2016—2023年838株兒童分離肺炎克雷伯菌的臨床分布及耐藥性分析

【摘要】 目的 了解廣西某三級(jí)甲等兒童醫(yī)院2016—2023年住院患兒分離的肺炎克雷伯菌（KP）的臨床分布和耐藥變遷情況，為抗菌藥物管理以及院內(nèi)感染防控提供科學(xué)依據(jù)。方法 收集2016—2023年廣西某三級(jí)甲等兒童醫(yī)院住院患兒的各類(lèi)標(biāo)本中分離的838株肺炎克雷伯菌，采用WHONET 5.6和SPSS 27.0軟件對(duì)標(biāo)本來(lái)源、科室分布及耐藥性進(jìn)行回顧性分析。 結(jié)果 該院2016—2023年共檢出非重復(fù)KP 838株，其中ESBLs-KP 274株、CRKP 128株，感染患兒以年齡≤1歲的嬰兒為主，主要分布在新生兒科和重癥醫(yī)學(xué)科；主要分離自下呼吸道、尿液和靜脈血標(biāo)本；8年間分離的KP對(duì)多種常用抗菌藥物的耐藥率總體呈下降趨勢(shì)，特別是頭孢菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的耐藥率顯著改善，但2022—2023年間，個(gè)別抗菌藥物的耐藥率有所上升。此外，新冠疫情前后兩組相比較，KP對(duì)頭孢呋辛等多種抗菌藥物的耐藥率在新冠疫情后顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論 2016—2023年該院住院兒童檢出的KP對(duì)多種抗菌藥物的耐藥率呈下降趨勢(shì)，但近兩年部分藥物有所上升；新冠疫情常態(tài)化防控后，KP對(duì)多種抗菌藥物的耐藥率較前明顯降低。

【關(guān)鍵詞】 肺炎克雷伯菌；兒童；臨床分布；耐藥性

中圖分類(lèi)號(hào)：R446.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.02.007

Analysis of the clinical distribution and drug resistance of 838 Klebsiella

pneumoniae isolated in children from 2016 to 2023

LIANG Jiahui， WANG Shuangjie， LIU Minxue， ZHANG Huan， GUO Jing， LI Linlin^▲

（Department of Clinical Laboratory， Maternal and Child Health Care Hospital of

Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530000， Guangxi， China）

【Abstract】 Objective To understand the clinical distributions and resistance changes of Klebsiella pneumoniae （KP） isolated from hospitalized children in" a class Ⅲ grade A hospital in Guangxi from 2016 to 2023， so as to provide scientific basis for antibiotic management and the prevention and control of nosocomial infection. Methods A total of 838 KP strains isolated from diverse specimens of hospitalized children in the class Ⅲ grade A hospital in Guangxi from 2016 to 2023 were collected. Specimens sources， departmental distribution， and antimicrobial resistance were retrospectively assessed by WHONET 5.6 and SPSS 27.0 software. Results From 2016 to 2023， a total of 838 non-duplicate KP strains were detected in the hospital， including 274 extended-spectrum beta-lactamase-producing KP （ESBLs-KP）" strains and 128 carbapenem-resistant" KP （CRKP） strains. The infected children were mainly infants aged ≤1 year， with the majority of cases distributing in neonatal department and" intensive care unit， and the KP strains mainly isolated from lower respiratory tract， urine and venous blood samples. Over the past 8 years， the overall resistance rate of KP to various common antibacterial drugs showed a decreasing trend， especially cephalosporins， carbapenems， and β-lactamases significantly improved. However， between 2022 and 2023， the resistance rates to a few antibiotics increased. In addition， when comparing the periods before and during the COVID-19 pandemic， the resistance rates of KP to cefuroxime and several other antibiotics significantly decreased after the outbreak of COVID-19， and differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion The resistance rate of KP isolated from hospitalized children exhibits a decreasing trend against multiple antibiotics from 2016 to 2023. However， certain drugs shows an increase in resistance over the past two years. After the implementation of routine COVID-19 prevention and control measures， the resistance rates of KP to multiple antibiotics significantly decrease.

