原發(fā)性高血壓危險(xiǎn)因素及防治的研究進(jìn)展

摘要：近年來，高血壓的發(fā)病率逐年上升，而目前高血壓病的致病機(jī)理并不十分明確，相關(guān)研究猜測(cè)可能與地域環(huán)境、性別、年齡、飲食模式等環(huán)境因素以及遺傳背景相關(guān)，隨著生物學(xué)技術(shù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)的發(fā)展，對(duì)遺傳方面的研究分析變得越來越容易，因此很多研究人員把關(guān)注力投放在遺傳背景的研究上。本文將基于近年來有關(guān)原發(fā)性高血壓危險(xiǎn)因素及防治的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以期為該疾病的防治提供支持。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性高血壓；環(huán)境；危險(xiǎn)因素；遺傳

中圖分類號(hào)：R544.1" " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.14.036

文章編號(hào)：1006-1959（2024）14-0170-05

Research Progress on Risk Factors and Prevention of Essential Hypertension

WEI Bi-liu1，YIN Rui-xing2

（1.Department of Geriatrics，Liuzhou People's Hospital，Liuzhou 545006，Guangxi，China;

2.Department of Cardiology，Institute of Cardiovascular Diseases，the First Affiliated Hospital，Guangxi Medical University，

Nanning 530021，Guangxi，China）

Abstract：In recent years， the incidence of hypertension has increased year by year， and the pathogenesis of hypertension is not very clear. Relevant studies have speculated that it may be related to environmental factors such as geographical environment， gender， age， dietary patterns， and genetic background. With the development of biological technology and statistics， the analysis of genetic research is becoming easier and easier， so many researchers focus on the study of genetic background. This article will systematically review the research on the risk factors and prevention of essential hypertension in recent years， in order to provide support for the prevention and treatment of the disease.

Key words：Essential hypertension;Environment;Risk factors;Heredity

高血壓（hypertension）是嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，2000年全球高血壓患病率為26.4%，2025年預(yù)計(jì)將達(dá)29.2%[1]，至少一半的心腦血管疾病可歸因于血壓因素。高血壓是現(xiàn)階段危害人體健康最常見的疾病之一，是導(dǎo)致死亡的主要危險(xiǎn)因素，每年約造成760萬人死亡[2]。相關(guān)的流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)了高血壓的發(fā)生發(fā)展除了受飲食結(jié)構(gòu)、生活方式等環(huán)境因素的影響外，還受遺傳因素影響[3]。單基因和多基因遺傳病是兩種遺傳所致疾病劃分方法，由于單基因遺傳病少見，對(duì)于復(fù)雜性疾病（例如高血壓）而言，單基因遺傳研究模式自然而然向微效基因疊加模式轉(zhuǎn)變[4]。例如曾經(jīng)用于探索單基因疾患的連鎖分析多年來已成為查找血壓調(diào)控基因和高血壓風(fēng)險(xiǎn)基因的主要分析方法，然而對(duì)于復(fù)雜性疾病的高血壓來說，應(yīng)用該方法對(duì)全基因組進(jìn)行掃描分析后似乎并未能獲得理想的效果。而基于候選基因的分析技術(shù)以及基于SNP的全基因組關(guān)聯(lián)分析對(duì)于復(fù)雜多基因疾病而言更有效。當(dāng)然，上述發(fā)現(xiàn)研究疾病易感基因的方法各有優(yōu)缺點(diǎn)。隨著研究技術(shù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的發(fā)展應(yīng)用，越來越多的高血壓易感基因被挖掘出來，但距離清晰呈現(xiàn)高血壓遺傳機(jī)制而言，并無里程碑式的進(jìn)展，不同研究結(jié)果存在差異。這種差異產(chǎn)生的原因可能是突變基因效應(yīng)微小、統(tǒng)計(jì)效能不足、環(huán)境與遺傳背景存在差異或者忽略了環(huán)境與基因交互效應(yīng)等所致。然而使用上述三種方法進(jìn)行研究時(shí)很難涉及到基因-基因及基因-環(huán)境的相互作用[5]。近年來，興起多因子降維法和廣泛多因子降維法后，相關(guān)環(huán)境-基因以及多基因交互的研究才得以廣泛開展[6]?；诖?，本文將對(duì)近年來有關(guān)原發(fā)性高血壓風(fēng)險(xiǎn)因素及診治的研究進(jìn)行總結(jié)分析，為該疾病的防治提供支持。

