達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合泊馬度胺治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的效果

【摘要】 目的：研究復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者聯(lián)合應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗與泊馬度胺治療的臨床效果。方法：選取2019年1月—2022年6月邳州市人民醫(yī)院收治的60例RRMM患者作為雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)樣本，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組、對照組，各30例。對照組行包含泊馬度胺的基礎(chǔ)治療方案，試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上增加達(dá)雷妥尤單抗治療。比較兩組總緩解率、臨床獲益率、無進(jìn)展生存期、總生存期、細(xì)胞因子水平及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：試驗(yàn)組總緩解率、臨床獲益率均高于對照組，無進(jìn)展生存期、總生存期均長于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。治療后，試驗(yàn)組細(xì)胞因子水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：RRMM患者聯(lián)合應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗與泊馬度胺治療效果顯著，可延長無進(jìn)展生存期與總生存期，降低多種細(xì)胞因子水平，用藥安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 達(dá)雷妥尤單抗 泊馬度胺 多發(fā)性骨髓瘤

Efficacy of Daratumumab Combined with Pomalidomide in the Treatment of Relapsed Refractory Multiple Myeloma/ZHANG Xiuxiu， ZHANG Hui. //Medical Innovation of China， 2025， 22（09）： 0-068

[Abstract] Objective： To study the clinical effect of the combination of Daratumumab and Pomalidomide in patients with relapsed refractory multiple myeloma （RRMM）. Method： A total of 60 patients with RRMM admitted to Pizhou People's Hospital from January 2019 to June 2022 were selected as double-blind randomized controlled trial samples， and they were divided into experimental group and control group by random number table method， with 30 cases in each group. The control group received basic treatment including Pomalidomide， and the experimental group was treated with Daratumumab on the basis of the control group. The overall response rate， clinical benefit rate， progression-free survival， overall survival， cytokine levels and incidence of adverse reactions between the two groups were compared. Result： The total remission rate and clinical benefit rate of experimental group were higher than those of control group， and the progression-free survival and overall survival were longer than those of control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， cytokine levels in experimental group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There were no significant differences in the incidences of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： In RRMM patients， the combination of Daratumumab and Pomalidomide has a significant effect， which can prolong progression-free survival and overall survival， reduce the levels of various cytokines， and has a high drug safety.

[Key words] Daratumumab Pomalidomide Multiple myeloma

First-author's address： Hematology Department， Pizhou People's Hospital， Pizhou 221300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.09.015

復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）為漿細(xì)胞惡性增殖引發(fā)的病變，疾病類型包括IgA型、IgG型、IgD型、IgM型、IgE型等，病變特征為骨髓組織中漿細(xì)胞無限增生，分泌大量單克隆免疫球蛋白，進(jìn)而導(dǎo)致組織器官損傷，患者典型癥狀為貧血、胸部及腰背部疼痛、腎功能不全、血鈣水平升高等[1-2]。臨床多通過蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等藥物治療RRMM，泊馬度胺為新一代免疫調(diào)節(jié)劑，可強(qiáng)效調(diào)節(jié)免疫，改善骨髓環(huán)境，配合其他化療藥物可獲得良好的抗腫瘤效果[3]。單純通過采用包含泊馬度胺的基礎(chǔ)治療方案不良反應(yīng)發(fā)生率較高，部分RRMM患者治療后病情仍復(fù)發(fā)或進(jìn)展，預(yù)后不佳，因此需聯(lián)合其他治療方案[4]。達(dá)雷妥尤單抗為靶向治療藥物，藥學(xué)分類為CD38單克隆抗體，可特異性抑制漿細(xì)胞增殖，并具有免疫激活及抗腫瘤作用，不良反應(yīng)發(fā)生率較低[5]。本研究共抽選60例RRMM患者樣本，探析聯(lián)合應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗與泊馬度胺治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月—2022年6月邳州市人民醫(yī)院收治的60例RRMM患者作為雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)樣本。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)綜合檢查評估與文獻(xiàn)[6]《復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤治療解讀》中RRMM診斷標(biāo)準(zhǔn)相符。（2）體力狀態(tài)評分（ECOG）0～3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他良惡性腫瘤。（2）合并重度感染、活動期肝炎。（3）妊娠期或哺乳期。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組、對照組，各30例。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會核準(zhǔn)通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組行包含泊馬度胺的基礎(chǔ)治療方案，治療第1～21天口服泊馬度胺膠囊（生產(chǎn)廠家：正大晴天藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20203572，規(guī)格：1 mg）4 mg/d；如患者合并重度腎功能損傷需行血液透析治療、血小板計數(shù)≥50×109/L、輕度或中毒肝功能損害，則口服泊馬度胺3 mg/d；如患者合并重度肝功能損傷，則口服泊馬度胺2 mg/d；治療第1天、第8天、第15天每日口服環(huán)磷酰胺片（生產(chǎn)廠家：遼寧華潤本溪三藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H21022578，規(guī)格：50 mg）300 mg/m2；治療第1天、第8天、第15天、第22天每日口服地塞米松片（生產(chǎn)廠家：廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44024469，規(guī)格：0.75 mg）3 mg。28 d為1個療程，共治療6個療程。

