蘿卜硫素調(diào)節(jié)PI3K/AKT/VEGF信號通路對妊娠高血壓大鼠血管內(nèi)皮功能的影響

摘要""目的：探討蘿卜硫素（SFN）對妊娠高血壓（PIH）大鼠血管內(nèi)皮功能的影響及作用機(jī)制。方法：選取無特定病原體（SPF）級懷孕SD雌性大鼠30只，隨機(jī)分為對照組、PIH組、SFN低劑量組（15 mg/kg）、SFN高劑量組（30 mg/kg）和LY294002組（30 mg/kg SFN＋5 mg/kg LY294002）。構(gòu)建PIH大鼠模型，測定大鼠收縮壓；二喹啉甲酸（BCA）法測定尿蛋白含量；酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）；蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測胎盤組織磷酸肌醇3-激酶（PI3K）、磷酸化PI3K（p-PI3K）、蛋白激酶B（AKT）、磷酸化AKT（p-AKT）、VEGF蛋白表達(dá)水平。結(jié)果：與對照組相比，PIH組收縮壓、尿蛋白含量、TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA、ET-1、VCAM-1水平明顯升高（P＜0.05），血清VEGF、NO、SOD、GSH及p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、VEGF蛋白水平明顯下降（P＜0.05）；與PIH組相比，SFN低劑量組、高劑量組收縮壓、尿蛋白含量以及TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA、ET-1、VCAM-1水平明顯降低（P＜0.05），血清VEGF、NO、SOD、GSH以及p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、VEGF蛋白水平明顯升高（P＜0.05）；PI3K抑制劑LY294002可減弱SFN對PIH大鼠血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用。結(jié)論：SFN對PIH大鼠血管內(nèi)皮功能有保護(hù)作用，可能與激活PI3K/AKT/VEGF信號通路有關(guān)。

關(guān)鍵詞""妊娠高血壓；蘿卜硫素；血管內(nèi)皮功能；實(shí)驗(yàn)研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.07.006

Effect of Sulforaphane Regulating PI3K/AKT/VEGF Signaling Pathway on Vascular Endothelial Function in Pregnancy-induced Hypertension Rats

LIU Zheng， LI Jing

The Second Affiliated Hospital of Xi′an Medical University， Xi′an 710000， Shaanxi， China

Corresponding Author "LI Jing， E-mail： kxewg16@163.com

Abstract Objective：To explore the effect of sulforaphane（SFN） on vascular endothelial function in pregnancy-induced hypertension（PIH） rats.Methods：Thirty pregnant SD rats free of specific pathogen（SPF） were randomly divided into control group，PIH group，SFN low-dose group（15 mg/kg），SFN high-dose group（30 mg/kg），and LY294002 group（30 mg/kg SFN＋5 mg/kg LY294002）.PIH rat model was established and systolic blood pressure was measured.Bicinchoninic acid（BCA） method was used to determine the urine protein content.Enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA） was used to measure serum tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin-1β（IL-1β），interleukin-6（IL-6），malondialdehyde（MDA），superoxide dismutase（SOD），glutathione（GSH），vascular endothelial growth factor（VEGF），vascular cell adhesion molecule 1（VCAM-1），endothelin-1（ET-1），and nitric oxide（NO）.Western Blot was used to detect protein expression levels of phosphoinositide 3-kinase（PI3K），phosphorylated PI3K（p-PI3K），protein kinase B（AKT），phosphorylated AKT（p-AKT），and vascular endothelial growth factor（VEGF） in placenta tissue.Results：Compared with the control group，the systolic pressure，urine protein content，levels of TNF-α，IL-1β，IL-6，MDA，ET-1，and VCAM-1 of the rats in the PIH group increased（P＜0.05），the protein levels of VEGF，NO，SOD，GSH，p-PI3K/PI3K，p-AKT/AKT，and VEGF decreased（P＜0.05）.Compared with the PIH group，the systolic pressure，urine protein content，levels of TNF-α，IL-1β，IL-6，MDA，ET-1，and VCAM-1 of rats in the SFN low and high dose groups decreased（P＜0.05），the protein levels of VEGF，NO，SOD，GSH，p-PI3K/PI3K，p-AKT/AKT，and VEGF increased（P＜0.05）.The PI3K inhibitor LY294002 attenuated the protective effect of SFN on vascular endothelial function in PIH rats.Conclusion：SFN shows a protective effect on vascular endothelial function in PIH rats，which may be related to the activation of PI3K/AKT/VEGF signaling pathway.

