沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后因素分析

韓雪++++蔣蘇豫+++王建寧++侯艷秋++張柳波

[摘要]目的 探討沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米等治療多發(fā)性骨髓瘤患者的總生存期（OS）及無(wú)進(jìn)展生存（PFS），并分析預(yù)后相關(guān)因素。方法 回顧性分析2010年1月～2015年1月在我院經(jīng)沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米治療的42例多發(fā)性骨髓瘤患者病歷資料。對(duì)選取的參數(shù)進(jìn)行單因素分析，采用Cox模型行單因素分析，對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)進(jìn)行多因素回歸分析，并構(gòu)建生存曲線。結(jié)果 全組中位生存期43.36個(gè)月，2年OS率為76.19%，3年OS率為42.86%。單因素分析中，患者的年齡、血肌酐、LDH、β2-MG、ISS分期、治療后血清游離輕鏈比值正?；c否、療效與OS相關(guān)，年齡、療效與PFS相關(guān)。結(jié)論 多發(fā)性骨髓瘤治療后血清游離輕鏈比值及治療深度與患者OS相關(guān)，沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米能夠明顯改善患者的OS。

[關(guān)鍵詞]多發(fā)性骨髓瘤；預(yù)后；單因素分析；多因素分析；Kaplan-Meier評(píng)估

[中圖分類號(hào)] R733.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）10（a）-0101-04

[Abstract]Objective To explore overall survival （OS） and progression free survival （PFS） Thalidomide，Lenalidomide and Bortezomib in the treatment of patients with multiple myeloma and analyze prognosis related factors.Methods A retrospective analysis was made on 42 cases of multiple myeloma in our hospital from January 2010 to January 2015.The parameters were analyzed by single factor，the single factor analysis was carried out by Cox model，and the parameters of statistical significance were analyzed by multiple factors regression analysis，and the survival curve was constructed.Results Median survival time was 43.36 months，OS rate for 2 years was 76.19%，with 42.86% for 3 years.In single factor analysis，age，serum creatinine，LDH， β2-MG，ISS stage，serum free light chain ratio of normal or not after treatment and effect were associated with OS，age and effect were associated with PFS.Conclusion Serum free light chain ratio and the depth of treatment are associated with OS after treatment for patients with multiple myeloma，Thalidomide，Lenalidomide and Bortezomib treatment can significantly improve OS of patients.

[Key words]Multiple myeloma；Prognosis；Single factor analysis；Multiple factor analysis；Kaplan-Meier evaluation

作為初始治療及治療復(fù)發(fā)疾病，多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種典型的對(duì)化療藥物敏感的疾病，不幸的是，反應(yīng)短暫的MM仍被認(rèn)為是現(xiàn)階段治療手段無(wú)法治愈的疾病。但是，近年來(lái)，由于新藥諸如沙利度胺、雷利度胺以及硼替佐米的應(yīng)用，MM的治療得到了迅速的發(fā)展[1]。在此筆者回顧性研究了新型藥物對(duì)MM的治療反應(yīng)及臨床特征對(duì)其預(yù)后的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

2010年1月～2015年1月我科共接診了80例MM患者，診斷依據(jù)張之南等主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》及MM腫瘤臨床指南[2]。其中12例未接受治療，26例未堅(jiān)持在我院化療或失聯(lián)。在其余的42例患者中，男性27例（64.28%），女性15例（35.72%），年齡（59.85±11.42）歲。42例患者均堅(jiān)持化療>4個(gè)完整療程，其中初治病例24例，復(fù)發(fā)及難治病例18例。有12例患者接受含硼替佐米方案治療：硼替佐米（國(guó)藥準(zhǔn)字J20050042，美國(guó)Ben Venue Laboratories Inc）1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；地塞米松20 mg，第1～4天和第9～12天，28 d為1個(gè)療程。8例患者接受含雷利度胺方案：環(huán)磷酰胺（國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）500 mg第1、8天，雷利度胺（批準(zhǔn)文號(hào)：HZ200302，印度Natco公司）25 mg第1～21天，地塞米松20 mg第1～4天、第8～11天，28 d為1個(gè)療程。其中有4例患者兩者均使用。30例患者服用沙利度胺方案：沙利度胺（國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129，常州制藥廠有限公司）開(kāi)始劑量為100 mg，每晚頓服，每周增加50～100 mg，至最大劑量400 mg或無(wú)法耐受時(shí)減為增加前劑量并維持口服；地塞米松40 mg/d，第1～4天、第9～12天和第17～20天分次餐后口服，每28天為1個(gè)療程。