試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上增加達(dá)雷妥尤單抗注射液（生產(chǎn)廠家：Cilag AG，注冊證號：國藥準(zhǔn)字SJ20190029，規(guī)格：100 mg︰5 mL）治療，治療第1～8周靜脈注射達(dá)雷妥尤單抗劑量為800 mg或

16 mg/kg，1次/周；治療第9～25周靜脈注射達(dá)雷妥尤單抗劑量為800 mg或16 mg/kg，1次/2周；治療第25周后靜脈注射達(dá)雷妥尤單抗劑量為800 mg或16 mg/kg，1次/4周。28 d為1個療程，共治療6個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療6個療程后參照國際骨髓瘤會議（IMWG）制定標(biāo)準(zhǔn)評估兩組總緩解率、臨床獲益率，評估項(xiàng)目為完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、微小緩解（MR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），總緩解率=（CR+VGPR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；臨床獲益率=（CR+VGPR+PR+MR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）醫(yī)師通過門診及住院復(fù)查隨訪患者，每個月隨性隨訪1次，隨訪時間起始點(diǎn)為患者首次接受治療時間，隨訪時間終點(diǎn)為疾病復(fù)發(fā)或死亡，統(tǒng)計兩組無進(jìn)展生存期（首次接受治療至疾病進(jìn)展時間）、總生存期（首次接受治療至死亡時間）。（3）治療前及治療6個療程后通過骨髓穿刺采集兩組骨髓液2 mL，利用流式細(xì)胞儀監(jiān)測CD38漿細(xì)胞表面Notchl水平、骨髓細(xì)胞含量、M蛋白含量、β2-微球蛋白（β2-MC）水平。（4）統(tǒng)計兩組血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、腹瀉不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

試驗(yàn)組男17例，女13例；年齡53～70歲，平均（61.58±4.49）歲；IgA型14例，IgG型16例；國際分期系統(tǒng)（R-ISS）分期為2期18例，3期12例。對照組中男16例，女14例；年齡56～69歲，平均（61.52±4.56）歲；IgA型13例，IgG型17例；R-ISS分期為2期16例，3期14例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 兩組無進(jìn)展生存期、總生存期比較

試驗(yàn)組無進(jìn)展生存期、總生存期均長于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.3 兩組總緩解率、臨床獲益率比較

試驗(yàn)組總緩解率、臨床獲益率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表2。

2.4 兩組細(xì)胞因子水平比較

治療前，兩組細(xì)胞因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組M蛋白含量、β2-MC、骨髓細(xì)胞含量、CD38漿細(xì)胞表面Notchl水平均低于治療前，且試驗(yàn)組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國RRMM發(fā)病率約為1/10萬，其中RRMM患者多為中老年人[7]。RRMM的主要病因包括遺傳、病毒感染、接觸輻射等，病變特征是骨髓組織中漿細(xì)胞發(fā)生近似腫瘤細(xì)胞的異常增殖，部分患者機(jī)體分泌單克隆免疫球蛋白，主要臨床表現(xiàn)為經(jīng)典四聯(lián)征，即骨痛、貧血、血鈣升高、腎功不全[8]。臨床多通過藥物綜合治療RRMM，為保證治療效果，需綜合評估患者病情特點(diǎn)，選擇適宜的用藥方案[9]。

