藥物制劑開發(fā)中的粉體流動(dòng)性表征技術(shù)概述

摘要：粉體流動(dòng)性對(duì)藥物生產(chǎn)和質(zhì)量控制至關(guān)重要，在制藥領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。準(zhǔn)確測(cè)定并表征粉體流動(dòng)性，對(duì)優(yōu)化工藝流程、改善產(chǎn)品質(zhì)量具有重要意義。簡(jiǎn)述了幾種常用的粉體流動(dòng)性測(cè)定方法，包括休止角法、流出速度法、壓縮度和豪斯納比法、剪切池法和FT4粉體流變儀測(cè)試法。對(duì)各種方法的原理、優(yōu)缺點(diǎn)及應(yīng)用進(jìn)行詳細(xì)介紹，旨在為藥物制劑研究人員提供參考。

關(guān)鍵詞：藥物制劑；粉體流動(dòng)性；休止角；剪切池；FT4

在制藥領(lǐng)域，粉體流動(dòng)性直接影響著藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)。藥物制劑中的粉體流動(dòng)性關(guān)系到生產(chǎn)工藝能否順利進(jìn)行和最終產(chǎn)品的質(zhì)量與療效。

固體藥物制劑常見的形式包括片劑、膠囊劑和吸入粉霧劑等。每一種制劑形式對(duì)粉體流動(dòng)性都有特定的要求。在片劑的生產(chǎn)過程中，粉體材料的流動(dòng)性直接影響混合、制粒和壓片等關(guān)鍵步驟。在膠囊填充過程中，粉體需要均勻且迅速地填充到膠囊殼中，流動(dòng)性差的粉體可能會(huì)導(dǎo)致填充量出現(xiàn)差異。吸入粉霧劑的粉體流動(dòng)性對(duì)藥物的遞送效率至關(guān)重要。

本文將綜述幾種常用的粉體流動(dòng)性表征方法，探討其在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用。通過對(duì)這些方法進(jìn)行詳細(xì)介紹和比較，為藥物制劑開發(fā)人員提供參考。

1休止角法

休止角法是一種簡(jiǎn)單且廣泛使用的粉體流動(dòng)性表征方法。休止角是指粉體在靜止?fàn)顟B(tài)下自然堆積形成的錐體與水平面之間的夾角。休止角的大小可以反映粉體顆粒之間的摩擦力和內(nèi)聚力，角度越小，粉體流動(dòng)性越好［1］。

1.1測(cè)試原理

休止角法的測(cè)試原理是基于粉體在重力作用下形成穩(wěn)定圓錐體的過程。具體操作如下：將一定量的粉體緩慢地通過漏斗傾倒在水平面上，直至形成一個(gè)穩(wěn)定的圓錐體。休止角（α）可通過測(cè)量圓錐高度和底部直徑來計(jì)算，計(jì)算公式如下：

tan（α）=圓錐高度/底部半徑

休止角（α）反映了粉體在靜止?fàn)顟B(tài)下內(nèi)部摩擦力和顆粒間的相互作用力。

1.2優(yōu)缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：測(cè)試設(shè)備簡(jiǎn)單，實(shí)驗(yàn)人員操作方便。休止角法不需要復(fù)雜的設(shè)備，只需漏斗、水平面和測(cè)量工具即可完成測(cè)試，適合制劑實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的快速測(cè)定，適用于多種類型的粉體，適用于各種顆粒大小的粉體，都具有廣泛的適用性。

缺點(diǎn)：結(jié)果易受環(huán)境因素影響。溫濕度等環(huán)境因素會(huì)影響休止角的測(cè)量結(jié)果，因此，在測(cè)試過程中需要保持恒定的環(huán)境。對(duì)細(xì)小和輕質(zhì)粉體測(cè)定精度較低，粒徑較小的粉體和輕質(zhì)粉體由于顆粒間相互作用力較大，容易形成團(tuán)聚，導(dǎo)致休止角無法準(zhǔn)確測(cè)量。