【Keywords】 Klebsiella pneumoniae （KP）; children; clinical" distribution; drug resistance

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）是常見(jiàn)的革蘭氏陰性桿菌^［1］ ，廣泛分布于自然界的水和土壤中^［2］，它是人類(lèi)常見(jiàn)的機(jī)會(huì)致病菌，可引起呼吸道感染、肺炎、腦膜炎、腹膜炎、尿路感染和血流感染等^［3-4］。近年來(lái)，臨床分離的KP在兒科病房中的檢出率呈現(xiàn)顯著上升趨勢(shì)^［5］。相較于成人，兒童中耐β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的KP感染威脅程度更為嚴(yán)峻^［6］。隨著耐碳青霉烯類(lèi)菌株的增加，其導(dǎo)致的院內(nèi)死亡率顯著升高，住院時(shí)間延長(zhǎng)，且住院費(fèi)用遠(yuǎn)高于對(duì)普通抗菌藥物敏感的感染株^［7］。然而，細(xì)菌的臨床分布特征及耐藥性模式在不同地區(qū)、不同人群以及不同時(shí)間段內(nèi)存在顯著差異，特別是在新冠疫情后，分離出的細(xì)菌耐藥性相較于以往發(fā)生了顯著變化^［8］。迄今為止，針對(duì)本地區(qū)兒童感染KP的臨床分布特征及耐藥性變遷的研究相對(duì)匱乏。因此，本研究旨在對(duì)2016年1月1日至2023年12月31日期間，在廣西某三級(jí)甲等兒童醫(yī)院住院患兒中檢出的KP進(jìn)行臨床分布情況和耐藥性特征的回顧性分析，以明確耐藥性變遷趨勢(shì)，為抗菌藥物的管理策略及院內(nèi)感染控制提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2016年1月至2023年12月期間于廣西某三級(jí)甲等兒童醫(yī)院住院并檢出KP的患兒作為研究對(duì)象。采集患兒各類(lèi)送檢標(biāo)本，涵蓋痰液、肺泡灌洗液、中段尿、血液、分泌物、導(dǎo)管、膿液、引流液、腦脊液等，共計(jì)分離出KP 838株。對(duì)于同一患兒相同部位的重復(fù)菌株，僅對(duì)首次分離的菌株進(jìn)行分析。所有菌株的病原菌分離、培養(yǎng)、鑒定及藥敏試驗(yàn)均遵循全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行。

1.2 方法

1.2.1 菌株鑒定及藥敏 菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)采用DL-96Ⅱ 細(xì)菌測(cè)定藥敏系統(tǒng)（珠海迪爾生物工程股份有限公司）和 VITEK 2-Compact全自動(dòng)細(xì)菌分析儀（法國(guó)生物梅里埃公司）相應(yīng)卡片，結(jié)果判讀嚴(yán)格參照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì) （Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI） 當(dāng)年發(fā)布的抗微生物藥物敏感性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。本研究質(zhì)控菌株為大腸埃希菌（ATCC25922）和銅綠假單胞菌（ATCC27853）。用頭孢他啶和頭孢他啶/克拉維酸、頭孢噻肟和頭孢噻肟/克拉維酸兩組藥物對(duì)菌株進(jìn)行ESBLs表型檢測(cè)，對(duì)兩組中任何一個(gè)藥物，加與不加克拉維酸后MIC值相比降低≥3個(gè)倍比稀釋濃度的，判定為產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯菌（ESBLs-KP）。耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌（Carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）是指對(duì)亞胺培南、美羅培南或厄他培南中任何一種碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌。

1.2.2 分組 對(duì)每年檢出KP的耐藥性進(jìn)行對(duì)比分析，同時(shí)把數(shù)據(jù)分成2016—2019和2020—2023兩組（即新冠疫情前組和新冠疫情常態(tài)化防控后組）進(jìn)行比較，分析8年間KP耐藥變遷情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用WHONET 5.6軟件對(duì)細(xì)菌臨床科室分布、標(biāo)本來(lái)源、藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，使用 SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］形式表示，組間比較采用χ²檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2016—2023 年 KP菌株檢出情況 由表1可見(jiàn)，2016—2023年共檢出KP 838株，其中ESBLs-KP 274株（32.7%），CRKP 128株（15.3%）。KP每年檢出率變化不大，CRKP的檢出率顯著下降，CRKP和 ESBLs-KP" 8年間檢出率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。

2.2 不同年齡段患兒感染KP的情況 由表2可見(jiàn)， KP感染患兒中，以年齡≤1歲的嬰兒為主，其中≤28天的新生兒206例（24.6%）、gt;28天～1歲的嬰兒465例（55.5%）；KP感染患兒中，男547例（65.3%），女291例（34.7%），男女比例約2∶1；主要分布在新生兒科（40.6%）、重癥醫(yī)學(xué)科（20.8%）、兒外科（13.3%）以及其他科室（25.3%）。

