高端藥物制劑產(chǎn)業(yè)化的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

吳傳斌

（暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 510632）

1 高端藥物制劑概述

隨著工業(yè)藥劑學(xué)、物理藥劑學(xué)和生物藥劑學(xué)的長(zhǎng)足發(fā)展，全球經(jīng)濟(jì)成分中創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)要素比重的持續(xù)攀升，以及“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（quality by design，QbD）理念的不斷普及，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界對(duì)藥物制劑的研發(fā)方式已逐步從經(jīng)驗(yàn)式研發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)槔硇允窖邪l(fā)。通過(guò)處方篩選和工藝調(diào)整來(lái)確保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的經(jīng)驗(yàn)式研發(fā)，其研發(fā)經(jīng)驗(yàn)不具備普適性，且難以優(yōu)化藥物制劑在機(jī)體的治療表現(xiàn)，無(wú)法滿足日益增長(zhǎng)的精準(zhǔn)醫(yī)療需求。而以QbD理念為指導(dǎo)、以精準(zhǔn)醫(yī)療為導(dǎo)向的理性式研發(fā)則為高端藥物制劑的創(chuàng)新與發(fā)展奠定了必要而堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

高端藥物制劑是一大類具有智能、可控、高效和綠色等特性的創(chuàng)新制劑，順應(yīng)精準(zhǔn)醫(yī)療大趨勢(shì)。智能，指藥物制劑可根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)原理，主動(dòng)監(jiān)測(cè)機(jī)體的病理生理學(xué)變化而按需遞送藥物；可控，指藥物制劑的時(shí)空可控遞藥性能，即緩釋效應(yīng)和靶向效應(yīng)；高效，指藥物制劑對(duì)藥物的峰值濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、生物利用度和峰-谷濃度比（Cmax/Cmin）等藥代動(dòng)力學(xué)屬性的優(yōu)化效應(yīng)，從而改善治療效果；綠色，一方面指藥物制劑能夠減少未被吸收的藥物的浪費(fèi)，另一方面指藥物制劑中的輔料能夠被機(jī)體代謝清除，是同時(shí)蘊(yùn)含增效減毒意義的新概念。

智能、可控、高效和綠色等特性使藥物制劑工作者的目光聚焦在高端口服給藥制劑、高端無(wú)菌制劑和高端透皮給藥制劑等高端藥物制劑領(lǐng)域的研發(fā)之中。醫(yī)藥領(lǐng)域注重轉(zhuǎn)化研究而服務(wù)于臨床，而高端藥物制劑的產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化已有許多成功案例。例如，2019年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了26項(xiàng)高端藥物制劑的上市申請(qǐng)，即第3類：新劑型（type 3: new dosage form）。雖然高端藥物制劑相較于傳統(tǒng)藥物制劑具有諸多優(yōu)勢(shì)，是藥劑學(xué)發(fā)展的必然方向，但其產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化之路仍面臨著一些不可忽視的重大挑戰(zhàn)。為此，本期專題特邀請(qǐng)了數(shù)位在高端藥物制劑的產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化領(lǐng)域具有領(lǐng)先水平和豐富經(jīng)驗(yàn)的藥劑研究專家，對(duì)近年來(lái)的研究熱點(diǎn)3D打印制劑、納米結(jié)晶、植入劑、水凝膠和可溶微針等高端藥物制劑的研發(fā)現(xiàn)狀和應(yīng)用予以綜述，以期啟發(fā)學(xué)術(shù)界與工業(yè)界的讀者，使其充分認(rèn)識(shí)我國(guó)高端藥物制劑產(chǎn)業(yè)化所面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

2 高端藥物制劑產(chǎn)業(yè)化的機(jī)遇

在實(shí)驗(yàn)室研究中，藥物制劑研究多數(shù)僅集中在基于輔料的制劑處方的篩選和優(yōu)化。而在產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域，藥物制劑研究則范疇較廣，除制劑處方的篩選和優(yōu)化外，給藥裝置和制藥設(shè)備的設(shè)計(jì)和改良也是重要內(nèi)容。由此可見(jiàn)，輔料、給藥裝置和制藥設(shè)備3個(gè)維度的進(jìn)步和革新，均是推動(dòng)高端藥物制劑產(chǎn)業(yè)化的重要?jiǎng)恿?。近年?lái)，輔料、給藥器械和制藥設(shè)備不斷更新，新理念、新技術(shù)和新模式不斷面世，為高端藥物制劑產(chǎn)業(yè)化帶來(lái)了良好的機(jī)遇。

