原發(fā)性高血壓患者血清同型半胱氨酸水平與靶器官損害的關(guān)系

余文杰+吳海宏

[摘要]目的 探討原發(fā)性局血壓思者血清同型半胱氨酸（Hcy）水平與靶器官損害的關(guān)系。方法 入選原發(fā)性局血壓患者155例，按Hcy水平分為兩組：Hcy<10μmol/L及Hcvt>10μmol/L。兩組患者均接受24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓、頸動(dòng)脈超聲、超聲心動(dòng)圖、血肌酐及尿微量白蛋白等檢測。結(jié)果 Hrcy≥110tmaol/L患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化（頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚或粥樣斑塊）及腎功能異常（腎小球率過濾降低或血肌酐升高）的比例明顯高于Hcv<10μmoL/L患者（P<0.05）。兩組患者左心室質(zhì)量指數(shù)及尿微量蛋白升高比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示Hcy≥10μmol/L患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)是Hcv<10tanol/L患者的1.36倍。結(jié)論 血中同型半胱氨酸水平升高與原發(fā)性高血壓患者靶器官損害相關(guān)，以動(dòng)脈粥樣硬化更為明顯。

[關(guān)鍵詞]原發(fā)性高血壓；同型半胱氨酸；靶器官損害

中圖分類號(hào)：RSd4.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-816X（2016）05-0380-03

我國的研究提示有較高比例的高血壓人群患有高同型半胱氨酸（Hcy）血癥，而患者血清Hcy水平的升高往往與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。雖然目前國內(nèi)已有多項(xiàng)研究表明高血壓患者血清Hcy水平升高與靶器官損害相關(guān)，但其對(duì)不同靶器官的影響程度相關(guān)報(bào)道較少。了解高血壓患者血清Hcy水平與靶器官損害的相關(guān)程度，有助于臨床及時(shí)采取相應(yīng)措施預(yù)防疾病的發(fā)生。

1資料與方法

1.1一般資料：選擇2014年1月至2014年12月本院老年病科住院診斷的原發(fā)性高血壓患者155例，男98例，女57例，年齡40～91歲，平均（65.14±13.15）歲，均有明確的高血壓病史。高血壓診斷根據(jù)《中國高血壓防治指南2010》標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行；排除繼發(fā)因素引起的高血壓、肝臟疾病、結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病和急、慢性炎癥疾病的患者及惡性腫瘤、惡性貧血以及長期口服避孕藥的患者。根據(jù)指南標(biāo)準(zhǔn)將所有高血壓患者按Hcy水平分為兩組：Hcy<10μmol/L及Hcy≥10μmol/L。

1.2方法：

1.2.1 Hcy檢測方法：清晨空腹抽取研究對(duì)象外周靜脈血4ml，置于一次性真空采血管（無需抗凝）中，2h內(nèi)分離血清，-70℃保存?zhèn)錅y。使用四川邁克生物科技股份有限公司Hcv檢測試劑盒（該批內(nèi)測定變異系數(shù)≤4.6%，試劑盒檢測靈敏度為1.5μmol/L，準(zhǔn)確性偏差≤10%，線性范圍達(dá)50μmol/L），采用循環(huán)酶法小分子捕獲技術(shù)測定，使用美國BECKMAN公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測。

1.2.2血壓測量：使用美國Spacelabs24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓儀測定，以24小時(shí)平均收縮壓（24hSRP）及平均舒張壓（24hDBP）為參考值，24hSBP及24hDBP的差值為平均脈壓（24PP）。

1.2.3超聲測量：采用美國GE公司VIVID7型探頭頻率為3.5MHz的彩色多普勒超聲診斷儀測量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及斑塊形成情況以及心臟超聲指標(biāo)：左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、室間隔厚度（IVSD）、左心室后壁厚度（LVPWD），計(jì)算左心室質(zhì)量（LVM）。LVM（g）：1.04[（LVEDd+IvSD+LVPWD）³-LVEDd³]-13.6，左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）（g/m²）：LVM/體表面積。

1.2.4實(shí)驗(yàn)室檢查：使用美國BECKMAN公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀，常規(guī)生化法測定肌酐（Cr），計(jì)算出腎小球?yàn)V過率（eGFR）。eGFR按如下公式計(jì)算：eGFR[ml/（min·1.73m²）]：[（140一年齡）×體重（Kg）×1.228]/血Cr（tmaol/L）。女性×0.85進(jìn)行校正。同時(shí)測定尿素氮：纖維蛋白原（FIB）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、脂蛋白。（LPA）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）等。

1.2.5靶器官損害定義：左心室肥厚：LVMI（男性）≥125g/m²，LVMI（女性）≥120g/m²；動(dòng)脈粥樣硬化：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）≥0.0mm或動(dòng)脈粥樣斑塊；腎功能異常：eGFR<60ml（min·1.73m²）或Cr輕度升高（男性肌酐>115μmol/L，女性肌酐>107μmol/L）；腎功能受損：尿微量白蛋白（MAU）≥30mg/24h。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS17.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料的正態(tài)性分布采用Kolmogorov-Smironoy檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（M）及范圍表示，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)（%）表示。符合正態(tài)分布的兩組比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的兩組比較采用用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用X²檢驗(yàn)。Hcy水平與臨床連續(xù)性變量相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。Logistic回歸用于分析Hcy水平高低與靶器官損害的關(guān)系，非正態(tài)分布的連續(xù)性變量進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后納入Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者臨床資料比較：155例原發(fā)性高血壓患者中有81例患者Hcy<10ttmol/L，74例患者Hcy≥10umol/L。兩組一般情況比較顯示，Hcy≥10μmol/L組。患者的男性比例、年齡、飲酒比例、血FIB、LDL-C、Cr、BUN、eGFR、24hDBP水平均明顯高于Hcy<10μmol/L的患者，而糖尿病、冠心病發(fā)生比例、吸煙、體質(zhì)指數(shù)、MAU、TG、TC、HDL-C、LPA在兩組患者之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 Hcy與部分臨床連續(xù)性變量的相關(guān)性：Spearmam相關(guān)分析顯示高血壓患者血清Hcy水平與FIB水平（r=0.25，P<0.01）及Cr水平（r=0.22，P<0.01）呈正相關(guān)，與eGFR（r=-0.32，P<0.05、）呈負(fù)相關(guān)，見表2。