Keywords""pregnancy-induced hypertension; sulforaphane; vascular endothelial function; experimental research

妊娠期高血壓（PIH）是孕婦發(fā)病率和死亡率最高的原因之一，其臨床特點(diǎn)主要有高血壓、蛋白尿以及心腎功能衰竭等，如不及時(shí)控制病情，將嚴(yán)重影響孕婦及胎兒的生命安全和生活質(zhì)量^［1］。PIH的病因和病理機(jī)制尚不明確，認(rèn)為與遺傳、免疫失調(diào)、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥、和環(huán)境因素等有關(guān)。血管內(nèi)皮功能障礙是PIH的主要標(biāo)志之一，與PIH是雙向關(guān)系，內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致并加速高血壓的進(jìn)展，而高血壓也可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙^［2］。因此，了解血管內(nèi)皮功能，確定PIH的潛在分子機(jī)制，對治療PIH具有重要意義。蘿卜硫素（SFN）是一種存在于十字花科蔬菜中的天然有機(jī)硫，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)等作用，還可以保護(hù)內(nèi)皮功能，對心血管疾病如慢性高血壓等有改善作用^［3］。研究發(fā)現(xiàn)，SFN具有改善內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的作用^［4］，但其對PIH的作用尚不清楚。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號通路涉及許多病理和生理過程，在細(xì)胞能量代謝、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞周期進(jìn)程中起關(guān)鍵作用，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一種促血管生成因子，可由PI3K/AKT信號通路介導(dǎo)^［5］。研究表明，PI3K/AKT通路在PIH中很常見，但SFN對PIH血管內(nèi)皮功能的影響與PI3K/AKT/VEGF信號通路是否有關(guān)尚不清楚。因此，本研究通過構(gòu)建PIH大鼠模型探討SFN對PIH大鼠血管內(nèi)皮功能的影響及其作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

選取30只雌性［體質(zhì)量（240±20）g］無特定病原體（SPF）級SD大鼠，10周齡，購自蘇州斯貝福生物技術(shù)有限公司，生產(chǎn)許可證號：SCXK（蘇）2022-0006，適應(yīng)性喂養(yǎng)1周，飼養(yǎng)環(huán)境溫度（23±2）"℃，濕度（55±5）%，12 h光暗循環(huán)，不禁水、禁食。本研究獲得動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理編號：DLP20222946）。

1.2 主要試劑與儀器

SFN（純度≥98%）購自北京Solarbio公司；一氧化氮合酶（NOS）抑制劑-亞硝基左旋精氨酸甲酯（L-NAME）購自上海愛必信生物公司；PI3K/AKT通路抑制劑LY294002購自美國Abcam公司；二喹啉甲酸（BCA）試劑盒購自上海碧云天公司；VEGF、血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）試劑盒購自南京建成生物工程研究所；腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物公司；一抗PI3K、AKT、磷酸化AKT（p-AKT）、VEGF和甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）抗體以及二抗辣根酶標(biāo)記山羊抗兔免疫球蛋白G（IgG）購自美國賽默飛公司。無創(chuàng)血壓測量儀購自上海玉研科學(xué)儀器公司，電子顯微鏡購自日本Olympus公司；全自動(dòng)酶標(biāo)儀購自奧地利TECAN公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 模型制備、分組和給藥

