從“腎主水”理論探究水通道蛋白與慢性心力衰竭的關系

摘要從傳統(tǒng)中醫(yī)“腎主水”理論探討水通道蛋白與慢性心力衰竭之間的相關機制，以水通道蛋白為靶點使用中醫(yī)理論治療心力衰竭。慢性心力衰竭作為心血管?？频闹匾膊∫恢眰涫荜P注，現(xiàn)代醫(yī)學對其治療方法的研究正處于持續(xù)更新中。水通道蛋白的表達與心力衰竭水鈉潴留具有相關性。

關鍵詞慢性心力衰竭；腎主水；水通道蛋白

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.18.038

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由各種原因?qū)е碌男募p害，使心臟結構或功能發(fā)生異常改變，導致心臟射血功能受損和（或）心室充盈功能低下，以運動耐力的下降、呼吸困難及肢體水腫等為主要表現(xiàn)［1］。經(jīng)統(tǒng)計2003年我國35～74歲人群CHF患病率為0.9%，人數(shù)居多，對我國10 714例住院心力衰竭病人調(diào)查顯示，1980年、1990年、2000年心力衰竭病人住院期間病死率分別為15.4%、12.3%、6.2%［2］。在CHF的治療方案中，中醫(yī)藥有多層次、多方位、多靶點、不良反應小等優(yōu)點［3］。中醫(yī)學根據(jù)CHF的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于 “水腫”“心水”“心痹”等范疇，可見CHF與“水”關系密切?！澳I主水”從《黃帝內(nèi)經(jīng)》時期就開始被記載，距今已有幾千年歷史，是藏象理論中的重要觀點之一。大量研究證明，臨床治療過程中使用補腎活血等中醫(yī)藥治療可通過調(diào)節(jié)水通道蛋白的表達改善體內(nèi)水液潴留的情況，從而達到治療CHF的目的，甚至可以改善利尿劑抵抗性難治性心力衰竭。本研究旨在探究和剖析“腎主水”與水通道蛋白（aquaporin，AQP）在CHF治療中的關系，從而闡明治腎對于CHF的關聯(lián)性和重要性。

1AQP與中醫(yī)腎臟的關系

AQP是一組與水通道有關的細胞膜轉運蛋白，可以協(xié)助水分子通過細胞膜出入細胞。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)13種AQP，其中，AQP2的表達主要受抗利尿激素（ADH）調(diào)節(jié)，當血漿滲透壓升高時，神經(jīng)垂體釋放抗利尿激素進入血液循環(huán)，與集合管上皮細胞V2受體結合，調(diào)節(jié)AQP2的表達［4］。對于心力衰竭、抗利尿激素分泌異常綜合征和肝硬化病人，AQP的過度表達會導致過多的水潴留［5］。

《素問·逆調(diào)論》［6］記載：“夫不得臥，臥則喘者，是水氣之客也”，最早指出了心力衰竭情況下平臥時呼吸困難體位性加重的癥狀，并指出解決水停是關鍵。中醫(yī)認為腎主水，是指腎臟具有主持和調(diào)節(jié)人體水液輸布和排泄的功能。因此，《素問·上古天真論》指出：“腎者主水”?！端貑枴つ嬲{(diào)論》又提到了：“腎者水臟，主津液”。《醫(yī)宗金鑒·刪補名醫(yī)方論》指出：“靜而不走”之陰水是腎所藏之“精”“乃腎之體”；“動而不居”之陽水，是腎下輸膀胱之“溺”“乃腎之用”。腎主水的功能具體表現(xiàn)在腎臟的溫煦化水、司開合和腎在液為唾［7］。

腎對于水液代謝的正常生理調(diào)節(jié)功能主要表現(xiàn)在兩個方面：其一，腎陽和腎陰對于整個水液代謝過程中各個器官的功能都具有推動和調(diào)節(jié)的作用。人體內(nèi)的各個臟腑必須在各自陰陽平衡的條件下才能維持其正常的水液代謝作用，而腎陽和腎陰是各臟腑陰陽之根本，只有在腎臟陰陽平衡下才能對各個臟腑陰陽進行資助和促進作用，從而主持調(diào)節(jié)人體內(nèi)部水液代謝的各個環(huán)節(jié)。其二，腎臟本身就是水液輸布和排泄所必須經(jīng)過的一個重要環(huán)節(jié)。在整體水液代謝的過程當中，周身代謝過后所產(chǎn)生的濁液通過三焦水道向下輸送至腎，送至腎的濁液在腎氣的蒸騰氣化作用下再分清濁，清者經(jīng)過重吸收后由脾氣轉輸通過三焦水道上至肺，重新參與水液代謝；濁者則通過腎氣的氣化作用形成尿液，輸入膀胱，并在腎與膀胱之氣的氣化作用下排出體外。由此可見，只有在腎陰陽平衡且協(xié)調(diào)的情況下，腎氣的氣化功能正常，輸注于腎的水液才能升清降濁，形成尿液并排出體外；腎氣的氣化功能正常，膀胱開合有度，才能正常地貯存和排泄尿液。腎氣的氣化作用及其腎陰、腎陽推動和調(diào)控作用的協(xié)調(diào)，對于維持體內(nèi)水液代謝的平衡是非常重要的。