1危險(xiǎn)因素分析

1.1環(huán)境因素

1.1.1性別及年齡" 在更年期之前，女性的高血壓患病率低于男性[7]，這表明高血壓的發(fā)生發(fā)展過程與身體中的性激素水平有關(guān)，而無論男女，年齡越大血壓越高，原因可能涉及大動(dòng)脈彈性下降、機(jī)體調(diào)節(jié)功能異常、體力活動(dòng)下降及肥胖等。

1.1.2地域環(huán)境" 北方人高血壓患病率高于南方群體，高緯度地區(qū)人群高于低緯度地區(qū)[7]，原因可能是北方冬季寒冷及高海拔地區(qū)低氧導(dǎo)致相應(yīng)區(qū)域人群活動(dòng)量比較少，也有可能是北方及高海拔地區(qū)冬季漫長(zhǎng)，低溫可導(dǎo)致人外周的血管收縮，血壓上升。

1.1.3飲食及生活方式" 當(dāng)今社會(huì)以高熱量飲食為主，而活動(dòng)量減少，肥胖率明顯上升，而肥胖與高血壓關(guān)系密切，有文獻(xiàn)分析指出[8，9]，BMI和動(dòng)脈血壓相關(guān)，高血壓患病率因肥胖率的上升而升高，控制肥胖合并高血壓患者的體重，可監(jiān)測(cè)到血壓下降。而熬夜及腦力活動(dòng)增加導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性上升，血壓升高。

1.1.4煙酒" 已有許多文章報(bào)道了飲酒和吸煙對(duì)高血壓的影響。酒精與高血壓的相關(guān)程度可能與所消耗的酒精量有關(guān)[10-13]。少量飲酒意味著血壓不變或稍低，而大量飲酒是高血壓風(fēng)險(xiǎn)的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。高血壓和吸煙是心腦血管疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因子。尼古丁是香煙中具有成癮性的成分，起著腎上腺素能激動(dòng)劑的作用，通過刺激兒茶酚胺和加壓素的釋放而增加心率和血壓。有研究結(jié)果顯示[14]，與非吸煙者相比，吸煙者的血壓通常更高，但許多研究仍顯示出不同的結(jié)果[10-13]。這些差異可能歸因于眾多因素，包括樣本量、種族、年齡、性別等造成的偏倚。在進(jìn)一步的研究中有必要注意上述因素，盡量避免偏倚。

1.1.5代謝綜合征" 代謝綜合征是血脂異常、肥胖、高血壓等在同一個(gè)體集聚的體現(xiàn)，集聚的高危因素可能互為因果并協(xié)同作用，對(duì)機(jī)體靶器官，例如心腦血管、腎臟等造成更大的損害。導(dǎo)致高血壓發(fā)生的原因錯(cuò)綜復(fù)雜，肥胖、脂類代謝異常、胰島素抵抗等代謝綜合征的組分都參與了高血壓的發(fā)病過程[8]。

1.2遺傳因素" 除了飲食及生活方式等環(huán)境因素，影響高血壓的遺傳因素則占30%～50%[15]。隨著生物學(xué)技術(shù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)的發(fā)展，例如由于早期的遺傳標(biāo)記連鎖分析、候選基因途徑分析技術(shù)到近年來應(yīng)用越來越廣泛的全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome Wide Association Studies， GWAS），以及針對(duì)高階交互效應(yīng)應(yīng)運(yùn)而生的多因子降維法，越來越多的高血壓易感基因多態(tài)性位點(diǎn)被挖掘出來[16，17]。2009年，Levy D等[16]通過全基因組關(guān)聯(lián)分析，最終篩選出14個(gè)與高血壓相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn)，其中就包括CYP17A1和ATP2B1基因[17]。

