間充質(zhì)干細胞通過調(diào)控Sirt1改善代謝相關(guān)脂肪性肝病的機制研究進展

【關(guān)鍵詞】 代謝性脂肪性肝?。婚g充質(zhì)干細胞；氧化應(yīng)激；Sirtuin 1 蛋白

中圖分類號：R575.5

文獻標(biāo)志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.02.012

代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）現(xiàn)已成為最常見的慢性肝病，給世界公共衛(wèi)生帶來沉重的負(fù)擔(dān)^［1］。根據(jù)美國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）^［2］、歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）、歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）、歐洲肥胖研究協(xié)會（EASO）^［3］等國際機構(gòu)的指南建議，目前臨床上對于MAFLD的治療方案多采取生活方式干預(yù)，包括合理的飲食、體力勞動和運動鍛煉等控制熱量的方式。

在MAFLD的發(fā)病機制中，氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激起著相互關(guān)聯(lián)和互補的作用，共同推動疾病的進展。大量研究報道與氧化應(yīng)激密切相關(guān)的Sirtuin 1蛋白（Sirt1）參與MAFLD的發(fā)病過程，Sirt1的激活可增強肝細胞線粒體生物發(fā)生，減少氧化應(yīng)激而保護肝細胞。此外，研究發(fā)現(xiàn)Sirt1還可通過促進脂肪吞噬，減少肝細胞的凋亡而保護干細胞^［4］。同時，對Sirt1具有調(diào)控作用的間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）憑借其在脂質(zhì)代謝和氧化應(yīng)激方面發(fā)揮的作用越來越受到關(guān)注^［5-6］。因此本文綜述間充質(zhì)干細胞在MAFLD上的研究證據(jù)，探討Sirt1作為MSCs緩解MAFLD的潛在作用機制，為相關(guān)藥物開發(fā)和治療方案制訂提供一些思路。

1 MAFLD 發(fā)病機制中的脂質(zhì)積累和氧化應(yīng)激

1.1 脂質(zhì)積累機制 高脂飲食（high-fat diet，HFD）長期以來被認(rèn)為是MAFLD的重要誘因。MAFLD是以脂質(zhì)代謝失衡引起的脂肪在肝細胞中積累為特征的代謝性疾病，表現(xiàn)為脂肪生成增加，脂肪酸（FA）氧化破壞，F(xiàn)A攝取增加和甘油三酯（TG）脂肪分解抑制^［7］。而脂質(zhì)過氧化、線粒體功能障礙和炎癥最終可能導(dǎo)致肝細胞損傷和肝纖維化。既往研究發(fā)現(xiàn)高脂肪飲食會導(dǎo)致TG的異常積累，并使肝臟中的線粒體功能失衡^［8-9］。線粒體功能障礙會產(chǎn)生過多的活性氧（ROS）和細胞因子，從而導(dǎo)致肝臟炎癥和損傷。

1.2 氧化應(yīng)激機制 氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在MAFLD發(fā)病中相互關(guān)聯(lián)、互補，推動疾病進展。線粒體功能障礙產(chǎn)生過多ROS，Sirt1參與此過程，其激活可增強肝細胞線粒體生物發(fā)生，減少氧化應(yīng)激，還可促進脂肪吞噬、減少肝細胞凋亡^［6］。

1.3 MSCs與脂肪積累和氧化應(yīng)激 線粒體功能障礙是脂肪積累和氧化應(yīng)激的重要機制，改善線粒體功能是改善MAFLD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。有研究表明，MSCs通過上調(diào)肌漿網(wǎng)Ca²⁺ ATP酶，有效改善肝細胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和鈣穩(wěn)態(tài)，并抑制脂質(zhì)和膽固醇合成基因Srebp1和Srebp2的表達，顯著減輕肝細胞中的脂毒性和代謝紊亂，由此改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性，并減輕肝細胞脂肪積累^［10］。另外，MSCs還可通過轉(zhuǎn)移線粒體緩解肝脂肪變性，體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，通過MSCs移植和轉(zhuǎn)移的線粒體在小鼠體內(nèi)活性增強，線粒體氧化磷酸化和ATP水平升高，并且ROS、TG和TC水平降低，有效緩解了由線粒體損傷造成的肝細胞脂肪變性^［11］。以上研究表明，MSCs通過恢復(fù)肝細胞線粒體功能來改善MAFLD的異常脂質(zhì)代謝是可行手段。另外，研究人員通過間充質(zhì)干細胞培養(yǎng)基（MSC-CM）治療急性肝損傷小鼠，發(fā)現(xiàn)MSC-CM可以改善肝細胞氧化應(yīng)激水平^［12］，在另一項肝損傷研究中，MSCs對線粒體的改善作用則是通過外泌體實現(xiàn)^［13］，而最新的研究進一步證明MSCs在肝細胞內(nèi)改善線粒體功能^［14］。此外，MSCs還可通過自身的外泌體來發(fā)揮作用^［15-16］。盡管具體機制仍未明確，這些研究依然證明了MSCs在肝臟脂質(zhì)積累和氧化應(yīng)激方面所發(fā)揮的重要作用。