將雌雄（2∶1）大鼠放在同一個(gè)籠子交配，次日觀察雌鼠陰道分泌物，有精子即為妊娠第1天。將30只妊娠大鼠隨機(jī)分為5組：對照組、PIH組、SFN低劑量組、SFN高劑量組和PI3K/AKT通路抑制劑LY294002組（LY294002組），每組6只。參照文獻(xiàn)［6］，從妊娠第11天至第18天，PIH組、SFN低劑量組、SFN高劑量組和LY294002組每天腹腔注射L-NAME（50 mg/kg），對照組注射相同劑量的生理鹽水，用血壓測量儀檢測大鼠尾動(dòng)脈壓，若血壓＞110 mmHg即為造模成功。妊娠第11天至第18天，參照先前研究中SFN的劑量^［7］，SFN低劑量組、高劑量組分別給予SFN 15、30 mg/kg腹腔注射；LY294002組給予30 mg/kg SFN及5 mg/kg LY294002腹腔注射；對照組和PIH組腹腔注射相同劑量生理鹽水，每天1次，連續(xù)1周。

1.3.2 血壓測量

在妊娠第9天、第13天、第17天、第19天用血壓檢測儀檢測妊娠大鼠收縮壓（SBP）。

1.3.3 尿蛋白測量

妊娠第9天和第19天收集妊娠大鼠24 h尿液，采用BCA法檢測尿蛋白含量。

1.3.4 炎性因子和氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測

妊娠第19天大鼠腹主動(dòng)脈取血，離心取上清，按照ELISA試劑盒說明書檢測大鼠炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6以及氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA、SOD、GSH水平變化。

1.3.5 血清血管細(xì)胞活性物質(zhì)檢測

妊娠19天大鼠腹主動(dòng)脈取血，離心取上清，按照試劑盒說明書檢測大鼠血清ET-1、VCAM-1、VEGF、NO水平。

1.3.6 蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測

妊娠第19天，麻醉處死大鼠，剖取出胎盤組織，清洗后剪碎，用RIPA裂解提取總蛋白，BCA法確定蛋白濃度后電泳、轉(zhuǎn)膜，室溫下5%脫脂奶粉封閉1 h，在4 ℃下加入一抗PI3K、磷酸化PI3K（p-PI3K）、AKT、p-AKT、VEGF和GADPH（1∶1 000）過夜孵育，清洗后在室溫下加入二抗山羊抗兔IgG（1∶2 000），孵育2 h。用增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光試劑（enhanced chemiluminescence，ECL）發(fā)光顯影，觀察拍照，各條帶灰度值用Image J軟件處理分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用GraphPad Prism 8.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組收縮壓比較

經(jīng)重復(fù)測量方差分析，各組不同時(shí)間收縮壓水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對照組相比，PIH組第13天、第17天、第19天收縮壓明顯上升（P＜0.05）；與PIH組相比，SFN低劑量組、高劑量組第17天、第19天收縮壓明顯下降（P＜0.05）；與SFN高劑量組相比，LY294002組第17天、第19天收縮壓明顯上升（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 各組尿蛋白含量比較

妊娠第19天，PIH組尿蛋白含量較對照組明顯上升（P＜0.05），SFN低劑量組、高劑量組尿蛋白含量較PIH組明顯下降（P＜0.05），LY294002組尿蛋白含量較SFN高劑量組明顯上升（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 各組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較

與對照組相比，PIH組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平明顯上升（P＜0.05）；與PIH組相比，SFN低劑量組、高劑量組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平下降（P＜0.05）；與SFN高劑量組相比，LY294002組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平上升（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 各組血清MDA、SOD、GSH水平比較

與對照組相比，PIH組血清MDA水平明顯上升（P＜0.05），SOD、GSH水平明顯下降（P＜0.05）；與PIH組相比，SFN低劑量組、高劑量組血清MDA水平明顯下降（P＜0.05），SOD、GSH水平明顯上升（P＜0.05）；與SFN高劑量組相比，LY294002組血清MDA水平明顯上升（P＜0.05），SOD、GSH水平明顯下降（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 各組血管細(xì)胞活性物質(zhì)比較