1.2.1 CYP17A1" CYP17A1基因位于10號(hào)染色體長(zhǎng)臂10q24.3上，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成，主要在腎上腺和性腺中表達(dá)，并轉(zhuǎn)錄相同的一條mRNA，編碼細(xì)胞色素P450c17酶[18]。P450c17蛋白酶由508個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，屬于細(xì)胞色素P450超家族的成員，同時(shí)具有17α-羥化酶和17，20-裂解酶活性，而催化藥物代謝、促進(jìn)膽固醇及類固醇和其他脂質(zhì)的合成，這些功能其均有涉及[18-20]。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)CYP17A1與高血壓有關(guān)，但CYP17A1基因?qū)е赂哐獕旱臋C(jī)制尚不清楚。其中一個(gè)潛在的機(jī)制是CYP17A1基因突變可能導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素過度表達(dá)，從而導(dǎo)致高血壓。CYP17A1的常見變異可能通過促進(jìn)輕度形式的酶缺乏或功能障礙而與血壓有關(guān)；然而，導(dǎo)致表型17a羥化酶缺乏的CYP17A1突變很少見。而另有研究表明高血壓可由脂肪代謝紊亂引起，而脂肪在體內(nèi)的分布受遺傳因素的影響。有研究報(bào)道稱[19]，高血壓易感基因也與脂肪分布有關(guān)。此外，CYP17A1基因突變會(huì)影響性激素前體—類固醇的合成。不管是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是人類的臨床觀察結(jié)果均提示了高血壓的出現(xiàn)與身體中的性激素水平存在關(guān)聯(lián)[20]。性激素在高血壓中的具體作用機(jī)制存在爭(zhēng)議，但CYP17A1基因突變導(dǎo)致性激素水平下降的現(xiàn)象可能為高血壓的發(fā)病提供新的思路。

2009年，CHARGE及Global BPgen團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CYP17A1多態(tài)性位點(diǎn)不僅在歐美人群中，在其他非歐美群體中也與血壓存在關(guān)聯(lián)性[16，17]。同時(shí)該團(tuán)隊(duì)在研究中亦發(fā)現(xiàn)了CYP17A1的一個(gè)符合全基因組意義的常見的內(nèi)含子變異點(diǎn)——rs1004467，該位點(diǎn)變異與罕見的孟德爾形式的高血壓相關(guān)。但來自亞洲部分地區(qū)關(guān)于CYP17A1與高血壓相關(guān)性的研究結(jié)果是不一致的[5]。