1.3應(yīng)用

休止角法常用于評(píng)估藥物粉體的流動(dòng)性，尤其是在片劑、膠囊劑和吸入粉霧劑的生產(chǎn)過程中。此外，休止角法還被用作粉體處理和貯存過程中的質(zhì)量控制手段。通過定期測(cè)定粉體的休止角，可以監(jiān)測(cè)其流動(dòng)性變化，及時(shí)調(diào)整生產(chǎn)工藝參數(shù)，確保藥品的質(zhì)量和一致性。

2流出速度法

流出速度法是通過測(cè)定粉體經(jīng)過一定直徑孔口的流出時(shí)間來評(píng)價(jià)其流動(dòng)性。此方法簡(jiǎn)便易行，常用于生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)和實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中，以快速評(píng)估粉體的流動(dòng)特性。

2.1測(cè)試原理

流出速度法的測(cè)試是基于粉體在重力作用下通過孔口自由流出的過程。操作如下：將粉體置于一個(gè)帶有標(biāo)準(zhǔn)孔口的漏斗或流動(dòng)性測(cè)定裝置中，打開孔口，使粉體在重力作用下自由流出，并記錄粉體全部流出的時(shí)間。通過測(cè)量粉體質(zhì)量和流出時(shí)間，可以計(jì)算出流出速度（v）。計(jì)算公式如下：

流出速度（v）=粉體質(zhì)量/流出時(shí)間

2.2優(yōu)缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：測(cè)試過程簡(jiǎn)單直觀。流出速度法操作簡(jiǎn)便，測(cè)試過程直觀，可在短時(shí)間內(nèi)獲得粉體流動(dòng)性的數(shù)據(jù)。該方法特別適用于粒徑較大的粉體，能夠快速對(duì)流動(dòng)性進(jìn)行評(píng)估。

缺點(diǎn)：對(duì)細(xì)小和高內(nèi)聚力粉體不適用。對(duì)于粒徑較小或內(nèi)聚力較強(qiáng)的粉體，流出速度法可能不適用。因?yàn)檫@些粉體容易在孔口處發(fā)生堵塞，導(dǎo)致流出時(shí)間不準(zhǔn)確甚至粉體無法流出。其結(jié)果受粉體堆積密度和粒徑分布影響較大，粉體的粒徑分布和堆積密度會(huì)顯著影響流出速度。

2.3應(yīng)用

流出速度法在片劑、膠囊劑和吸入粉霧劑的生產(chǎn)過程中應(yīng)用廣泛，還可用于藥品研發(fā)和質(zhì)量控制中的粉體流動(dòng)性評(píng)價(jià)。在新藥開發(fā)過程中，研究人員可以使用該方法篩選具有良好流動(dòng)性的輔料和活性成分，優(yōu)化藥物配方。而在生產(chǎn)過程中，該方法可以用于監(jiān)控生產(chǎn)條件和原料性質(zhì)的變化，及時(shí)調(diào)整工藝參數(shù)。

3壓縮度和豪斯納比法

壓縮度（Compressibility Index， CI）和豪斯納比（Hausner Ratio， HR）是評(píng)價(jià)粉體流動(dòng)性的常用指標(biāo)。壓縮度和豪斯納比可以通過測(cè)量粉體的松裝密度和振實(shí)密度來進(jìn)行計(jì)算［2］。

3.1測(cè)試原理

壓縮度和豪斯納比的測(cè)試是基于粉體在不同狀態(tài)下的體積變化，通過測(cè)定粉體松散狀態(tài)的表觀體積（V0）和振實(shí)體積（VF）來計(jì)算，計(jì)算公式如下：

壓縮度=100×［（V0-VF）/V0］

豪斯納比=V0/VF

3.2優(yōu)缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：測(cè)試設(shè)備簡(jiǎn)單。壓縮度和豪斯納比測(cè)試所需設(shè)備簡(jiǎn)單，包括量筒和振實(shí)裝置，操作方便，適合廣泛應(yīng)用。適用于多種不同類型或不同粒徑大小的粉體。