王共愛等[10]研究證實(shí)，RRMM患者采用達(dá)雷妥尤單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合藥物治療方案效果顯著，本研究數(shù)據(jù)也顯示，比照對照組數(shù)據(jù)，試驗(yàn)組有更高的總緩解率、臨床獲益率，證實(shí)RRMM患者聯(lián)合應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗與泊馬度胺治療可獲得理想的療效。臨床多通過化療方案治療RRMM，其中免疫調(diào)節(jié)劑是化療方案的重要組成部分。泊馬度胺為新一代免疫調(diào)節(jié)劑，用藥后可顯著降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性，強(qiáng)化樹突細(xì)胞功能，并可對白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等產(chǎn)生抑制作用，阻斷新生血管形成，改善骨髓微環(huán)境，調(diào)控抑癌基因p21WAF-1表達(dá)水平，進(jìn)而阻斷骨髓瘤細(xì)胞生長，最終實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的作用[11]。RRMM患者病程較長，病情反復(fù)發(fā)作，長期應(yīng)用化療方案治療容易產(chǎn)生耐藥性，用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率較高，為此需優(yōu)化調(diào)整治療方案。達(dá)雷妥尤單抗屬于RRMM的靶向治療藥物，藥物成分能夠特異性結(jié)合細(xì)胞表面CD38抗體[12]。相關(guān)研究表明，CD38屬于單鏈跨膜糖蛋白，在RRMM患者漿細(xì)胞表面表達(dá)水平較高，在非造血系統(tǒng)、正常淋巴細(xì)胞中表達(dá)水平較低，可將其作為RRMM治療的關(guān)鍵性靶點(diǎn)[13]。達(dá)雷妥尤單抗結(jié)合漿細(xì)胞表面區(qū)域的CD38后可誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞釋放補(bǔ)體及細(xì)胞因子，并可提升免疫球蛋白末端區(qū)域Fcr受體水平，此類物質(zhì)經(jīng)由Nothcl信號通路傳輸作用于漿細(xì)胞，可誘導(dǎo)其凋亡，進(jìn)而獲得良好的抗腫瘤效果[14-15]。聯(lián)合應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗與泊馬度胺可通過不同途徑抗腫瘤，減輕單一化療方案所致耐藥性，改善治療效果。

本研究中，比照對照組數(shù)據(jù)，試驗(yàn)組有更長的無進(jìn)展生存期、總生存期。徐亞[16]研究表明，RRMM患者采用達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合化療方案治療無進(jìn)展生存期為16.8個月，總生存期為21.3個月，明顯高于單一化療方案治療。泊馬度胺主要作用是調(diào)節(jié)免疫功能，阻斷腫瘤內(nèi)部新生血管形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，但部分RRMM患者對免疫調(diào)節(jié)劑產(chǎn)生耐藥性，治療后生存期并未明顯延長[17]。達(dá)雷妥尤單抗屬于全人源IgG1κ型與CD38分子單抗，主要通過Fc依賴機(jī)制、免疫調(diào)節(jié)機(jī)制、直接靶向作用等機(jī)制抑制異常增殖的漿細(xì)胞，阻斷CD38表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤增殖，且該藥物能夠減輕RRMM患者機(jī)體對泊馬度胺等藥物的耐藥性，可強(qiáng)化抗腫瘤效果，明顯延長患者的生存期[18]。本研究結(jié)果顯示，比照對照組數(shù)據(jù)，治療后試驗(yàn)組有更低的細(xì)胞因子水平，證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗與泊馬度胺治療可降低RRMM患者機(jī)體多種細(xì)胞因子水平。CD38漿細(xì)胞表面Notchl水平與漿細(xì)胞增殖狀況具有相關(guān)性，M蛋白含量、骨髓細(xì)胞含量過高可導(dǎo)致單克隆免疫球蛋白增殖性疾病發(fā)病風(fēng)險增加，β2-MC可用于評估RRMM所致腎功能損傷[19]。達(dá)雷妥尤單抗具有靶向治療、免疫調(diào)節(jié)等作用，可特異性結(jié)合B細(xì)胞成熟抗原，活化T細(xì)胞，使機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠?qū)盒阅[瘤產(chǎn)生免疫應(yīng)答，并可降低RRMM患者對泊馬度胺的耐藥性，使惡性腫瘤增殖得到控制，減輕疾病對各項(xiàng)生理機(jī)能的影響，改善多種細(xì)胞因子水平[20]。本研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異，其原因是達(dá)雷妥尤單抗為靶向治療藥物，藥物作用特異性強(qiáng)，不良反應(yīng)輕微。

綜上分析，RRMM患者聯(lián)合應(yīng)用達(dá)雷妥尤單抗與泊馬度胺治療效果顯著，可延長無進(jìn)展生存期與總生存期，降低多種細(xì)胞因子水平，用藥安全性較高。

參考文獻(xiàn)

[1]卓偉彬，凌宇，龐艷彬，等.以泊馬度胺為基礎(chǔ)的方案治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].白血病·淋巴瘤，2024，33（3）：185-188.