與對照組相比，PIH組血清ET-1、VCAM-1水平明顯升高（P＜0.05），NO、VEGF水平明顯降低（P＜0.05）；與PIH組相比，SFN低劑量組、高劑量組血清ET-1、VCAM-1水平下降（P＜0.05），NO、VEGF水平升高（P＜0.05）；與SFN高劑量組相比，LY294002組血清ET-1、VCAM-1水平升高（P＜0.05），NO、VEGF水平降低（P＜0.05）。詳見表5。

2.6 各組胎盤組織中PI3K/AKT/VEGF通路蛋白比較

與對照組相比，PIH組p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、VEGF蛋白水平明顯降低（P＜0.05）；與PIH組相比，SFN低劑量組、高劑量組p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、VEGF蛋白水平明顯升高（P＜0.05）；與SFN高劑量組相比，LY294002組p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、VEGF蛋白水平明顯降低（P＜0.05）。詳見表6及圖1。

3 討論

高血壓是妊娠期最常見的內(nèi)科疾病，也是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率的主要原因，高平均動(dòng)脈壓（MAP）和蛋白尿是其主要臨床表現(xiàn)^［1］。尿蛋白水平可反映腎小球的損傷程度，其水平升高也是加重腎臟損害的主要因素^［8］。目前可用于治療PIH的藥物存在一定的局限性或副作用，因此，尋找有效、安全的治療PIH的藥物具有重要意義。L-NAME作為NO合成抑制劑，抑制NO合成致使血壓升高，本研究使用L-NAME建立PIH大鼠模型與PIH的發(fā)病機(jī)制是內(nèi)皮血管障礙的理論相符^［9］。本研究通過構(gòu)建PIH大鼠模型，發(fā)現(xiàn)大鼠血壓升高、尿蛋白含量增加，表明模型構(gòu)建成功。SFN在心血管疾病、癌癥、呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)疾病中均發(fā)揮一定的作用，且Langston-Cox等^［10］研究發(fā)現(xiàn)，SFN可改善PIH婦女的內(nèi)皮功能和血壓，但其具體作用機(jī)制不清楚。本研究結(jié)果顯示，SFN治療后PIH大鼠血壓降低、尿蛋白含量減少，驗(yàn)證了SFN對PIH的治療作用。

血管內(nèi)皮功能障礙是PIH的主要標(biāo)志之一，當(dāng)出現(xiàn)異常時(shí)，脈管系統(tǒng)易發(fā)生血管收縮、白細(xì)胞黏附、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)^［11］。炎癥反應(yīng)是PIH的重要發(fā)病機(jī)制之一，當(dāng)PIH大鼠血管發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷進(jìn)而引起血管內(nèi)皮功能障礙，因此，在PIH大鼠中檢測炎性因子的水平可反映血管內(nèi)皮功能的變化情況^［12］。氧化應(yīng)激也是PIH過程的重要病理因素，氧化應(yīng)激標(biāo)志物升高引起內(nèi)皮功能障礙以及先兆子癇等妊娠并發(fā)癥，在高血壓病人體內(nèi)產(chǎn)生大量自由基，引起脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致抗氧化水平降低，引發(fā)血管內(nèi)皮損傷和血管內(nèi)皮功能障礙，且機(jī)體過度的氧化應(yīng)激還會(huì)刺激炎性因子的表達(dá)，其中MDA是活性氧引起生物膜脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的，其含量高低可反映脂質(zhì)過氧化程度；SOD和GSH都屬于抗氧化酶，能夠催化活性氧和自由基，減少氧化應(yīng)激損傷，是檢測機(jī)體抗氧化能力的指標(biāo)^［13］。因此，抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激可緩解PIH大鼠模型的高血壓癥狀。在本研究中，PIH組大鼠TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA水平較對照組明顯升高，SOD、GSH水平較對照組明顯下降，表明PIH大鼠存在較高氧化應(yīng)激和炎癥水平。SFN治療后PIH大鼠TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA水平下降，SOD、GSH水平上升，這與程麗等^［3］研究發(fā)現(xiàn)SFN能改善體外L-NAME誘導(dǎo)下的PIH微環(huán)境中細(xì)胞的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)結(jié)果相似。