1.2.2 ATP2B1" 血壓由復(fù)雜的遺傳因素及環(huán)境危險(xiǎn)因子交互作用所決定[5]?，F(xiàn)有的觀點(diǎn)認(rèn)為[21，22]，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（rein-angiotensin-aldosterone-system， RAAS）、鈉尿肽系統(tǒng)、血管內(nèi)皮系統(tǒng)等均參與了高血壓發(fā)病的過程。已有研究在這些通路中發(fā)現(xiàn)與血壓升高有關(guān)的多個(gè)基因。血管平滑肌作為上述幾個(gè)通路的末端效應(yīng)器，其收縮的驅(qū)動(dòng)是由鈣離子內(nèi)流所致，小動(dòng)脈平滑肌的收縮伴隨著血管張力的上升，循環(huán)系統(tǒng)外周阻力隨即升高，這是形成高血壓的關(guān)鍵所在[23]。細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度是影響肌細(xì)胞收縮的直接因素，質(zhì)膜Ca2+-ATP酶１（ATP2B1）是ATP驅(qū)動(dòng)的鈣調(diào)素依賴性鈣離子泵，通過將鈣離子排出細(xì)胞外或抑制細(xì)胞內(nèi)鈣池的釋放來調(diào)控細(xì)胞中鈣穩(wěn)態(tài)[24]，因此其功能可能與高血壓的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。有關(guān)GWAS研究已篩選出ATP2B1基因與高血壓相關(guān)。人類PMCA1（Human plasma membrane Ca2+-ATPase1）基因定位于染色體12q21-q23[25]。該基因在人體幾乎所有組織中表達(dá)，編碼的ATP2B1屬于Ｐ型離子轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶家族成員之一，這種酶屬于膜結(jié)合型酶復(fù)合物，可通過水解ATP來驅(qū)動(dòng)質(zhì)子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)[25]。GWAS發(fā)現(xiàn)了ATP2B1基因的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)與高血壓的關(guān)聯(lián)[16，17]，并進(jìn)一步在日本[26]、韓國(guó)[27]和中國(guó)[3]人群中得到驗(yàn)證。

上述多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示了CYP17A1-ATP2B1 SNP位點(diǎn)與高血壓存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的關(guān)聯(lián)，當(dāng)然也有其他實(shí)驗(yàn)未能發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果[5]，矛盾結(jié)果的出現(xiàn)可能與樣本量小導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)效能不足、忽略不同遺傳背景、基因與環(huán)境交互作用、基因微效性等相關(guān)。后期研究應(yīng)擴(kuò)大研究隊(duì)列，重視不同群體遺傳及生活環(huán)境差異，從而深入探討基因與環(huán)境交互作用。

2高血壓的防治

高血壓是心血管疾病的主要可防控的危險(xiǎn)因素，其發(fā)病率逐年上升，因此迫切需要尋找有效的措施來防治高血壓。

2.1環(huán)境因素的防治" 對(duì)于年輕初發(fā)原發(fā)性高血壓患者，舒張壓升高往往是由于交感神經(jīng)興奮和外周血管收縮所導(dǎo)致，因此針對(duì)環(huán)境因素（也指非藥物治療）進(jìn)行干預(yù)是首選。近年來，《中國(guó)高血壓防治指南》已進(jìn)行過多次更新，其內(nèi)容始終推薦生活方式干預(yù)，干預(yù)要點(diǎn)由2018年版的七部曲（降低鈉攝入、增加鉀鹽攝入、均衡飲食、減重、戒煙、限酒、多運(yùn)動(dòng)、心理平衡）調(diào)整為2023年的八部曲，在原有基礎(chǔ)上添加了睡眠管理措施[28，29]。應(yīng)強(qiáng)化高血壓生活方式管理，以促使其成為該類患者全程治療的基石，同時(shí)通過網(wǎng)絡(luò)宣傳，加強(qiáng)患者宣教和應(yīng)用實(shí)例的力度，有利于促進(jìn)血壓達(dá)標(biāo)[29]。

2.2基于遺傳因素的高血壓防治" 雖然減肥和健康的生活方式可降低部分患者的血壓，仍有很多高血壓患者需要藥物，尤其是新的藥物來降壓。全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)證實(shí)[16]，編碼PMCA1的ATP2B1基因與血壓和高血壓有很強(qiáng)的相關(guān)性。有研究已證實(shí)[24]，PMCA1在調(diào)節(jié)血壓和阻力功能中存在生理作用。阻力動(dòng)脈在調(diào)節(jié)總外周阻力和血壓方面起著重要作用，其結(jié)構(gòu)和功能的改變與高血壓密切相關(guān)。降壓藥物如既能降低血壓，又能逆轉(zhuǎn)阻力動(dòng)脈結(jié)構(gòu)的變化，這比單純降低血壓療法更能減少心血管事件。因此，尋找新的潛在調(diào)控血壓的血管靶點(diǎn)顯得尤為重要。