2 Sirt1在緩解脂質(zhì)積累和氧化應(yīng)激通路中的作用

2.1 調(diào)控關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 Sirt1越來越被認(rèn)為是脂質(zhì)代謝和脂肪生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過各種分子機制影響脂肪堆積。作為能量調(diào)控因子，Sirt1作為一種NAD依賴性蛋白脫乙酰酶的主要代謝介質(zhì)，參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)^［17-18］，Sirt1調(diào)節(jié)參與脂質(zhì)代謝的幾種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的活性，包括過氧化物酶體增殖物激活受體 γ（PPARγ）和CCAAT/增強子結(jié)合蛋白α（C/EBPα）。研究表明，Sirt1可增強肝細胞線粒體生物發(fā)生和功能，同時減少細胞凋亡和增強脂肪吞噬^［19］。Sirt1的激活通過抑制磷酸化甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c），減少脂肪合成，對MAFLD發(fā)揮有益作用^［20］。Sirt1在抑制脂肪生成分化方面的作用已被多項體內(nèi)和體外研究證明。過表達Sirt1的小鼠體內(nèi)白色脂肪組織（WAT）明顯少于對照小鼠^［21］。另有一項針對人類的研究發(fā)現(xiàn)，Sirt1和Sirt2的表達水平與人體內(nèi)臟脂肪干細胞的成脂分化能力呈負(fù)相關(guān)，其中Sirt1過表達導(dǎo)致脂肪細胞分化受到抑制^［22］。此外，Sirt-1在減少由高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)中可能發(fā)揮重要作用。據(jù)報道，小鼠母體高脂肪飲食可以在其后代中誘導(dǎo)糖尿病前期和非酒精性脂肪性肝病表型，并且該結(jié)果的發(fā)生與下丘腦、WAT和肝臟中 Sirt1 的表達降低存在直接關(guān)聯(lián)^［23］。

2.2 影響脂肪組織和細胞分化 Sirt1蛋白減少肝臟細胞內(nèi)的脂質(zhì)積累主要通過兩種途徑：（1）增強SREBP-1c的去乙?；?，促進其泛素化和降解，從而降低脂肪生成。（2）抑制碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（ChREBP）及其下游蛋白的表達^［24］。Sirt1可促進SREBP-1c去乙?；?、泛素化和降解，降低脂肪生成；抑制ChREBP及其下游蛋白表達，減少脂肪合成。

2.3 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激 Sirt1是調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生的主要因子，是氧化應(yīng)激的重要機制。有研究者在治療肺纖維化中發(fā)現(xiàn)Sirt1對線粒體氧化應(yīng)激和脂質(zhì)代謝有調(diào)節(jié)作用^［25］。同時，研究者把小鼠體內(nèi)Sirt1基因敲除后，發(fā)現(xiàn)肝細胞脂質(zhì)積累^［26］，這是因為Sirt1的減少降低了PGC-1α表達，由此介導(dǎo)了線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激。Sirt1在緩解細胞氧化應(yīng)激的過程中有多種蛋白參與，核因子-紅細胞2型相關(guān)因子2（Nrf2）是維持肝臟氧化還原平衡中的重要因子，通常情況下，Nrf2與Kelch樣ECH相關(guān)蛋白-1（Keap1）結(jié)合并存在于細胞質(zhì)中，在誘導(dǎo)氧化應(yīng)激時，細胞內(nèi)Sirt1表達被抑制，Keap1磷酸化并激活Nrf2，Nrf2發(fā)生乙?；?脫乙?；S后Nrf2從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細胞核中，與抗氧化反應(yīng)元件（ARE）相互作用，促進谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）、NAD（P）H：醌氧化還原酶（NQO1）、γ-谷氨酰半胱氨酸合酶（γ-GCS）、葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶和血紅素加氧酶-1（HO-1）等細胞保護靶基因的表達，從而在氧化應(yīng)激過程中對肝臟的保護發(fā)揮重要作用^［27］。一些中藥材的主要物質(zhì)如姜黃素^［28］、白皮杉醇^［29］等因此機制而備受矚目。

