如何健康快樂(lè)活到一百歲？

“你想知道如何健康快樂(lè)地活到一百歲嗎？我的研究就是希望解決這個(gè)問(wèn)題?！痹?月1日上午舉行的復(fù)旦大學(xué)第十期“浦江科學(xué)大師講壇”上，英國(guó)皇家醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士、澳大利亞國(guó)家表型組中心主任、復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院名譽(yù)教授杰里米·尼科爾森激情開(kāi)講。

作為國(guó)際分子表型組領(lǐng)域?qū)＜?，尼科爾森在系統(tǒng)醫(yī)學(xué)、代謝表型、分子病理學(xué)等領(lǐng)域都作出了突出貢獻(xiàn)，被譽(yù)為“代謝組學(xué)之父”。他致力于讓先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)跨越實(shí)驗(yàn)室的高墻，成為每個(gè)人觸手可及的生命盾牌，讓醫(yī)學(xué)從“對(duì)抗疾病”轉(zhuǎn)向“預(yù)見(jiàn)未來(lái)”。

從基因組到表型組

人類如何研究“延年益壽”

“我們都希望能夠活得更長(zhǎng)壽、更健康、更快樂(lè)，而對(duì)于我們中的很多個(gè)體來(lái)說(shuō)，科學(xué)進(jìn)步可以顯著提升生命質(zhì)量，這就是我們所說(shuō)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)?！蹦峥茽柹赋?，基因組檢測(cè)工作是目前人類疾病防治的重要工程之一。

2003年，92%的人類基因組就已成功完成測(cè)序，目前科學(xué)家們?nèi)栽跒槭Ｏ碌?%的基因組測(cè)序和圖譜編制而努力。人類生活在不斷變化的環(huán)境中，基因與環(huán)境之間的動(dòng)態(tài)交互作用是理解健康與疾病的關(guān)鍵，因此，僅僅關(guān)注基因是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，正是這一局限催生了表型組學(xué)的誕生。尼科爾森說(shuō)，“我們的基因與環(huán)境——包括吃的食物、呼吸的空氣、使用的電子產(chǎn)品、與人體共生的微生物體——都會(huì)產(chǎn)生互動(dòng)，進(jìn)而影響到人類的預(yù)期壽命。研究這些內(nèi)容的范疇，就是人類表型組”。

所謂表型組，就是由基因、表觀遺傳、共生微生物、飲食和環(huán)境暴露之間復(fù)雜的相互作用而產(chǎn)生的一系列可測(cè)量特征，包括個(gè)體和群體的物理特征、化學(xué)特征和生物特征。表型組學(xué)聚焦于這些可測(cè)量特征的研究，是繼基因組之后生命科學(xué)的又一個(gè)重點(diǎn)方向。

“在過(guò)去幾十年間，人類死亡的方式與比例在不斷發(fā)生改變，這是表型組學(xué)重視的問(wèn)題之一?！?1632年，倫敦人的主要死因是感染性疾病和兒童疾病，那時(shí)分娩死亡率和新生兒死亡率都很高，但現(xiàn)在這種死因已大為減少，而一些新的死亡因素比例則開(kāi)始上升。尼科爾森指出，這些數(shù)據(jù)表明，環(huán)境影響與社會(huì)背景也與健康問(wèn)題密切相關(guān)。

比如現(xiàn)在英國(guó)有50%的兒童不經(jīng)常運(yùn)動(dòng)，同時(shí)大量青少年在16歲之前就開(kāi)始飲酒，這些錯(cuò)誤的習(xí)慣會(huì)提升他們的炎癥風(fēng)險(xiǎn)，甚至提高胰島素抵抗。中國(guó)不少城市飲食正在西化，包括麥當(dāng)勞等快餐的流行會(huì)導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。在過(guò)去幾年中，包括中國(guó)在內(nèi)的很多國(guó)家糖尿病發(fā)病率都在增加?！暗@不是科學(xué)家能夠輕易解決的問(wèn)題，還需要社會(huì)各方的合作與努力?！?/p>

破解健康危機(jī)的“代謝密碼”