2.3 KP感染的標(biāo)本來(lái)源 由表3可見(jiàn)，KP檢出的主要標(biāo)本來(lái)源依次為下呼吸道標(biāo)本（47.6%）、尿液（17.7%）、靜脈血（16.3%）、分泌物（7.0%）、膿液（3.6%）、導(dǎo)管（3.3%）及其他標(biāo)本（4.4%）。8年間KP在下呼吸道標(biāo)本中的檢出率呈下降趨勢(shì)，在尿液標(biāo)本中的檢出率則顯著上升，兩者變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），但在靜脈血標(biāo)本中則無(wú)明顯變化。

2.4 KP對(duì)常用抗菌藥物的耐藥情況 由表4可見(jiàn)，自2016年至2023年，該院分離出的KP對(duì)多種常用抗菌藥物的耐藥率總體呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，尤其是頭孢菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的耐藥率有顯著改善。然而，在2022—2023年期間，頭孢呋辛、頭孢曲松以及氨芐西林/舒巴坦的耐藥率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，且這些變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。

2.5 KP在2016—2019年（新冠疫情前）、2020—2023年（新冠疫情常態(tài)化防控后）的耐藥性比較 根據(jù)表5的數(shù)據(jù)分析，可以清晰觀察到，在2016年至2019年期間與2020年至2023年期間的對(duì)比中，針對(duì)頭孢唑林這一抗生素，KP的耐藥率保持在大約65%的水平，顯示出一種相對(duì)穩(wěn)定的耐藥性趨勢(shì)。而阿米卡星的耐藥率則始終維持在一個(gè)非常低的水平，即2%以下，表明了其對(duì)KP的高效抑制作用。此外，對(duì)于頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林/舒巴坦以及替卡西林/克拉維酸等其他抗生素，可以看到一個(gè)顯著的耐藥率下降趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。

3 討論

KP是院內(nèi)感染重要的致病菌之一，也是兒童膿毒癥的主要病原菌^［9-10］。近幾年來(lái)，由于抗菌藥物使用不合理，導(dǎo)致KP在感染性疾病中所占的比例逐漸增大、耐藥性日益增加， ESBLs-KP和CRKP等多重耐藥KP不斷被檢出^［11-12］。據(jù)文獻(xiàn)顯示，CRKP的檢出率從2014年的6.4%上升至2019年的10.9%^［13］，2019—2020年ESBLs-KP的檢出率為23.6%^［14］，2021—2022年CRKP的檢出率約23%，ESBLs表型的檢出率為21%^［15］。本研究共檢出KP 838 株， 其中ESBLs-KP 274株（32.7%），比全國(guó)檢出率高出約10%，但與兒童檢出率相比低20%以上^［6，16］，這表明其在不同地區(qū)、不同人群中的檢出率存在顯著差異；檢出CRKP 128株（15.2%），除2016年和2017年高于全國(guó)水平近一倍外，其他年份與同級(jí)別兒童醫(yī)院的檢出率基本一致^{［13，15，17］}。 KP感染患兒中，以1歲以內(nèi)的嬰兒為主，男性多于女性（2∶1），主要分布在新生兒科和重癥醫(yī)學(xué)科，與文獻(xiàn)報(bào)道一致^{［6，18］}。這可能與新生兒科尤其是重癥監(jiān)護(hù)病房接收的患兒多數(shù)是病情較重、存在較多危險(xiǎn)因素如早產(chǎn)兒、極低體重出生、住院時(shí)間長(zhǎng)、抗生素使用及各種侵入性操作等有關(guān)。

從8年的研究數(shù)據(jù)來(lái)看，該院患兒檢出的KP主要來(lái)源于下呼吸道、血液以及尿液標(biāo)本，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)^［19-20］報(bào)道相符，這表明兒童KP感染的主要部位無(wú)明顯差異。KP在下呼吸道標(biāo)本中檢出總體呈下降趨勢(shì)，2018—2021年在尿液標(biāo)本中檢出率呈顯著上升趨勢(shì)，而近兩年略有下降，這可能與該院專(zhuān)科不斷細(xì)分，腎臟免疫科開(kāi)科后，收治泌尿系統(tǒng)疾病患兒增多有關(guān)。這提示我們需要關(guān)注KP在不同標(biāo)本類(lèi)型中的流行情況，并采取相應(yīng)的防控措施。