3 間充質(zhì)干細胞在MAFLD中的干預(yù)效應(yīng)

3.1 MSCs的來源與特性 MSCs是具有自我更新能力的多功能干細胞，可以從骨髓、脂肪組織、外周血、滑膜組織和軟骨等多個器官和組織中分離出來^［30］。研究發(fā)現(xiàn)，MSCs在體內(nèi)會向受損組織遷移，進行肝源性分化，抑制炎性因子釋放并增強肝細胞的增殖，通過細胞間接觸和抗炎因子的分泌發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，抑制肝臟炎癥，促進肝臟再生，MSCs可有效抑制先天免疫系統(tǒng)細胞的激活，包括巨噬細胞、自然殺傷（NK）細胞、樹突狀細胞（DC）、單核細胞和其他免疫細胞，并抑制適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細胞^［31-32］，表明MSCs在肝臟疾病治療方面的潛力。另一項研究發(fā)現(xiàn)，MSCs遞送可有效改善氧化應(yīng)激并顯著減輕肝細胞脂質(zhì)積累^［33］，盡管小鼠體重未出現(xiàn)明顯改變，但甘油三酯的檢測證明了這一點。

3.2 MSCs對MAFLD的改善作用 MSCs可以通過上調(diào)Sirt1的表達來改善MAFLD。將MSCs移植到MAFLD小鼠模型后，可以顯著上調(diào)肝臟組織中Sirt1的表達水平，同時，MSCs移植還可以改善MAFLD小鼠的肝功能指標(biāo)，減輕肝臟病理學(xué)損傷^［34］，這些作用可能與MSCs上調(diào)Sirt1表達后促進脂質(zhì)代謝、抗氧化應(yīng)激和抗炎作用有關(guān)。過去的研究發(fā)現(xiàn)，MSCs通過Sirt1/AMPK/PGC-1α通路增強線粒體生物發(fā)生，從而減輕了氧化應(yīng)激，有效改善了糖尿病大鼠內(nèi)皮的線粒體功能^［35］，而最近的研究發(fā)現(xiàn)，MSCs在治療肝細胞急性肝損傷中， 同樣發(fā)現(xiàn)對AMPK/Sirt1 通路有調(diào)節(jié)作用^［36］。

3.3 MSCs與Sirt1的相互作用 YE等^［37］發(fā)現(xiàn)Sirt1過表達的間充質(zhì)干細胞表現(xiàn)出促炎癥潛能驅(qū)動抗腫瘤效應(yīng)。GUO等^［38］使用MGO誘導(dǎo)的大鼠PF模型評估MSCs、Sirt1修飾的MSCs對腹膜損傷及纖維化的作用，結(jié)果顯示MSCs、Sirt1修飾的MSCs處理的大鼠腹膜組織的TGF-β、Smad3、pS-mad3、TNF-α、IL-6等基因及蛋白的表達水平明顯下降，這也表明了MSCs與Sirt1之間的相互作用不容忽視。YU等^［39］研究發(fā)現(xiàn)小鼠MSCs中敲除Sirt1，在脂肪分化中表現(xiàn)了看似矛盾的雙重作用，當(dāng)Sirt1過表達或中度敲低時，觀察到Sirt1有成脂抑制因子的功能，而當(dāng)Sirt1完全敲除時，觀察到其成脂支持的功能。也就是說，Sirt1在脂肪生成分化和防止衰老細胞形成方面起著重要作用，尤其通過促進細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)和Sirt1的嚴(yán)重?fù)p傷或Sirt1的完全喪失，最終導(dǎo)致脂肪細胞生成和功能失調(diào)。此外，MSCs還調(diào)控Sirt1以激活自噬，這是由于Sirt1 可以通過TSC2抑制下游的mTOR信號傳導(dǎo)來調(diào)節(jié)AMPK/mTOR軸，從而參與自噬過程^［40］。在一項關(guān)于MSCs糖尿病腎病的研究中檢測到自噬相關(guān)蛋白如LC3、Beclin-1的表達，且在自噬抑制劑的作用下，MSCs通過激活Sirt1/FOXO1信號通路以逆轉(zhuǎn)自噬損傷^［41］，可惜的是，該實驗并未提及與自噬高度相關(guān)的AMPK是否參與該過程，而一項治療脊髓損傷的實驗證明，MSCs正是通過Sirt1/AMPK軸激活以促進自噬^［42］。因此，以上研究均提示MSCs通過調(diào)控Sirt1來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)能量代謝和發(fā)揮其抗氧化能力，而如何利用靶向調(diào)控是未來研究的重點。