“人類是超有機(jī)體，我們的健康密碼，不僅藏在2萬(wàn)個(gè)人類基因中，更存在于100萬(wàn)億個(gè)微生物基因的復(fù)雜對(duì)話里?！蹦峥茽柹f(shuō)，每個(gè)人的腸道內(nèi)有1公斤微生物，其代謝產(chǎn)物可解釋8%的BMI變異，并與糖尿病、自閉癥等疾病直接關(guān)聯(lián)。此外，在COVID-19長(zhǎng)期后遺癥患者的血液中，炎癥因子與脂蛋白紊亂共同構(gòu)成“代謝風(fēng)險(xiǎn)空間”，提示心血管與神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)激增。

上述種種“蝴蝶效應(yīng)”表明，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式已經(jīng)難以應(yīng)對(duì)現(xiàn)代健康挑戰(zhàn)，現(xiàn)在科學(xué)界的共識(shí)是——生病是整個(gè)身體出了問(wèn)題，而不是某一個(gè)器官出了問(wèn)題。尼克爾森團(tuán)隊(duì)對(duì)澳大利亞所有健康人群進(jìn)行了表型測(cè)量，并且與病患的生物標(biāo)志物、代謝標(biāo)記物進(jìn)行全面對(duì)比，更是證實(shí)了這一觀點(diǎn)，這也意味著從表型組到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，可以更好地預(yù)測(cè)、診治疾病，并進(jìn)行有針對(duì)性的藥物研發(fā)。表型組醫(yī)學(xué)通過(guò)“全息解碼”人體與環(huán)境的動(dòng)態(tài)交互，讓醫(yī)療決策不再依賴經(jīng)驗(yàn)猜測(cè)。

現(xiàn)在科學(xué)界的共識(shí)是——生病是整個(gè)身體出了問(wèn)題，而不是某一個(gè)器官出了問(wèn)題。這也意味著從表型組到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，可以更好地預(yù)測(cè)、診治疾病，并進(jìn)行有針對(duì)性的藥物研發(fā)。

尼科爾森團(tuán)隊(duì)已經(jīng)為此研發(fā)了好幾項(xiàng)先進(jìn)技術(shù)。其中，澳大利亞國(guó)家表型組中心已開(kāi)發(fā)出低成本、便攜式的核磁共振NMR設(shè)備，可快速評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)甚至早期感染跡象?！熬拖裱莾x普及了糖尿病管理，未來(lái)這些工具將讓普通人也能掌握自己的健康密碼。”

面對(duì)生命健康領(lǐng)域的一系列全球性挑戰(zhàn)，尼科爾森認(rèn)為，國(guó)際合作是唯一出路。從上海到珀斯，從多哈到劍橋，科學(xué)家們正在共享數(shù)據(jù)、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，構(gòu)建全球健康預(yù)警系統(tǒng)。

2018年，復(fù)旦大學(xué)牽頭實(shí)施人類表型組國(guó)際大科學(xué)計(jì)劃（一期），這項(xiàng)中國(guó)首個(gè)聚焦人類表型組的國(guó)際大科學(xué)工程，由金力院士擔(dān)任首席科學(xué)家，聯(lián)合其團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的全球頂尖科研力量，構(gòu)建了從宏觀體征到微觀分子水平的全維度表型解析體系。

該計(jì)劃近年來(lái)產(chǎn)出一系列突破性成果，顯著推進(jìn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展，既為生命科學(xué)領(lǐng)域樹(shù)立新標(biāo)桿，又通過(guò)跨尺度表型數(shù)據(jù)庫(kù)與標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)體系的建立，向世界貢獻(xiàn)了系統(tǒng)性的健康研究范式。作為國(guó)際協(xié)作組的共同發(fā)起人和理事會(huì)成員，尼科爾森說(shuō)團(tuán)隊(duì)未來(lái)還要克服樣本收集處理的問(wèn)題，從而實(shí)現(xiàn)更深入的國(guó)際合作。“不同國(guó)家的科研工作者建立起連接與共識(shí)，在研究方法、實(shí)驗(yàn)流程等方面達(dá)成一致。好比是大家都在做菜，現(xiàn)在用的是同一份菜譜，保證做出來(lái)的菜味道是一樣的。”（葛近文、楊玉晴對(duì)本文亦有幫助）