腎的陰陽失衡會導致體內(nèi)水液代謝的紊亂，水液不可正常的升清降濁也無法正常排出體外，因此會潴留在體內(nèi)，這與AQP表達異常，水的重吸收功能增強，水液潴留加重，從而導致心功能進一步下降這一病理變化十分類似。由此可以推測出AQP與中醫(yī)腎臟之間存在一定的相應聯(lián)系，從而在AQP的微觀層面對于宏觀世界中人體液體潴留進行進一步的分析和研究。

2腎主水與CHF之間的關系

心、腎為封藏水火之臟，《素問·陰陽應象大論》：“水火者，陰陽之征兆也。”歷代對心腎水火關系的討論頗多，從《內(nèi)經(jīng)》首次出現(xiàn)“命門”開始，到近代對虛證補腎的重視。心腎相關可以從兩方面來論述：一是心腎陰陽關聯(lián)，表現(xiàn)在心主火，為陽中之陽，腎主水，為陰中之陰，心為五臟六腑之大主，腎為真陰、真陽之所寄；水火相濟，水升火降，形成交泰之勢；二是心藏神表現(xiàn)在心主血，加之腎藏精，精血互相資生，精為神之宅，神為精之象，積精全神，則精血亦互相資生。

從臨床上觀察發(fā)現(xiàn)，腎陰尤其是腎陽的盛衰在CHF中發(fā)揮了重要作用，往往表現(xiàn)在疾病中后期的心陽虛損傷及腎陽，而不能溫化水飲。腎氣在腎陽的資助下，其溫化水飲功能是人體調(diào)節(jié)水液代謝不可或缺的重要一環(huán)，腎陽溫煦蒸騰，以資膀胱，開闔得司，故水液從小便而出。否則，腎陽衰弱，腎氣不固，開闔失司，水氣不循經(jīng)，上越而凌心激肺，則心陽受損，肺氣并傷；同時，腎精虧損不能上濟于心，則心陰、心陽衰弱。而心臟虧虛則心火不能下交于腎，使腎氣不足，氣化失司。臨床尤以體弱乏力、動則氣喘等癥狀為主。因此，心腎關系在病理上常表現(xiàn)為陰陽精血的虛損。

久病傷陽，證型的轉歸往往是陽氣的虛衰。一般陽虛型之心腎陽衰會導致陽虛水泛，此時會出現(xiàn)周身水腫的癥狀，其中醫(yī)病機在于：心陽虛衰，遷延日久，傳而為病，累及肺、脾、腎三臟，此三臟與水液代謝關系密切。肺為水之上源，通調(diào)水道，下輸膀胱；脾土運化水液，輸布全身；腎主水，為水之下源，為膀胱司開闔，以排泄尿液；三者受累，水液代謝失衡，肺氣阻塞，脾土不和，腎氣不化，則水液潴留，散于人體全身，自胸腹而四肢。由此可見，腎陽虛與CHF水腫存在聯(lián)系。