缺點(diǎn)：對(duì)高內(nèi)聚力粉體測(cè)定精度有限。高內(nèi)聚力粉體、振實(shí)后的體積變化較小，可能會(huì)出現(xiàn)計(jì)算結(jié)果誤差較大。測(cè)試過程需要標(biāo)準(zhǔn)化振實(shí)操作，振實(shí)操作的標(biāo)準(zhǔn)化程度對(duì)結(jié)果有顯著影響，不同操作人員的操作方式可能導(dǎo)致結(jié)果差異。

3.3應(yīng)用

壓縮度和豪斯納比為研究人員提供了重要的流動(dòng)性和壓縮性數(shù)據(jù)，通過這些數(shù)據(jù)，可以篩選出具有優(yōu)良流動(dòng)性和壓縮性的處方工藝，優(yōu)化藥物配方。通過壓縮度和豪斯納比可以監(jiān)控生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并解決潛在問題。

4剪切池法

剪切池法是通過測(cè)量粉體在不同剪切條件下的屈服應(yīng)力來表征其流動(dòng)性。

4.1測(cè)試原理

剪切池法的測(cè)試原理是基于粉體在剪切力作用下的形變和流動(dòng)行為。測(cè)試過程中，將粉體置于剪切池中，通過施加不同的法向壓力和剪切力，測(cè)量粉體的屈服應(yīng)力。剪切池法通常采用以下公式描述屈服應(yīng)力與法向壓力之間的關(guān)系：

τ=σtan+c

其中，τ為剪切應(yīng)力，σ為法向壓力，為內(nèi)摩擦角，c為內(nèi)聚力。

4.2優(yōu)缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：提供詳細(xì)的流動(dòng)特性信息，能夠測(cè)量粉體在不同壓力條件下的屈服應(yīng)力。該方法適用于多種類型的粉體，特別是高內(nèi)聚力粉體，對(duì)于這種粉體，其他測(cè)試方法難以準(zhǔn)確表征其流動(dòng)性。

缺點(diǎn)：測(cè)試設(shè)備復(fù)雜，操作要求高。剪切池法需要專門的剪切設(shè)備，操作過程復(fù)雜，對(duì)實(shí)驗(yàn)人員的技術(shù)要求高，且由于需要在多種壓力條件下進(jìn)行測(cè)試，整個(gè)測(cè)試過程相對(duì)較長(zhǎng)。

4.3應(yīng)用

通過剪切池法測(cè)定不同條件下的粉體流動(dòng)特性，可以優(yōu)化混合、制粒和壓片等工藝步驟。例如，在混合過程中，可通過調(diào)整混合設(shè)備的運(yùn)行參數(shù)以適應(yīng)粉體的剪切特性，提高混合均勻性。

5FT4粉體流變儀測(cè)試法

FT4粉體流變儀能夠全面測(cè)定粉體的流動(dòng)性、密度、壓縮性和剪切性能。作為一種多功能的粉體表征工具，F(xiàn)T4粉體流變儀在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用廣泛，提供了比傳統(tǒng)方法更為詳盡和精確的粉體特性數(shù)據(jù)［3］。

5.1測(cè)試原理

FT4粉體流變儀通過一系列標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試程序來全面評(píng)估粉體的流動(dòng)性。主要測(cè)試包括：（1）壓縮性測(cè)試，評(píng)估粉體可壓縮性；（2）動(dòng)態(tài)流動(dòng)性測(cè)試，評(píng)估粉體在動(dòng)態(tài)條件下的流動(dòng)性；（3）剪切測(cè)試，通過施加不同法向壓力和剪切力，測(cè)量粉體的屈服應(yīng)力和剪切應(yīng)力，評(píng)估其在不同壓力條件下的剪切性能；（4）透氣性測(cè)試，通過測(cè)定粉體在氣流作用下的透氣性，評(píng)估其顆粒間隙和堆積特性。這些測(cè)試結(jié)果可以量化為一系列流動(dòng)性指數(shù)，如流動(dòng)能量指數(shù)、流動(dòng)函數(shù)、剪切應(yīng)力等，提供全面的粉體流動(dòng)特性數(shù)據(jù)。