2.3不同水平Hcy患者靶器官損害情況比較：根據(jù)靶器官損害定義，Hcy≥10μmol/L組高血壓患者動(dòng)脈粥樣硬化及腎功能算常發(fā)生比例明顯高于Hcy<10μmol/L組患者，而左心室肥厚及MAU升高患者兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

2.4多因素回歸分析Hcy濃度高低與靶器官損害的關(guān)系：Logistic回歸分析用于分析Hcy水平高低與不同靶器官損害的關(guān)系，選取單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素分析，同時(shí)排除存在線性關(guān)系的變量。

3討論

Hcy是細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸脫去甲基后形成的含硫氨基酸，在血漿約80%～90%的Hcy通過二硫鍵與蛋白質(zhì)（主要是白蛋白）結(jié)合，其代謝途徑受多種因素影響，當(dāng)遺傳、營養(yǎng)或外環(huán)境因素改變時(shí)，機(jī)體Hcy濃度持續(xù)高于正常值高限，即稱為“高H～血癥”。Hcy分子中的巰基具有高度反應(yīng)性，參與氧化還原反應(yīng)和引起氧化應(yīng)激，具體病理生理機(jī)制包括：通過產(chǎn)生超氧化物及過氧化物損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；活化后可以促使血小板聚集，并與載脂蛋白形成致密復(fù)合物，引起血管壁脂肪堆積；增強(qiáng)其他心血管疾病危險(xiǎn)因素（如高血壓、膽固醇及吸煙）對(duì)心血管的損害。

高血壓是引起我國心腦血管疾病的主要原因，與Hcy水平密切相關(guān)，研究顯示我國成年高血壓患者伴有高同型半胱氨酸血癥者約占75%（男性占91%，女性占60%）[4]，這提示男性高血壓患者更容易出現(xiàn)Hcy升高。升高的Hcy不但會(huì)導(dǎo)致血壓的進(jìn)一步升高，還可能會(huì)加重高血壓對(duì)組織器官的損傷。本研究發(fā)現(xiàn)Hcy≥10μmol/L組患者較Hcy<10μmol/L組患者男性比例較高，年齡偏大。雖然兩組患者的24小時(shí)平均收縮壓未見明顯異常，但Hey≥10μmol/L患者24小時(shí)平均舒張壓明顯高于Hcy<10μmol/L的患者，提示患者周圍血管彈性與順應(yīng)性降低。

Graham等通過大樣本流行病學(xué)研究證明，Hcy與高血壓二者在增加心腦血管疾病危險(xiǎn)性方面存在顯著的協(xié)同作用，Hcy升高的高血壓患者心血管事件發(fā)生率較單純存在高血壓的患者高出約5倍，較正常人高出25～30倍。本研究發(fā)現(xiàn)Hcy≥10μmol/L患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化及腎功能異常的比例明顯高于Hcy<10μmol/L的患者，而兩組患者M(jìn)AU升高比例無差別。多因素分析后Hcy≥10tμmol/L患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)為Hcy<10μmol/L患者的1.36倍。這提示高血壓伴Hcy升高患者對(duì)靶器官的損害可能主要來自對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響，最終導(dǎo)致其他臟器如心臟、腦血管病變的發(fā)生，而非Hcy引起的血壓升高所致。同樣，我國最近一項(xiàng)針對(duì)社區(qū)人群的研究發(fā)現(xiàn)，無論患者血壓是否升高，Hcy高的患者比Hcy低的患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增加。Wald等通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)患者血漿Hey每升高5μmol/L，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%，而Hcy降低3μmol/L可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)約24%。同樣，國。內(nèi)具有代表性的一項(xiàng)研究同樣表明，腦卒中患者Hcy水平顯著升高，高Hcy人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加87%。這些證據(jù)均證實(shí)Hcy在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用不可忽視。

本研究未發(fā)現(xiàn)Hey水平高低與LVMI存在明顯相關(guān)性，這一結(jié)果與國內(nèi)外研究有一定差異。Sund-strom等通過入選的2697例患者發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平與女性患者LVMI呈正相關(guān)，而在男性中無相關(guān)性。曹立平等研究發(fā)現(xiàn)高血壓伴左心室肥厚患者血Hcy水平明顯高于高血壓不伴左室肥厚患者。造成這二結(jié)果不一致原因可能與入選的樣本例數(shù)或患者血壓水平有關(guān)，Hcy水平與心室重塑的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

總之，本研究通過對(duì)同一高血壓人群分析血清Hcy水平與靶器官損害的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，高血壓伴高Hcy水平所引起的靶器官損害以動(dòng)脈粥樣硬化最為明顯，及時(shí)糾正或預(yù)防高Hcy引起的不良影響，有助于改善患者的預(yù)后。