本研究顯示2016—2023年KP對(duì)多種抗菌藥物的耐藥率變化較大。全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示^［14］，2015—2019 年KP對(duì)三代頭孢菌素的耐藥率穩(wěn)定在31%～32%，廣州地區(qū)KP對(duì)三代頭孢菌素的耐藥率兒童數(shù)據(jù)較 CARSS 數(shù)據(jù)高10%^［10］。本研究2016—2021年KP對(duì)頭孢唑啉、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢曲松和頭孢吡肟的耐藥率雖呈下降趨勢(shì)，但耐藥率基本維持在30%以上，部分年份高達(dá)70%，明顯高于2016—2021年廣西細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)公布的頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物的耐藥率^［21］，這表明同一地區(qū)、不同人群，抗菌藥物的耐藥率有差異性。其原因與新生兒以及兒童患者可選擇的抗菌藥物有限，出于安全性考慮，頭孢菌素類(lèi)藥物在兒童中應(yīng)用較為廣泛有關(guān)。此外，該院臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性選用頭孢呋辛或頭孢曲松進(jìn)行抗感染治療可能是導(dǎo)致其在2022—2023年的耐藥率再次呈升高趨勢(shì)的原因，頭孢他啶和頭孢吡肟總體仍呈下降趨勢(shì)。這提示臨床加強(qiáng)管理抗生素的合理應(yīng)用極為重要，經(jīng)驗(yàn)性用藥時(shí)需謹(jǐn)慎選擇頭孢呋辛、頭孢曲松。亞胺培南、美羅培南耐藥率呈持續(xù)下降趨勢(shì)，且近兩年耐藥率維持在4%～5%之間，與同地區(qū)整體耐藥率接近^［21］，而國(guó)內(nèi)2019—2020年KP對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥率從6.8%略微上升到7.9%^［14］，2021年亞胺培南6.1%、美羅培南7.8%^［17］。這表明該院開(kāi)展多學(xué)科合作，持續(xù)關(guān)注細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)、重視抗菌藥物的合理使用和管理，對(duì)遏制耐藥菌傳播的效果是顯著的。氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸的耐藥率呈下降趨勢(shì)，但2022—2023年氨芐西林/舒巴坦的耐藥率有所上升，這提示其可能不再適用于經(jīng)驗(yàn)性用藥的首選。此外，黃貴等人^［22］研究發(fā)現(xiàn)COVID-19疫情的發(fā)生導(dǎo)致 KP的檢出情況及耐藥性均發(fā)生了變化。另有研究顯示^［23］，新冠疫情導(dǎo)致臨床診療發(fā)生重大變化，疫情期間肺炎克雷伯菌的ESBLs產(chǎn)量下降了6.0%，KP對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥率下降了10.7%，ABDELAZIZ等^［24］研究發(fā)現(xiàn)新冠疫情使KP對(duì)喹諾酮類(lèi)和碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥性增加。因此，本研究對(duì)新冠疫情常態(tài)化防控前后KP的耐藥情況分析發(fā)現(xiàn)，頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林/舒巴坦和替卡西林/克拉維酸在后四年的耐藥率明顯低于前四年，這再次證明了該院臨床分離的 KP對(duì)多種抗菌藥物的耐藥率呈下降趨勢(shì)這一結(jié)論。原因一方面可能是新冠疫情期間，醫(yī)患雙方對(duì)手衛(wèi)生的重視度提高，加強(qiáng)各種防控、隔離措施后，患兒的院內(nèi)感染率下降；另一方面可能是由于住院患兒多為病毒性感染，抗菌藥物應(yīng)用有所減少，診療過(guò)程中侵入性操作、抗菌藥物應(yīng)用更加規(guī)范化合理化。這種耐藥率的變化，凸顯了抗菌藥物耐藥性的動(dòng)態(tài)性質(zhì)，并強(qiáng)調(diào)了持續(xù)研究和監(jiān)測(cè)的重要性，以了解這些與大流行相關(guān)的變化是否代表暫時(shí)的變化還是更持久的趨勢(shì)，這對(duì)制訂針對(duì)性防控策略至關(guān)重要。

綜上所述，兒童感染肺炎克雷伯菌在不同地區(qū)、不同人群、不同時(shí)期中存在差異性，定期分析該菌在本地區(qū)的分布特征及耐藥變遷情況，為臨床加強(qiáng)抗菌藥物的管理以及院感防控，減少耐藥株的產(chǎn)生提供參考依據(jù)尤為重要。此外，本研究存在一定的局限性，我們采用的是單中心的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，門(mén)診就診患兒由于資料完整性原因未納入研究，而且近幾年該院專(zhuān)科不斷細(xì)分，未能對(duì)全院科室分布進(jìn)行詳細(xì)分析以及具體的耐藥機(jī)制等未深入探究。因此，對(duì)于兒童感染KP的研究需要納入更大、更多樣化的患者群體，加上對(duì)患兒臨床資料的分析，將更全面地闡明臨床分布特征和抗菌藥物耐藥性的變化。

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（收稿日期：2024-08-05 修回日期：2024-11-12）

（編輯：梁明佩）