與傳統(tǒng)制劑相似，輔料仍然是高端藥物制劑處方的根基，新型輔料的研究與應(yīng)用是推動(dòng)高端藥物制劑發(fā)展的加速器。本期專題中，沈陽(yáng)藥科大學(xué)潘衛(wèi)三教授撰寫(xiě)的《3D打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的研究及應(yīng)用》一文，指出可將光敏樹(shù)脂作為基于光固化成型原理的3D打印用輔料；復(fù)旦大學(xué)吳偉教授撰寫(xiě)的《雜化納米結(jié)晶及其體內(nèi)命運(yùn)研究進(jìn)展》一文，指出生物相容性聚合物對(duì)納米結(jié)晶體系的物理穩(wěn)定性提供了重要保障；中國(guó)藥科大學(xué)平其能教授和孫敏捷教授撰寫(xiě)的《植入型給藥系統(tǒng)的應(yīng)用與發(fā)展趨勢(shì)》一文，指出無(wú)機(jī)生物陶瓷材料、在體固化有機(jī)材料和熱塑膠漿體系等新型復(fù)合輔料對(duì)于新型植入劑的指導(dǎo)意義；北京大學(xué)代文兵副教授撰寫(xiě)的《局部遞藥水凝膠用于腫瘤術(shù)后治療的研究進(jìn)展》一文，指出多種含聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）嵌段的新型輔料已被作為基質(zhì)而用于腫瘤術(shù)后治療的局部遞藥水凝膠的研發(fā)；中山大學(xué)潘昕副教授撰寫(xiě)的《可溶微針在經(jīng)皮藥物遞送領(lǐng)域的研究進(jìn)展》一文，指出以透明質(zhì)酸、右旋糖苷和蠶絲蛋白為代表的生物內(nèi)源性高分子作為可溶性微針針體構(gòu)建材料的新趨勢(shì)。上述的功能化輔料賦予了高端藥物制劑處方更廣闊的可能性，進(jìn)而有望提高其智能、可控、高效和綠色等特性。

給藥器械是高端藥物制劑臨床應(yīng)用中必不可少的媒介，常常與藥物制劑處方以組合的形式共同進(jìn)入新藥申報(bào)程序。最初，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界對(duì)給藥器械的重視，主要源于肺部吸入制劑領(lǐng)域。對(duì)于該類制劑，給藥器械的研發(fā)及其與藥物制劑處方的適配性尤為重要，對(duì)治療有效性起決定性作用。目前，該領(lǐng)域的相關(guān)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)已逐漸得到推廣，給藥器械的研發(fā)也受到廣泛重視。本期專題中，《植入型給藥系統(tǒng)的應(yīng)用與發(fā)展趨勢(shì)》介紹了噴霧型原位凝膠，而《局部遞藥水凝膠用于腫瘤術(shù)后治療的研究進(jìn)展》介紹了智能型可植入系統(tǒng)，這兩類高端藥物制劑均與新型給藥器械關(guān)系密切。噴霧型原位凝膠須借助特制的噴霧系統(tǒng)，而智能型可植入系統(tǒng)可視為藥物制劑與給藥器械的高度結(jié)合產(chǎn)品。通過(guò)給藥器械，可以提高藥物制劑的穩(wěn)定性，提高其有效性，甚至可以實(shí)現(xiàn)一些藥物制劑本身無(wú)法實(shí)現(xiàn)的功能（如定點(diǎn)遞藥等），因而為高端藥物制劑的研發(fā)提供了嶄新的思路。

在產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化研究中，制藥設(shè)備也是決定其成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。由于生產(chǎn)過(guò)程中，制藥設(shè)備需要高通量、高負(fù)荷和高頻率運(yùn)轉(zhuǎn)，因而需要有較高的重現(xiàn)性、穩(wěn)定性和耐用性，以及一定的容錯(cuò)性。機(jī)械工程學(xué)科的長(zhǎng)足發(fā)展為新一代制藥設(shè)備的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)提供了便利，從而推動(dòng)了高端藥物制劑產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化的進(jìn)程?！?D打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的研究及應(yīng)用》一文詳盡地整理了選擇性激光燒結(jié)、光固化成型、噴墨成型打印、熔融沉積成型和半固體擠出成型等多種類型的3D打印技術(shù)的設(shè)備原理，并對(duì)各種類的3D打印的設(shè)備進(jìn)行了客觀評(píng)述?？梢园l(fā)現(xiàn)，不同原理的3D打印設(shè)備雖然各有優(yōu)劣，但均為3D打印制劑的工業(yè)化生產(chǎn)提供了較高的靈活性和可調(diào)控性。除3D打印制劑外，包括可溶微針和植入劑等在內(nèi)的多種高端藥物制劑的制藥設(shè)備也已經(jīng)歷了多次升級(jí)換代，同樣促進(jìn)了相應(yīng)制劑品種的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