血管內(nèi)皮通過產(chǎn)生和分泌血管活性物質(zhì)、參與炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。VEGF是血管生成的重要細(xì)胞因子，與血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分裂、凋亡相關(guān)，PIH會(huì)導(dǎo)致其水平下降，從而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長發(fā)育；VCAM-1作為血清中黏附分子，在PIH中使血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞黏附作用加強(qiáng)，是血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物；NO是一種血管擴(kuò)張劑，其濃度降低或缺乏是引發(fā)PIH的原因之一，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管功能障礙；ET-1屬于強(qiáng)力收縮血管物質(zhì)，其水平升高會(huì)導(dǎo)致血管收縮，血壓升高，血管功能破壞^［14-15］。在本研究中，PIH組大鼠ET-1、VCAM-1水平較對照組明顯升高，VEGF、NO水平較對照組明顯下降，表明PIH大鼠血清中血管活性物質(zhì)失衡，表現(xiàn)出血管內(nèi)皮功能障礙。SFN能防止血管收縮增強(qiáng)，降低對內(nèi)皮依賴性血管舒張的敏感性，充當(dāng)急性血管擴(kuò)張劑，并在缺氧條件下影響內(nèi)皮細(xì)胞的活力^［16］。Langston-Cox等^［4］研究發(fā)現(xiàn)，SFN可改善先兆子癇樣損傷引起的血管功能障礙。研究表明，SFN能改善內(nèi)皮功能，減少胎盤氧化應(yīng)激，起到內(nèi)皮保護(hù)的作用^［17］。在本研究中，SFN治療后大鼠ET-1、VCAM-1水平下降，VEGF、NO水平升高，表明SFN可減少PIH大鼠血管內(nèi)皮功能障礙。

PI3K是細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，能磷酸化激活下游分子AKT，共同參與細(xì)胞功能調(diào)節(jié)、免疫調(diào)控、癌癥和血管生成等^［5］。VEGF是發(fā)育過程中血管和淋巴功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，參與細(xì)胞分化、增殖、遷移、細(xì)胞存活、增加的血管通透性、血管舒張和血管生成。VEGF是PI3K/AKT通路的下游靶標(biāo)，VEGF介導(dǎo)的血管生成作用依賴于PI3K/AKT信號通路的調(diào)控^［18］。已有研究表明，通過激活PI3K/AKT/VEGF信號通路能刺激糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠的視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞活力和血管生成^［19］。PI3K/AKT通路在高血壓血管內(nèi)皮中發(fā)揮重要作用，江華等^［20］研究表明，當(dāng)歸揮發(fā)油可能通過PI3K/AKT/eNOS通路來發(fā)揮降壓作用，且PI3K/AKT通路與PIH關(guān)系密切。Li等^［21］研究表明，新型多肽COL-4A1通過調(diào)控PI3K/AKT通路在肺動(dòng)脈栓塞（PE）中發(fā)揮作用。LY294002是一種PI3K抑制劑，通過競爭性抑制PI3K亞基中的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點(diǎn)^［18］。本研究結(jié)果顯示，PIH組p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、VEGF蛋白水平較對照組明顯降低，表明PI3K/AKT/VEGF信號通路與PIH有關(guān)。SFN已被證明能通過調(diào)控PI3K/AKT通路參與一些列生理病理反應(yīng)，SFN治療后PIH大鼠p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、VEGF蛋白水平明顯升高，而LY294002干預(yù)可減弱SFN對PIH大鼠的保護(hù)作用，表明SFN可能通過激活PI3K/AKT/VEGF信號通路調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能。

綜上所述，SFN能減輕PIH大鼠血管內(nèi)皮功能障礙，減少氧化應(yīng)激，其作用機(jī)制可能與PI3K/AKT/VEGF蛋白通路的激活有關(guān)。

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（收稿日期：2023-02-20）

（本文編輯"郭懷?。?/p>