dá)的效應(yīng)因子^［21］。Zhou等^［22］研究發(fā)現(xiàn)，由于AMPK通路的激活，"二氫楊梅素對(duì)胰島素敏感性的改善依賴于FGF21表達(dá)的增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠單次急性運(yùn)動(dòng)后血清FGF21水平顯著升高^［23］，WT小鼠中，經(jīng)過6周的有氧運(yùn)動(dòng)后，心肌梗死小鼠心臟中FGF21和FGF受體1（FGFR1）的表達(dá)明顯增加，心功能明顯改善^［24］，大鼠在8周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，長(zhǎng)期的有氧運(yùn)動(dòng)會(huì)減少大鼠血清中游離脂肪酸（FFA）的釋放^［25］，為期3個(gè)月的聯(lián)合運(yùn)動(dòng)計(jì)劃（耐力運(yùn)動(dòng)聯(lián)合阻力運(yùn)動(dòng)）可降低超重中年女性的血清"FGF21 水平^［26］，F(xiàn)GF21-LKB1-AMPKACC1通路可以抑制巨噬細(xì)胞中三酰甘油的合成，從而進(jìn)一步阻止泡沫細(xì)胞的形成，AMPK也可通過FGF21-AMPK-AKT2-Nrf2通路和FGF21-FGF21-AMPK-ACC2通路發(fā)揮抗氧化作用和降脂作用^［27］。

2.4 免疫功能

促進(jìn)淋巴管生成對(duì)預(yù)防各種心血管疾病有積極作用。如定期鍛煉有助于平衡免疫狀態(tài)，并且可以對(duì)抗慢性炎癥的發(fā)展。長(zhǎng)時(shí)間大負(fù)荷的運(yùn)動(dòng)損傷T淋巴細(xì)胞的功能，這與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度直接相關(guān)，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度越大，T淋巴細(xì)胞增殖能力下降的幅度越大^［28］，而T細(xì)胞是反映免疫功能的重要指標(biāo)，金其貫等^［29］通過對(duì)大鼠進(jìn)行為"期8周、每次60 min 或"120 min 的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，訓(xùn)練組外周血液中"CD₁₆^＋和"CD₅₇^＋NK 細(xì)胞數(shù)量顯著增加，而過度訓(xùn)練時(shí)"CD₁₆^＋和"CD₅₇^＋NK 細(xì)胞均顯著低于"1 h 訓(xùn)練組和對(duì)照組。研究發(fā)現(xiàn)，7名運(yùn)動(dòng)員安靜時(shí)在美洲商陸絲裂原的刺激下，"CD₂₅^＋PBMC 的數(shù)量降低^［30］，Richter等^［31］研究顯示，12周中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練引起的白細(xì)胞介素-2（IL-2）生成的抑制顯著減弱，在運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉和其他組織受到刺激，AMPK被激活，在免疫系統(tǒng)中，AMPK有助于限制巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞的炎癥激活^［32］，AMPK活性可增加巨噬細(xì)胞中的脂肪酸氧化，這表明免疫代謝、炎癥和AMPK之間有直接聯(lián)系^［33-34］。AMPK還有助于限制雷帕霉素機(jī)制靶點(diǎn)（mTOR）的活性，而mTOR也是一種由運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)的細(xì)胞能量傳感器^［35］，在免疫系統(tǒng)中用于激活多個(gè)白細(xì)胞亞型的糖解途徑以增強(qiáng)炎癥和效應(yīng)功能^［36-38］，研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭小鼠在8周中等強(qiáng)度后，通過AKT/mTOR信號(hào)通路傳導(dǎo)，磷酸化AKT（p-AKT）/磷酸化mTOR（p-mTOR）表達(dá)升高，小鼠的心臟功能、運(yùn)動(dòng)功能有明顯提高^［39］。

3 小結(jié)與展望

運(yùn)動(dòng)已被廣泛認(rèn)為是一種健康的生活方式改變，也是一種有效的心血管疾病非藥物治療策略，很多相關(guān)研究已經(jīng)確定了通過不同運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)分子和信號(hào)通路調(diào)節(jié)各種運(yùn)動(dòng)因子及免疫細(xì)胞亞群對(duì)心血管疾病的積極作用，這為心血管疾病提供了潛在的治療靶點(diǎn)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，這些運(yùn)動(dòng)因子在不同運(yùn)動(dòng)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)內(nèi)皮功能、胰島素敏感性和心肌重構(gòu)的不同作用，低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)可以升高內(nèi)皮依賴性舒張功能；耐力訓(xùn)練可改善糖代謝，延緩和預(yù)防心血管病發(fā)生；適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可改善左室逆轉(zhuǎn)重構(gòu)、改善有氧運(yùn)動(dòng)能力、增加內(nèi)皮功能以及提高生活質(zhì)量。許多細(xì)胞內(nèi)的途徑在能量代謝控制和免疫細(xì)胞反應(yīng)之間是相互關(guān)聯(lián)的。了解健康和疾病中免疫細(xì)胞代謝的調(diào)控和影響因素，有助于優(yōu)化預(yù)防和治療炎癥性疾病的生活方式措施。運(yùn)動(dòng)對(duì)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的代謝狀態(tài)有顯著運(yùn)動(dòng)免疫學(xué)描述的許多身體活動(dòng)對(duì)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的影響是通過改變免疫細(xì)胞代謝狀態(tài)的介導(dǎo)的，而尋找不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)心血管疾病特異性改變的血清學(xué)變化就顯得尤為重要。

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（收稿日期：2023-08-05）

（本文編輯"郭懷?。?/p>