新型冠狀病毒誘發(fā)嚴(yán)重血栓性與自身免疫性血小板減少1例報道

摘要老年女性病人因重型新型冠狀病毒感染入院，經(jīng)無創(chuàng)呼吸機支持、抗感染、抗炎等治療好轉(zhuǎn)后，病人出現(xiàn)血小板下降，靜脈輸注血小板治療無效，血栓分子及檢測提示血栓-纖溶活躍，經(jīng)大劑量免疫球蛋白治療后血小板迅速恢復(fù)。復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，提示新型冠狀病毒刺突蛋白通過活化血小板、交叉模擬免疫等致病機制導(dǎo)致血小板降低及出血，早期足量的免疫球蛋白靜脈注射及阻斷炎癥反應(yīng)的進展是重要的治療手段。

關(guān)鍵詞新型冠狀病毒；血栓性疾病；自身免疫性血小板減少；免疫抑制劑

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.18.039

血小板主要的生物學(xué)功能是參與凝血和維持血管壁的完整性［1］，活化的血小板通過釋放多種細胞因子如白細胞介素（IL）-1β、IL-8、血小板因子4（platelet factor 4，PF4）和組織因子等參與調(diào)節(jié)免疫功能［2］。當(dāng)血小板生成減少和消耗增加時導(dǎo)致嚴(yán)重的創(chuàng)傷性或自發(fā)性出血及免疫功能的紊亂。新型冠狀病毒可引起免疫功能紊亂，誘導(dǎo)膿毒癥及抗腎小球基底膜病等。已有研究報道，新型冠狀病毒通過對血小板的直接破壞及免疫性破壞、抑制血小板生成等方式引起血小板減少［3］?，F(xiàn)報道1例病人在系統(tǒng)性炎癥控制后發(fā)生嚴(yán)重的血小板減少，主要涉及血栓性和自身免疫性破壞。

1病例資料

病人，女，83歲，因“間斷發(fā)熱10余天，咳嗽、咳痰4 d”，家中自測“新型冠狀病毒抗原（＋）”。于2023年1月2日16：21由家屬扶行入院。既往有15年2型糖尿病和5年冠心?。Ъ苤踩胄g(shù)后病史，長期規(guī)律藥物治療；半年前因乳腺癌行手術(shù)治療，目前給予依西美坦治療，定期復(fù)查未發(fā)生擴散情況。入院查體：血氧飽和度88%（未吸氧），體溫37.2 ℃，血壓135/55 mmHg。雙肺呼吸音粗，可聞少量濕性啰音。心率95次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯雜音，全腹軟，無壓痛、反跳痛及肌衛(wèi)感，肝脾未捫及，雙下肢無水腫。

入院檢查：新型冠狀病毒核酸抗原陽性。肺部CT顯示新型冠狀病毒感染肺部的典型影像學(xué)表現(xiàn)（見圖1），血常規(guī)基本正常（見圖2～圖4），C反應(yīng)蛋白輕度升高（見圖5）。隨機血糖21 mmol/L，糖化血紅蛋白11.1%，D-二聚體2.57 mg/L，血細胞沉降率46 cm/h，N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）2 101 pg/mL，心肌肌鈣蛋白T（cTnT）0.083 μg/L，降鈣素原0.35 ng/L?？紤]診斷：新型冠狀病毒感染、重型；2型糖尿病；冠心病、PCI術(shù)后；乳腺癌術(shù)后。病人入院后給予無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，哌拉西林他唑巴坦控制感染，甲潑尼龍抑制炎癥，喜炎平抗病毒及支持對癥治療。治療2周后病人病情明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT提示肺部感染較前吸收。1月15日接危急值報告：血小板計數(shù)9.00×109/L，即刻完善相關(guān)檢查后輸注單采血小板Ⅰ治療量，連續(xù)2 d多次復(fù)查血小板計數(shù)（5～7）×109/L，多次輸注血小板Ⅰ治療，病人血小板均未提升，輸液部位皮膚可見淤青（見圖6）。之后進行相關(guān)檢查：自身免疫學(xué)檢查提示：抗組蛋白抗體（anti-histone antibody，AHA）、抗核小體抗體（anti-nucleosome antibody，ANuA）及抗dsDNA抗體（anti-dsDNA）弱（＋）、抗著絲粒蛋白（anti-centromere protein，anti-CENP）（＋）、抗髓過氧化物酶抗體（myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA）、抗蛋白酶3（anti-proteinase 3，anti-PR3）抗體弱（＋），免疫球蛋白，補體正常。血栓分子檢查：血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）22.40 U/mL，凝血-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）9.1 ng/mL，纖溶酶-α2纖溶酶復(fù)合物（PIC）3.19 μg/mL，組織型纖溶酶激活劑-抑制物Ⅰ復(fù)合物（t-PAIC）22.7 ng/mL，各項指標(biāo)均升高，細胞因子無明顯升高。復(fù)查D-二聚體2.95 ng/mL。經(jīng)多學(xué)科會診考慮為自身免疫性血小板減少，立即予以免疫球蛋調(diào)節(jié)免疫，2 d后病人血小板計數(shù)44×109/L，之后逐漸恢復(fù)正常。

2討論

本例病人診斷明確，有典型臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，缺氧明顯，白細胞總數(shù)基本正常，淋巴細胞計數(shù)減少，C反應(yīng)蛋白輕度升高，符合新型冠狀病毒感染重型的臨床特征。治療方面以抗感染、糾正缺氧、控制心力衰竭、抗炎等綜合處理，病人病情逐步穩(wěn)定，淋巴細胞逐步回升，影像學(xué)好轉(zhuǎn)情況下出現(xiàn)血小板下降及出血傾向。