4 挑戰(zhàn)與展望

近年來，MAFLD已成為全球范圍內(nèi)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，其發(fā)病機制復(fù)雜且涉及多系統(tǒng)代謝功能紊亂，已成為全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。MSCs及其相關(guān)分子機制，尤其是Sirt1在MAFLD治療中的作用備受關(guān)注，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)與未知。

在機制研究方面，盡管已知MSCs能調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝，Sirt1是其改善MAFLD 的關(guān)鍵靶點之一，然而 Sirt1的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜，涉及多條信號通路。未來需深入探究其在MSCs治療MAFLD中的核心作用節(jié)點，精準(zhǔn)定位其作用機制。例如，Sirt1作為去乙酰化酶對參與脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（如 PPARγ、C/EBPα 等）的調(diào)控細節(jié)，以及與其他代謝相關(guān)蛋白的相互作用機制等，都有待進一步闡明。

MSCs與Sirt1的相互作用機制同樣需要深入挖掘。二者相互影響，但如何精確把控Sirt1的表達量以避免其反作用于MSCs促進脂肪生成，仍是未解之謎。同時，在自噬調(diào)節(jié)過程中，雖然已知Sirt1參與其中，但如AMPK等相關(guān)蛋白的具體作用及完整的信號傳導(dǎo)通路尚未完全明晰。

在治療靶點探索上，Sirt1展現(xiàn)出巨大潛力，但目前對于如何精準(zhǔn)調(diào)控Sirt1以實現(xiàn)最佳治療效果仍缺乏足夠認(rèn)識。未來需要深入研究其上下游調(diào)控因子，尋找更有效的調(diào)控手段，從而充分發(fā)揮Sirt1在改善MAFLD中的作用。研究方法的優(yōu)化對于推動該領(lǐng)域發(fā)展至關(guān)重要。在動物模型研究中，應(yīng)致力于優(yōu)化模型，使其更精準(zhǔn)地模擬人類MAFLD的病理生理特征，從而更準(zhǔn)確地評估MSCs和Sirt1的治療效果及長期安全性。例如，建立更符合人類飲食習(xí)慣和生活方式誘導(dǎo)的 MAFLD動物模型，觀察MSCs治療后肝臟組織在細胞、分子水平的動態(tài)變化，以及對整體代謝功能的長期影響。

臨床試驗方面，雖然MSCs在前期試驗中已顯示出一定療效，但樣本量、治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化等問題仍需解決。應(yīng)開展更大規(guī)模、多中心、隨機對照的臨床試驗，嚴(yán)格控制實驗條件，統(tǒng)一療效評估標(biāo)準(zhǔn)，深入研究MSCs治療MAFLD的有效性和安全性，為臨床應(yīng)用提供堅實的證據(jù)支持。

盡管當(dāng)前面臨諸多挑戰(zhàn)，但隨著研究的不斷深入和技術(shù)的持續(xù)進步，間充質(zhì)干細胞通過Sirt1緩解MAFLD的研究有望取得重大突破，為MAFLD的治療帶來新的希望和有效的治療手段。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2024-11-06 修回日期：2024-12-10）

（編輯：潘明志）