鈣通道阻滯劑是老年高血壓患者一線用藥之一。阻力血管系統(tǒng)是降壓治療的重要靶點(diǎn)，如果微循環(huán)重構(gòu)不能逆轉(zhuǎn)，就算血壓降低，心血管風(fēng)險(xiǎn)仍然增加。鈣通道阻滯劑和其他降壓藥物（ACE抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑）對(duì)血壓和小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)都有有益的影響[30]。因此，從影響心血管風(fēng)險(xiǎn)角度出發(fā)，研發(fā)新的既能夠降壓同時(shí)又能夠抗血管重構(gòu)的藥物是未來的發(fā)展趨勢(shì)。

PMCA1是心血管組織表達(dá)兩種重要的PMCA之一[31]。有研究證實(shí)[16，25]，血壓和動(dòng)脈收縮強(qiáng)度隨著PMCA1和PMCA4的表達(dá)和/或活性的改變而變動(dòng)，ATP2B1變異與血壓和/或高血壓的相關(guān)性提示PMCA1可能在高血壓的遺傳易感性中起重要作用。值得注意的是，GWAS研究報(bào)道ATP2B1與高血壓之間存在遺傳關(guān)聯(lián)后[16]，越來越多的證據(jù)支持PMCA1可調(diào)節(jié)血壓、動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，表明該基因是調(diào)節(jié)血壓和阻力動(dòng)脈的一個(gè)很有吸引力的靶點(diǎn)[32]。

同樣，PMCA1另一個(gè)作用機(jī)制涉及對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合成酶（eNOS）和內(nèi)皮功能的影響[23]。相關(guān)研究顯示PMCA1表達(dá)/活性與血壓呈負(fù)相關(guān)，這表明也許可通過研發(fā)特定的泵激活劑來降低血壓。有研究發(fā)現(xiàn)了一些天然的PMCA激活劑，比如，酸性磷脂可提高PMCA活性，但酸性磷脂和其他類似分子一樣，也可調(diào)節(jié)其他鈣離子通道，而并非PMCA特異性激活劑，這些為此領(lǐng)域的研究工作提供了有價(jià)值的參考[33-35]。

此外，PMCA激活過程中可對(duì)Ca2+內(nèi)流自動(dòng)抑制，雖然有研究表明鈣調(diào)蛋白與細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域結(jié)合后可解除這一生理過程，但它也對(duì)其他鈣通道起作用，使其不能成為PMCA1的特異性激活劑[35]。總之，近期的各種研究基于PMCA1現(xiàn)階段對(duì)其作用機(jī)制的認(rèn)知，仍然未能研發(fā)出PMCA1特異激活劑。因此，在研發(fā)新的臨床藥物之前，需要在基礎(chǔ)學(xué)科水平上更深入的探索PMCAs的作用，明確更多的PMCAs作用機(jī)制，是未來的研究重點(diǎn)。

3總結(jié)

高血壓受許多原因的影響，例如環(huán)境因素：性別和年齡、地域環(huán)境、飲食及生活方式、煙酒及代謝綜合征等。對(duì)于某些環(huán)境因素，早期干預(yù)可有效防治高血壓，如增強(qiáng)人們戒煙限酒、清淡飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、控制體重等非藥物干預(yù)方式為基礎(chǔ)的意識(shí)，故而健康教育是防治高血壓的焦點(diǎn)所在。另外，高血壓還受遺傳因素的影響。PMCA1由ATP2B1基因編碼，已有研究發(fā)現(xiàn)了多種PMCA1激動(dòng)劑，但特異性都不強(qiáng)，未來有待更深入的研究。涉及高血壓疾病研究時(shí)，需注意前期實(shí)驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn)，不同的研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，在借鑒這些成果時(shí)注意鑒別，總之，高血壓的防治仍有很長(zhǎng)的路要走。

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收稿日期：2023-03-22；修回日期：2023-06-19

編輯/王萌