5.2優(yōu)缺點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：測(cè)試結(jié)果全面。FT4粉體流變儀能夠同時(shí)提供詳細(xì)的流動(dòng)性、密度、壓縮性和剪切性能數(shù)據(jù)；設(shè)備自動(dòng)化程度高，操作簡(jiǎn)便，減少了人為操作誤差。適用于各種不同類型、不同性質(zhì)的粉體。

缺點(diǎn)：設(shè)備成本高。成本較高，適用于需要精細(xì)化控制和高精度測(cè)試的場(chǎng)合。盡管設(shè)備自動(dòng)化程度高，但對(duì)操作人員技術(shù)也有較高的要求，需要操作人員有專業(yè)培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)積累。

5.3應(yīng)用

FT4粉體流變儀在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用非常廣泛，涵蓋了從研發(fā)到生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)。多功能性和高精度的特性使其成為藥物制劑研究人員的重要工具，幫助優(yōu)化生產(chǎn)工藝、提高產(chǎn)品質(zhì)量和確保藥品安全。FT4粉體流變儀在吸入粉霧劑的研發(fā)中具有重要的應(yīng)用價(jià)值，如進(jìn)行粉體流動(dòng)性評(píng)估、粉體分散性的分析、制劑處方優(yōu)化和吸入裝置適配性評(píng)估等。

6結(jié)語

綜述了幾種主要的粉體流動(dòng)性表征方法，這些方法各有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，適用于不同類型的粉體。休止角法操作簡(jiǎn)便，適用于多種粉體類型，但容易受環(huán)境因素影響，測(cè)量精度較低。流出速度法測(cè)試過程直觀快速，適用于大顆粒粉體，但對(duì)細(xì)小和高內(nèi)聚力粉體不適用。壓縮度和豪斯納比法設(shè)備簡(jiǎn)單、適用性廣泛，適合中等流動(dòng)性粉體，但對(duì)高內(nèi)聚力粉體測(cè)定精度有限，操作過程需標(biāo)準(zhǔn)化。剪切池法可以提供詳細(xì)流動(dòng)特性信息，適用于高內(nèi)聚力粉體，但設(shè)備復(fù)雜、操作要求高，測(cè)試時(shí)間較長(zhǎng)。FT4粉體流變儀適用于各種類型的粉體，但設(shè)備價(jià)格較為昂貴。通過合理利用這些方法，可以提高藥品的生產(chǎn)效率和質(zhì)量，確保藥品的療效和安全性，滿足市場(chǎng)和監(jiān)管的需求。

隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，粉體流動(dòng)性表征方法將進(jìn)一步完善和創(chuàng)新。未來的研究和應(yīng)用重點(diǎn)包括：多功能綜合測(cè)試設(shè)備的研發(fā)、新型粉體流動(dòng)性表征技術(shù)的探索、數(shù)據(jù)分析與建模等。粉體流動(dòng)性表征方法在藥物制劑領(lǐng)域的研究和應(yīng)用前景廣闊，通過不斷創(chuàng)新和優(yōu)化這些方法，可以推動(dòng)制藥工業(yè)的技術(shù)進(jìn)步。

參考文獻(xiàn)：

［1］SCHULZE D. Powder and bulk solids handling processes： Theory and applications［J］. Berlin/Hedelbery Germar Springer， 2021（2）：57.

［2］FREEMAN R. Measuring the flow properties of consolidated， conditioned and aerated powders—a comparative study using a powder rheometer and a rotational shear cell［J］. Powder Technology， 2007， 174（1/2）： 25-33.

［3］JENIKE A W. Storage and flow of solids bulletin No. 123 of the utah engineering experiment station［R］. Salt Lake City： The University of Utah， 1976.

作者簡(jiǎn)介：張偉，女，河北深州人，工程師，本科，研究方向：藥物制劑研發(fā)。