此外，其他醫(yī)家亦認為腎虛在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。如郭維琴認為氣虛血瘀、陽虛水泛是心力衰竭的基本病機，其中脾腎氣虛為心力衰竭水腫最為根本的病機，氣虛進一步可發(fā)展為陽虛、氣陰兩虛和陽脫［8-9］。楊關林認為CHF在中醫(yī)為本虛標實、虛實夾雜之證，以心腎陽虛、瘀血水停為主，治療當溫腎利水、活血通絡［10］。張艷將CHF的病程規(guī)劃為三期，早期心肺兼治，中期心脾同調(diào)，晚期心腎同治，并提出“心腎同治，氣血同調(diào)”的治則［11-12］，因此，治療采用補法扶正以調(diào)和臟腑氣血、陰陽的平衡，寓通于補，補而不滯，氣血通暢，諸癥得除。熊曼琪等［13］從病變機制、臨床癥狀、臨床療效以及現(xiàn)代病理學、藥理學研究方面論證了少陰病與心力衰竭的聯(lián)系。李潔等［14］認為CHF病位在心，本乎與腎，故心力衰竭的重要病機是腎虛血瘀。劉中勇認為心力衰竭的發(fā)生與心、脾、腎有關，治療當補益脾腎、溫陽利水，并創(chuàng)立補腎啟樞強心飲，調(diào)補心腎的同時，又注重中焦樞紐之功，方可心腎交泰［15-16］。

3AQP失調(diào)在CHF的病程中發(fā)揮重要作用

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，AQP在心力衰竭的病變過程中與心肌水腫、血管生成、心肌細胞凋亡、心室重構、能量代謝異常等各方面有關。

AQP2是由Fushimi等［17］于1993年發(fā)現(xiàn)，被認為是調(diào)節(jié)腎臟集合管對水通透性的關鍵蛋白。CHF時心排血量下降導致精氨酸加壓素（AVP）釋放入血，AVP激活腎集合管主細胞V2受體，AQP2的基因表達上調(diào)，水分子在腎集合管處重吸收增加而進一步加重了水潴留。有更進一步的研究表明，腎臟中的AQP2下調(diào)表達、減少水液潴留來改善CHF是通過調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體39（GPR39）、精氨酸加壓素受體2（V2R）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARG）實現(xiàn)的［18］。尿液中的AQP2有可能成為針對托伐普坦治療CHF有效性的新型預測因子［19］。

Tan等［20］針對多柔比星誘導的CHF大鼠為模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)大鼠心肌重塑、炎癥反應、心肌組織水腫等與AQP1、AQP4、AQP7的mRNA高表達有關。有研究報道m(xù)iR-212的過度表達可以通過激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路而抑制AQP9，從而減少心肌細胞凋亡，促使血管生成，延緩大鼠心肌梗死后的心室重塑［21］。研究發(fā)現(xiàn)，心肌細胞膜表面AQP4的異常表達與心力衰竭時水液代謝紊亂密切相關，影響心臟組織水腫及心肌梗死后心功能不全或CHF的進展［22］。心力衰竭時會發(fā)生腸道多樣性降低、內(nèi)毒素血癥、水液代謝紊亂、液體超載［23-24］，而結腸組織表面AQP4 mRNA異常表達會導致結腸對水分的吸收和分泌紊亂［25］。由此推測，心力衰竭后結腸水液代謝失調(diào)與AQP4維持水的轉運功能障礙密切相關。

4以AQP為靶點治療CHF

腎主水，具有調(diào)節(jié)水液代謝的功能，陰陽平衡失調(diào)，腎陰不能向上制約心陽，故而出現(xiàn)心腎不交；腎陽不足，蒸騰氣化功能減退，從而導致水液運行障礙，泛濫于體內(nèi)形成水腫、痰飲等病理產(chǎn)婦，水液屬陰，再抑制腎陽形成惡性循環(huán)；心力衰竭日久，久病則虛，虛則氣血運行不暢，氣血不暢則產(chǎn)生瘀滯，虛瘀相兼、病機錯雜，累及于腎，故而腎虛血瘀，反過來進一步惡化CHF。因此，基于“腎主水”理論，針對不同證型采用交通心腎、溫陽利水、補腎活血等方法，調(diào)控AQP的表達從而減少心臟損傷，可以延緩甚至逆轉CHF病變的過程。

4.1交通心腎

在CHF病程的前期階段，病人多為心腎不交、心火獨亢的情況，此階段的治療主要為交通心腎。治療心腎氣虛的心力衰竭多用朱雀丸合腎氣丸、無比山藥丸、歸脾湯等，治療心腎陽虛的心力衰竭多用桂枝加桂湯合苓桂術甘湯、四逆湯、真武湯、參附湯等，治療腎陽虛心火旺的心力衰竭多用交泰丸等方劑。有研究表明，腎氣丸可能通過“V2R-環(huán)磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）-AQP2”通路的V2R和PKA調(diào)節(jié)AQP2表達，改善水液代謝紊亂，進一步解釋了腎氣丸上調(diào)NRK細胞AQP2表達的部分分子機制［26］。治療心腎不交證的常用方劑交泰丸主要由黃連和肉桂組成，王師英等［27］通過實驗證明黃連可以上調(diào)腸黏膜上皮細胞中AQP3、AQP4基因和蛋白的表達。周慧敏等［28］經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，肉桂-陳皮可能具有上調(diào)甘油AQP7、AQP9的基因表達的作用，從藥物方面了解到交泰丸可能對治療心腎不交性CHF有一定的作用。