1.2療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及監(jiān)測(cè)項(xiàng)目

療效判定參照國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）標(biāo)準(zhǔn)[3]。分為完全緩解（complete remission，CR）、非常好的部分緩解（very good partial remission，VGPR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progression of disease，PD）。觀察總反應(yīng)率[（CR+VGPR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%]、總體生存（overall surviva，OS）率及無(wú)進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）率。OS為自診斷開(kāi)始到患者死亡或隨訪截止日期，進(jìn)展或復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)文獻(xiàn)[7]標(biāo)準(zhǔn)判斷；PFS從診斷開(kāi)始計(jì)算，到疾病進(jìn)展日或復(fù)發(fā)日或其他因素導(dǎo)致個(gè)體死亡日。最佳療效為基礎(chǔ)化療方案誘導(dǎo)治療后最佳療效，不包括鞏固強(qiáng)化（如HSCT）及維持治療后所獲得療效。變量監(jiān)測(cè)：療程中監(jiān)測(cè)肝腎功能、β2-微球蛋白（Beta2-microglobulin，β2-MG）、血清游離輕鏈、骨髓象，隨訪截止日期為2015年1月。

根據(jù)Iwama等的標(biāo)準(zhǔn)[4]，治療后血游離輕鏈比值（serum free light chain ratio，sFLCR）持續(xù)正常>4周者為正?；p鏈比患者，反之為異常輕鏈比患者；對(duì)于κ輕鏈型者，κ/λ比值<0.26；或?qū)Ζ溯p鏈型κ/λ比值>1.65，考慮為假陽(yáng)性結(jié)果。認(rèn)為該項(xiàng)指標(biāo)為MM的獨(dú)立預(yù)后因素。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，采用Kaplan-Meier曲線方法進(jìn)行生存分析，顯著性檢驗(yàn)采用Log-Rank方法，多因素采分析用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般臨床結(jié)果

42例MM患者，其中IgG型18例，IgA型15例，輕鏈型9例；Durie-Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)（DS分期）：Ⅰ期2例（4.8%），Ⅱ期10例（23.8%），Ⅲ期30例（71.4%）；按照國(guó)際預(yù)后指數(shù)（ISS）分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期5例（11.9%），Ⅱ期14例（33.3%），Ⅲ期23例（54.7%）。實(shí)驗(yàn)室檢查：血清白蛋白為（31.72±6.89）g/L，β2-MG為（5.92±3.06）mg/L，骨髓中異常漿細(xì)胞比例為（28.57±18.45）%。乳酸脫氫酶（LDH）為（232.14±125.93）g/L，血肌酐（Cr）為（102.74±58.48）μmol/L，血紅蛋白為（91.86±24.60）g/L。

2.2療效評(píng)價(jià)

42例MM患者中接受硼替佐米聯(lián)合化療12例，雷利度胺應(yīng)用8例（4例患者兩者均應(yīng)用），沙利度胺應(yīng)用30例；共反應(yīng)率73.7%（CR率23.8%，VGPR率30.9%，PR率19.0%），SD率19.1%，PD7.2%。初治及難治復(fù)發(fā)患者CR率分別為29.2%和26.7%，總反應(yīng)率分別為83.33%和72.78%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，

2.3預(yù)后因素分析

骨髓瘤患者OS及PFS率見(jiàn)圖1、2，42例MM患者中2年、3年OS率分別為76.19%，42.86%；1、2、3年P(guān)FS分別為71.43%、26.19%、11.90%。

生存時(shí)間 （個(gè)月）

圖2 多發(fā)性骨髓瘤的無(wú)病進(jìn)展生存率

與OS相關(guān)的單因素分析顯示，年齡≥65歲（P=0.000），ISS分期Ⅲ期（P=0.042），血肌酐異常增高（P=0.034），LDH異常增高（P=0.021），治療后sFLCR未正常化（P=0.001），以及療效差（P=0.010）與OS呈負(fù)相關(guān)（r=-0.823），而性別、血紅蛋白、白蛋白、β2-MG、骨髓漿細(xì)胞比例與OS無(wú)相關(guān)性。與PFS有關(guān)的因素為年齡（P=0.037）及療效（P=0.034）（表1）。