綜上所述，輔料、給藥器械和制藥設(shè)備是高端藥物制劑研發(fā)的“源頭活水”，能為高端藥物制劑的轉(zhuǎn)化研究注入源源不斷的新生力量。一系列新型輔料、新型給藥器械和新型制藥設(shè)備的出現(xiàn)和應(yīng)用，將引領(lǐng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界進(jìn)入高端藥物制劑研發(fā)新紀(jì)元。

3 高端藥物制劑產(chǎn)業(yè)化的挑戰(zhàn)

機(jī)遇總是與挑戰(zhàn)并存。高端藥物制劑的研發(fā)在面臨大好機(jī)遇的同時(shí)也面臨著諸多挑戰(zhàn)，包括但不限于以下幾個(gè)方面：

1）相關(guān)法律法規(guī)和指導(dǎo)原則不夠完善。因高端藥物制劑具有新穎性，而法律法規(guī)和指導(dǎo)原則的編撰具有一定的滯后性，故往往出現(xiàn)某一制劑品種缺乏配套法律法規(guī)和指導(dǎo)原則的現(xiàn)象，這將不利于后續(xù)相應(yīng)制劑品種的研發(fā)工作。如《3D打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的研究及應(yīng)用》一文提出，對(duì)于3D打印制劑的工藝驗(yàn)證和質(zhì)控方法等方面的通用性指導(dǎo)原則仍有待進(jìn)一步考量。只有建立健全有關(guān)通用性指導(dǎo)原則，才能助力3D打印制劑的轉(zhuǎn)化研究步入新階段。

2）體內(nèi)命運(yùn)研究不夠深入。根據(jù)《雜化納米結(jié)晶及其體內(nèi)命運(yùn)研究進(jìn)展》一文，由于主流的基于標(biāo)記法的體內(nèi)命運(yùn)研究在分辨力方面具有固有缺陷，目前學(xué)術(shù)界對(duì)于納米結(jié)晶的體內(nèi)命運(yùn)的認(rèn)識(shí)具有很大局限性。《局部遞藥水凝膠用于腫瘤術(shù)后治療的研究進(jìn)展》和《可溶微針在經(jīng)皮藥物遞送領(lǐng)域的研究進(jìn)展》則指出高端藥物制劑缺乏可靠的臨床前研究模型。這些都將導(dǎo)致高端藥物制劑的臨床研究中的不可預(yù)測(cè)性的增加，為其申報(bào)程序帶來(lái)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。為此，應(yīng)通過(guò)可靠的標(biāo)記工具和研究模型，對(duì)高端藥物制劑的體內(nèi)命運(yùn)進(jìn)行深入探究，為臨床研究鋪平道路。

3）復(fù)雜的制劑設(shè)計(jì)提高了中試放大風(fēng)險(xiǎn)。為了賦予高端藥物制劑智能、可控、高效和綠色等特性，通常需要通過(guò)非常精密而復(fù)雜的處方設(shè)計(jì)來(lái)實(shí)現(xiàn)。這將大幅提高中試放大過(guò)程中的難度、成本和風(fēng)險(xiǎn)（《植入型給藥系統(tǒng)的應(yīng)用與發(fā)展趨勢(shì)》）。為克服這一問(wèn)題，應(yīng)盡量簡(jiǎn)化制劑設(shè)計(jì)，并可考慮通過(guò)與給藥器械進(jìn)行合理組合，從而減輕制劑設(shè)計(jì)的壓力。

希望高端藥物制劑研發(fā)領(lǐng)域的工作者，閱讀本期《藥學(xué)進(jìn)展》后，可通過(guò)對(duì)3D打印制劑、納米結(jié)晶、植入劑、水凝膠和可溶微針等高端藥物制劑研發(fā)現(xiàn)狀的思考，對(duì)高端藥物制劑產(chǎn)業(yè)化的機(jī)遇與挑戰(zhàn)形成深刻的認(rèn)識(shí)，抓住機(jī)遇，直面挑戰(zhàn)，促進(jìn)我國(guó)高端藥物制劑產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展。