4.2溫陽利水

在心力衰竭中后期，病人心腎陽虛比較明顯，醫(yī)家在治療上多采用益氣通陽、溫腎利水的方法進行治療。常用的溫陽藥物有桂枝、附子，利水藥物有茯苓、車前子、葶藶子、澤瀉等。真武湯就是以上述藥物為主治療“心水”的常用方劑。有實驗研究表明，真武湯能夠改善阿霉素腎病大鼠水鈉潴留的狀態(tài)，其機制可能與調(diào)節(jié)血漿AVP含量和腎臟AQP2蛋白表達有關［29］。另外周小杰等［30］通過實驗推斷，真武湯調(diào)節(jié)水分轉運平衡的分子機制可能與其對于“AVP-V2R-AQP2”通路的調(diào)節(jié)作用有關，通過激活該通路可以提高腎臟AQP2蛋白的表達，增加水分子的跨膜轉運，以此改善水液代謝紊亂及腎功能損傷。徐建虎等［31］研究表明，溫陽消飲方可顯著降低CHF模型大鼠血清中腦鈉肽（BNP）含量，也可上調(diào)大鼠腎組織AQP2表達，此實驗中使用的溫陽消飲方主要有苓桂術甘湯和葶藶大棗瀉肺湯組成，說明通過補腎陽利水液的方法可以調(diào)控腎組織中AQP2的表達，說明中醫(yī)采用該法治療CHF具有科學性，也向著通往循證中醫(yī)學的方向踏出堅實的一步。

4.3補腎活血

孔繁達等［32］使用補腎活血方對心力衰竭造模大鼠進行治療后發(fā)現(xiàn)，補腎活血方可能通過降低CHF大鼠血清BNP以及下調(diào)大鼠腎臟中AQP2的表達來調(diào)控和改善大鼠心功能。補腎活血方由黃精、丹參、菟絲子、紅花、三七、黃芪、人參、益母草等藥物組成，方中黃精、菟絲子補腎填精，黃芪、人參培補元氣，丹參、紅花、三七和益母草均有活血化瘀之功效，其中黃芪更有利尿消腫的功效，諸藥共奏補腎活血、利尿消腫之功，可顯著改善心力衰竭大鼠的臨床表現(xiàn)，使其精神轉好，活動度、飲食量和體質(zhì)量均有增加，心臟彩超各項指標有所改善。宋業(yè)琳等［33］也對補腎活血湯的療效及靶向功能作用機制進行了探索，研究證明補腎活血湯可改善CHF大鼠的心功能，并通過降低腎臟AQP2水平，從而改善心室重構，該湯劑主要包含活血化瘀藥物，具有擴張血管、減少心臟前后負荷、調(diào)脂、抗血小板聚集等作用［34-35］，補腎活血湯可能是通過降低AQP2mRNA轉錄水平從而降低該蛋白的表達，對于AQP2的抑制作用與其濃度呈正相關，可能與AQP2合成過程中的競爭性抑制有關。

5小結與展望

CHF一直不斷地被現(xiàn)代醫(yī)學研究與探索，也從側面說明其給各類心臟病人帶來的困苦，也是醫(yī)學界不斷嘗試翻越的珠峰。從“金三角”到“新四聯(lián)”，再到AQP，對于CHF的研究越來越分子化，對于疾病病理機制的研究也逐漸明朗。而中醫(yī)學早在千年之前就已經(jīng)認識到心力衰竭與腎的關系，從而在藏象理論、六經(jīng)辨證中求原取法，采用“整體觀念、辨證論治”的原則，為心力衰竭的治療開拓了新的視野。但中醫(yī)中藥的循證醫(yī)學證據(jù)不足，動物實驗、臨床Ⅲ期試驗等數(shù)據(jù)較少，這是目前傳統(tǒng)醫(yī)學的短板，但隨著科技不斷進步，分子生物層面和基因水平的研究逐漸深入，將來“腎主水”理論會廣泛運用于CHF的治療。

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（收稿日期：2023-02-23）

（本文編輯郭懷印）