2.4多因素分析

對(duì)年齡、療效、治療后sFLCR、Cr、LDH及ISS分期進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，療效及治療后sFLCR對(duì)OS有影響（P值分別為0.009及0.031）（表2）。

3討論

MM傳統(tǒng)預(yù)后因素與腫瘤負(fù)荷與臨床病程相關(guān)，隨著診療技術(shù)的提高，發(fā)現(xiàn)相關(guān)遺傳學(xué)[5-6]及治療后緩解質(zhì)量亦影響MM患者預(yù)后[7]。Greipp等[3]把經(jīng)過(guò)治療后的sFLCR恢復(fù)正常持續(xù)>4周稱為血清游離輕鏈正?；?，他們認(rèn)為sFLCR正?；勺鳛镸M獨(dú)立預(yù)后因素。

骨髓瘤新型藥物如沙利度胺、雷利度胺和硼替佐米等的臨床應(yīng)用，顯著提高了MM患者的近期療效和遠(yuǎn)期生存。在影響OS的危險(xiǎn)因素中，本文結(jié)果表明治療效果對(duì)患者的長(zhǎng)期生存有重要意義，這與以往的研究相一致[8-9]。因此，療效達(dá)到CR及VGPR被認(rèn)為是影響患者OS率的獨(dú)立預(yù)后良好因素，表明MM患者治療后緩解程度可作為判斷預(yù)后的標(biāo)志之一。排除了MM患者其他危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)，骨髓瘤治療后的sFLCR正常化也是影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米的應(yīng)用，使MM治療后sFLCR的正常時(shí)間亦有所延長(zhǎng)，時(shí)間足夠能使患者恢復(fù)正常的多克隆游離輕鏈，這時(shí)能夠反映真正的sFLCR正常，有人認(rèn)為該指標(biāo)對(duì)OS有重要意義，對(duì)PFS意義不大[3]；但也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)正常化sFLCR與更長(zhǎng)的PFS有關(guān)聯(lián)，可提示MM良好的治療前景[10]。本研究不論是單因素分析還是多因素分析，均提示MM治療后的sFLCR正常化與OS有關(guān)聯(lián)性，但與PFS無(wú)關(guān)。該指標(biāo)在國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道，在我科就診的部分骨髓瘤患者初次就診時(shí)未行游離輕鏈檢測(cè)，因此無(wú)法了解患者初診時(shí)的sFLCR情況，但有學(xué)者研究指出，MM患者初始的sFLCR水平與治療效果無(wú)明顯關(guān)系；該部分?jǐn)?shù)據(jù)仍需進(jìn)一步完善[11-12]。

在影響PFS的危險(xiǎn)因素中，結(jié)果提示年齡有著明顯影響，有文獻(xiàn)報(bào)道各個(gè)不同年齡段MM的生物學(xué)特點(diǎn)均有明顯差異性，而且高齡骨髓瘤患者基礎(chǔ)狀態(tài)、對(duì)化療藥物耐受程度均較年輕者受限制，其治療亦受到以上多種因素的影響，化療藥物臨床能否應(yīng)用及應(yīng)用劑量均與之有明顯關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致治療效果欠佳，生存期短[13]。有學(xué)者提出性別對(duì)患者的預(yù)后有影響[14-15]，但本研究中未發(fā)現(xiàn)，可能與樣本量小或樣本選擇有關(guān)。

本研究中PFS較短而OS相對(duì)較長(zhǎng)，考慮與當(dāng)前沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米進(jìn)入臨床，患者用藥選擇相關(guān)。沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米的應(yīng)用解決了部分復(fù)發(fā)或難治性骨髓瘤生存幾率的問(wèn)題。在沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米臨床應(yīng)用中相關(guān)預(yù)后因素需更多大樣本研究，以有效評(píng)估患者臨床預(yù)后[16-17]。

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（收稿日期：2016-08-24 本文編輯：方菊花）