[2]王炳晨，畢耜磊，張千惠，等.中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值及單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值預(yù)測泊馬度胺為基礎(chǔ)方案治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤療效的價值[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2024，19（8）：38-43.

[3]李叢池，張文勇，張睿娟.基于泊馬度胺的方案對高危多發(fā)性骨髓瘤早期療效觀察[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2023，31（5）：1432-1436.

[4]吳弘英，周霞，初曉霞，等.苯達(dá)莫司汀聯(lián)合泊馬度胺、地塞米松治療伴髓外病變的復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤：多中心研究[J].中華血液學(xué)雜志，2023，44（8）：667-671.

[5]王君哲，劉晗，藏美蓉，等.以泊馬度胺為基礎(chǔ)的方案治療伴髓外病變的多發(fā)性骨髓瘤2例[J].河北醫(yī)藥，2023，45（5）：798-800.

[6]蔡真，陳文明.復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤治療解讀[J].中華內(nèi)科雜志，2022，61（5）：469-473.

[7]方向標(biāo)，柴星星，朱貴華，等.泊馬度胺聯(lián)合環(huán)磷酰胺、地塞米松治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤的效果及安全性[J].腫瘤研究與臨床，2023，35（4）：252-257.

[8]馮友繁，魏小芳，張新蓮，等.泊馬度胺為基礎(chǔ)方案治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤效果觀察[J].白血病·淋巴瘤，2022，31（4）：218-222.

[9]樊文靜，范枝俏，潘耀柱，等.泊馬度胺的抗骨髓瘤細(xì)胞株MM1.S活性及對CRBN表達(dá)的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2019，27（6）：1907-1911.

[10]王共愛，梁艷艷，張永田，等.以達(dá)雷妥尤單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤的效果與安全性[J].白血病·淋巴瘤，2024，33（3）：152-155.

[11]于倩茹，周霞，吳弘英，等.含達(dá)雷妥尤單抗方案在復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者中的療效與安全性分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2024，104（7）：521-525.

[12]戚振倫，羅雅琴，丁淑敏，等.含達(dá)雷妥尤單抗的方案治療mSMART高危多發(fā)性骨髓瘤患者的療效觀察[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2024，32（3）：774-779.

[13]曾含嫣，林志娟，李志峰，等.達(dá)雷妥尤單抗為基礎(chǔ)的方案治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的有效性及安全性：單中心真實(shí)世界數(shù)據(jù)[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2024，32（3）：763-767.

[14]周達(dá)，王明月，李喆，等.達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀治療伴繼發(fā)性髓外病變多發(fā)性骨髓瘤：單中心臨床經(jīng)驗(yàn)[J].中國癌癥防治雜志，2024，16（4）：412-416.

[15]苗寧寧.達(dá)雷妥尤單抗治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效觀察研究[J].臨床研究，2024，32（5）：103-105.

[16]徐亞.達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米與地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者的療效分析[J/OL].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究：電子版，2024，8（5）：63-65[2024-12-11].https：//d.wanfangdata.com.cn/periodical/Ch9QZXJpb2RpY2FsQ0hJTmV3UzIwMjUwMTE2MTYzNjE0EhJ4ZHl4eWpreWoyMDI0MDUwMjIaCG8xNHUxaWQ5.DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.05.021.

[17]王科，蘇梅芳，王萌，等.達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合來那度胺+地塞米松方案治療老年難治性多發(fā)性骨髓瘤的效果及短期預(yù)后觀察[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2024，24（2）：169-172.

[18]尹玲玲，沈洋靈，閔鳳玲，等.達(dá)雷妥尤單抗為基礎(chǔ)的方案治療伴腎功能損害的多發(fā)性骨髓瘤患者的療效與安全性[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2023，31（1）：141-147.

[19]馬藝，肖秀斌，陳喜林，等.新診斷多發(fā)性骨髓瘤自體造血干細(xì)胞移植后達(dá)雷妥尤單抗維持治療的臨床觀察[J].中華血液學(xué)雜志，2023，44（12）：1016-1021.

[20]高帆，李菲.達(dá)雷妥尤單抗在非多發(fā)性骨髓瘤疾病中的研究進(jìn)展和應(yīng)用[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2023，31（5）：1574-1578.

（收稿日期：2024-12-31） （本文編輯：馬嬌）