一般情況，血小板減少常見于多種血液系統(tǒng)疾病、放化療損傷及藥物相關(guān)性血小板減少，本例病人上述情況均不符合。重型及危重型新型冠狀病毒感染導(dǎo)致CD4＋T淋巴細胞計數(shù)減少，腫瘤壞死因子α（TNF-α）升高，導(dǎo)致天然免疫亢進，一方面負性調(diào)控骨髓造血，另一方面導(dǎo)致血小板破壞，是引起血小板減少的重要機制［4］。本例病人天然免疫相關(guān)指標(biāo)（白細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、TNF-α）及降鈣素原無明顯升高，除肺部感染外，無系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，因此，不考慮重癥感染引起的血小板降低。

本例病人血細胞沉降率增快，多種自身抗體陽性，是否出現(xiàn)了自身免疫性疾病，從而導(dǎo)致了血小板破壞？AHA、ANuA、anti-dsDNA陽性可見于原發(fā)性干燥綜合征［5］、系統(tǒng)性紅斑狼瘡［6］等均導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞的破壞與血管炎癥，微血栓形成及血小板減少，但病人多發(fā)病、年齡及既往史均不支持，且病人補體和免疫球蛋白正常排除系統(tǒng)性疾病的急性發(fā)作。anti-CENP是一種著絲粒特異性組蛋白H3變體［7］；MPO-ANCA、anti-PR3表明產(chǎn)生了針對白細胞的抗髓過氧化物酶抗體，促進趨化因子L1（CXCL1）增強表達，增強白細胞黏附和遷移，提示小血管炎癥和廣泛微血管損傷［8］。上述結(jié)果基本可排除系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致的自身免疫性血小板減少［9］，提示病人出現(xiàn)廣泛的微血管損傷。

重癥及危重癥新型冠狀病毒感染導(dǎo)致病人凝血功能異常及血栓形成，高水平D-二聚體提示凝血系統(tǒng)激活［10-11］。嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）刺突蛋白可結(jié)合血小板血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2），從而活化血小板，導(dǎo)致凝血因子釋放、炎性因子分泌和血小板-白細胞聚集體形成等，在內(nèi)皮細胞形成血栓［12］，導(dǎo)致血小板消耗過度。新型血栓分子檢測可及時了解內(nèi)皮損傷、凝血激活、纖溶進展等微循環(huán)的情況。TM主要是由內(nèi)皮細胞表達的膜蛋白，可與凝血酶結(jié)合并輔助蛋白C發(fā)揮抗凝作用［13］。血管內(nèi)皮受損時，內(nèi)皮細胞表面的TM被水解并脫落入血，其在血液中含量顯著增加，因此，TM可作為內(nèi)皮細胞損傷的標(biāo)志物。TAT提示凝血系統(tǒng)啟動，血栓開始形成；PIC反映了纖溶系統(tǒng)激活，血栓形成過程中，t-PAIC是內(nèi)源性纖溶酶原的主要生理抑制劑，可抑制纖維蛋白降解，促進纖維蛋白沉積于血管壁，刺激平滑肌增生，判斷血管內(nèi)皮修復(fù)、纖溶進展和血栓形成等。病人上述血栓分子均升高，提示內(nèi)皮損傷，微血管破壞及微血栓形成［14-15］，因此，血小板減少與血栓導(dǎo)致的消耗過度有關(guān)。

血小板活化后釋放的血小板4因子（platelet factor 4，PF4）與肝素結(jié)合，引發(fā)免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體，形成PF4-H-IgG免疫復(fù)合物，該復(fù)合物與血小板上FcγRⅡα受體結(jié)合后，進一步活化血小板；另一方面該免疫復(fù)合物可黏附在內(nèi)皮細胞或單核細胞表面，促使其釋放組織因子和其他促凝因子，最終導(dǎo)致血栓形成和血小板減少［16-17］。因此，SARS-CoV-2導(dǎo)致的血栓性血小板減少既有感染導(dǎo)致的凝血活性增強，也有刺突蛋白特定的致血栓機制。

有研究表明，SARS-CoV-2可誘導(dǎo)重度免疫性血小板減少癥（imumune thrombocytopenia，ITP）［18］，新型冠狀病毒的4種疫苗誘導(dǎo)的免疫性血栓性血小板減少癥均有報道［19-20］，血小板自身抗體的產(chǎn)生導(dǎo)致補體介導(dǎo)的血小板直接被破壞或血小板-抗體免疫復(fù)合物被吞噬清除［21］，從而造成血小板減少，提示免疫性破壞引起嚴(yán)重的血小板減少和血栓形成。相關(guān)研究表明，SARS-CoV-2與PF4交叉模擬導(dǎo)致自身免疫性反應(yīng)［22］。因此，不論是注射新型冠狀病毒疫苗，還是感染新型冠狀病毒，均可能出現(xiàn)嚴(yán)重的自身免疫性血小板減少。本例病人多次輸注血小板治療無效的情況下，靜脈注射大劑量免疫球蛋白取得了良好的控制效果，免疫球蛋白可阻止抗體介導(dǎo)的血小板清除，可能通過阻斷血小板FcRγⅡα受體，抑制血小板激活［23］，從而快速恢復(fù)血小板計數(shù)?？梢姡庖咝匝“鍦p少是本例病人血小板計數(shù)降低的重要機制。

綜上所述，重癥新型冠狀病毒感染導(dǎo)致的血小板減少既有感染導(dǎo)致的血小板活化及血栓性消耗的原因，也有新型冠狀病毒刺突蛋白對血小板的活化及交叉模擬免疫等獨特的致病機制，從而導(dǎo)致血小板降低甚至出血，早期足量的免疫球蛋白靜脈注射及抑制炎癥反應(yīng)進展是重要的治療手段。

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（收稿日期：2023-06-11）

（本文編輯薛妮）